高効率かつ低毒性の新しい化学物質の開発

新しい化学物質の毒性メカニズムを推測する

新しい化学物質の毒性影響を予測する

新しい化学物質の安全な暴露限界を予測する

ベンゼン

異性体は異なる生物学的活性を持っています

2つの基を持つベンゼン環化合物の毒性: パラ位 > オルト位 > メタ位

特定の酵素および受容体は立体配置特異性を有しており、生体内変換のすべての段階で影響を受ける可能性があります。

酵素は多くの場合、高度な立体選択的およびエナンチオ選択的な方法で基質と相互作用し、異なる異性体は異なる比率で代謝される可能性があります。

メタンおよびエタン: 希ガス

プロパン：麻酔、脂溶性

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3

アルカン、アルコール、ケトン、その他の炭化水素

分子飽和

固体化学物質（同族体の水溶性が高いほど、毒性も大きくなります）

ガス状化学物質（水溶性は作用部位に影響を与える）

油水分配係数が大きい

脂肪/水分配係数が小さい

親水性小分子 (<200)

イオン性化合物（小さなイオン）

1化学物質の活性に影響を与える

2 気道への侵入深さに影響を与える

3 気道に入る溶解度に影響を与える

揮発性の高い液体化学物質は蒸気を形成しやすく、気道から容易に吸入されます。

揮発性化合物を飼料に添加した後の暴露量を減らす

液状物質の経皮吸収、高揮発性、低害性

ベンゼンとスチレンのLC50値はどちらも45mg/Lであり、絶対的な毒性は同じですが、ベンゼンは揮発しやすく、スチレンの揮発性はベンゼンの1/11しかありません。実際、ベンゼンは空気中に高濃度で存在しますが、有害性ははるかに低いです。

血液/ガス分配係数が大きいほど、ガス状物質が単純拡散によって呼吸膜を通って血液に吸収されやすくなります。

エタノール、エーテル、二硫化炭素、エチレンの血液/ガス分配係数はそれぞれ 1300、15、5、0.4 であることが知られていますが、(エタノール) が最も吸収されやすいのでしょうか?

密閉された空気のない空間では、比重の違いにより有毒ガスが層状になる場合があります。

火災の有毒な煙は比較的軽いので、腹ばいで逃げる必要があります。

イオン化度: 化学物質の 1/2 がイオン化、1/2 が非イオン化しているときの pH 値、つまり化学物質の pKa 値を指します。

帯電性: 空気中の化学物質の沈着と気道閉塞に影響を与える

(1) 解剖学的および生理学的差異

(2)代謝の違い

(3) 種間の遺伝的差異

遺伝子多型

代謝酵素多型

修復機能の個人差

受容体と毒性の特異性と感度

健康状態

性別

年

栄養状態

ライフスタイル

周囲温度の変化は、換気、循環、体液、中間代謝などの変化など、生理学的、生化学的システムおよび内部環境安定化システムにさまざまな程度の変化を引き起こし、化学物質の吸収、代謝、毒性に影響を与える可能性があります。

高温になると動物の皮膚の毛細血管が拡張し、血液循環と呼吸が促進され、胃液の分泌が減少し、発汗が増加し、尿量が減少します。皮膚および気道から吸収される化学物質の吸収が増加し、胃腸管からの吸収が減少し、汗の排泄が増加し、尿の排泄が減少します。

異なる環境温度（8℃、26℃、36℃）におけるラットのLD50に対する58種類の化合物の影響

湿度が高いと、冬は熱が放散されやすく、夏は熱が放散されにくくなり、体温調節に負担がかかります。湿度が高く、温度が高いと、汗の蒸発が減少し、皮膚の角質層の水分量が増加し、経皮吸収される化学物質の吸収率がさらに高まり、化学物質が皮膚の表面に付着しやすくなるため、接触時間が長くなる可能性があります。

一般的には変化はほとんどありません。気圧の上昇は大気汚染物質の濃度に影響を与えることが多く、気圧の低下は酸素分圧の低下により CO の毒性を高める可能性があります。

毒素はさまざまな経路を介して体内に侵入する可能性があります。経路が異なるため、毒は体内で異なるプロセスを経ますが、これも毒の影響に大きな影響を与えます。

さまざまな暴露経路による吸収率

急性、亜急性、亜慢性および慢性曝露

多くの外因性化学物質の場合、急性高線量曝露の毒性は、長期間にわたる低線量曝露の毒性とは異なります。一般に、前者は即時毒性または遅発性毒性を引き起こす可能性があります。繰り返し曝露すると、各投与後に低レベルまたは慢性の影響に加えて、急性の影響が生じる可能性があります。

試験化合物は溶媒に溶解または希釈されることが多く、共溶媒が使用されることもあります。溶媒や共溶媒によっては、化合物の物理的、化学的性質や生物学的活性を変化させる可能性があるため、溶媒や共溶媒を選択する際には注意する必要があります。

選択される溶媒または共溶媒は、毒性がなく、試験化合物と反応しないものでなければならず、試験化合物は溶液中で安定である必要があります。

例: 催奇形性試験中に、溶媒 DMSO 自体に催奇形性効果があることが判明しました。一部の溶剤は試験毒と反応して試験毒の化学構造を変化させ、それによって毒性に影響を与える可能性があります。たとえば、プロピレングリコールを溶剤として使用すると、ジクロルボスやジブロモリンと反応する可能性があります。

経口投与される試験毒の量は、通常、体重の 2 ～ 3% を超えません。ラットの静脈内投与量は 0.5 ml 未満で、より大きな動物の場合は 2 ml です。過剰な量は毒性に影響を及ぼす可能性があります。

水溶性毒の過剰→体内の水分過剰

植物油を溶媒として使用すると、量が多すぎる→下痢となり、毒の吸収が低下します。

濃縮された溶液は、希薄な溶液よりも早く吸収され、より強力な毒性効果を持ちます。同じ用量でも、高濃度では死亡率が高くなります。

毒性試験では、特に外来化合物との皮膚接触や気道接触の際には、化合物の交差接触や吸収の防止に注意を払う必要があります。

一定量の外因性化学物質を一度に動物に投与すると、重篤な中毒を引き起こす可能性があります。複数回投与した場合でも、毒性効果は軽度であるか、まったく起こらない場合もあります。

概日リズムは体内の特定の調節因子によって制御されます

食べ物や光などの外部環境要因によって調整されます。

動物の冬眠反応や気候に関連する季節の違い

1. 追加関節動作

2. 自主的な行動

アルコールと塩化ビニルの複合効果

応答の加算と線量の加算の違い

1. 相乗効果

2. 増強共同作用

3. 拮抗的な関節動作

意味

求電子剤の生成メカニズム

意味

フリーラジカルの特徴

フリーラジカルの種類

求核剤: 電子を獲得する傾向はないが、電子を供与する能力がある、電子が豊富な原子、分子、または基。求核剤の形成は、毒の活性化のメカニズムとしてはあまり一般的ではありません。

酸化還元反応物の形成