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Imunologia Médica – Sistema Complemento
"Imunologia Médica" People's Medical Publishing House 7ª Edição Capítulo 5 Sistema de Complemento, introdução detalhada, conhecimento abrangente, espero que possa ser útil a todos!
Editado em 2024-03-24 14:31:09
- moléculas que compõem as células
A segunda unidade do Curso Obrigatório de Biologia resumiu e organizou os pontos de conhecimento, abrangendo todos os conteúdos básicos, o que é muito conveniente para todos aprenderem. Adequado para revisão e visualização de exames para melhorar a eficiência do aprendizado. Apresse-se e colete-o para aprender juntos!
- Cambridge IGCS Chemistry Coursebook 2023 Capítulo 16 Resumo dos pontos de conhecimento
Este é um mapa mental sobre Extração e corrosão de mim. O conteúdo principal inclui: Corrosão de metais, Extração de metais e a série de reatividade.
- Cambridge IGCS Chemistry Coursebook 2023 Capítulo 15 Resumo dos pontos de conhecimento
Este é um mapa mental sobre Reatividade de metais. O conteúdo principal inclui: Reações de deslocamento de metais, A série de reatividade de metais.
Imunologia Médica – Sistema Complemento
- moléculas que compõem as células
A segunda unidade do Curso Obrigatório de Biologia resumiu e organizou os pontos de conhecimento, abrangendo todos os conteúdos básicos, o que é muito conveniente para todos aprenderem. Adequado para revisão e visualização de exames para melhorar a eficiência do aprendizado. Apresse-se e colete-o para aprender juntos!
- Cambridge IGCS Chemistry Coursebook 2023 Capítulo 16 Resumo dos pontos de conhecimento
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- Descrição
sistema complemento
importar
Experimentos de Jules Bordet
complemento (complemento, C)
definição
É um grupo de proteínas contidas em humanos e vertebrados que podem auxiliar anticorpos específicos e possuem propriedades enzimáticas após ativação.
características biológicas
Contém mais de 30 ingredientes, amplamente presentes no soro, fluido tecidual e superfície da membrana celular
Existe em um estado inativo
Pode ser ativado por complexos antígeno-anticorpo, vários componentes microbianos, etc., e tem múltiplas funções, como lisar células, regular a fagocitose, mediar a inflamação e regular as respostas imunológicas.
O complemento não é apenas um componente importante do sistema de defesa imunológica inata, mas também um mecanismo importante para que os anticorpos exerçam efeitos imunológicos e participe das respostas imunes adaptativas e de sua regulação em diferentes elos.
Produzidas principalmente por hepatócitos e macrófagos, são todas glicoproteínas com ampla faixa de peso molecular (25kD-410kD)
A proteína do complemento no soro é responsável por 5% a 6% da proteína sérica total e o conteúdo do complemento é relativamente estável.
1. A composição e propriedades biológicas do complemento
Os componentes do sistema complemento
componentes intrínsecos do complemento
definição
Refere-se a proteínas presentes no plasma e fluidos corporais que participam da ativação do complemento
composição
Abordagem clássica
C1
Cq1
ikB
C1s
C2
C4
Via da lectina (via MBL)
MBL (lectina de ligação à manose)
MASP1, 2 (serina protease associada a MBL, serina protease associada a MBL)
caminho de desvio
Fator B
Fator D
Fator P (properdina)
Componentes comuns da ativação do complemento
C3
C5, C6, C7, C8, C9
proteína reguladora do complemento
definição
Refere-se a moléculas de proteína que existem na superfície do plasma e das membranas celulares e controlam a intensidade e o escopo da ativação do complemento, regulando enzimas-chave na via de ativação do complemento.
receptor de complemento (CR)
definição
Moléculas receptoras que existem na superfície de diferentes membranas celulares e podem se ligar a fragmentos ativos formados após a ativação do complemento e mediar uma variedade de efeitos biológicos.
Exemplo
CR1-CR5
ikB
ikB
ikB
QUR
Nomenclatura do sistema complemento
sistema de complemento convencional
componentes intrínsecos do complemento
Participa da via clássica de ativação do complemento
Eles foram nomeados C1-C9 na ordem em que foram descobertos.
Participar de outras vias de ativação do complemento (via alternativa/via das lectinas)
Expresso em letras maiúsculas, como fator B, fator D, fator P, etc.
proteína reguladora do complemento
Principalmente nomeado após funções
Por exemplo, inibidor de C1 C1INH, proteína de ligação a C4 C4BP e fator de aceleração de decaimento DAF (fator de aceleração de decaimento), etc.
receptor de complemento (CR)
Geralmente, é representado por uma letra R maiúscula, como CR1-CR5, C3aR, C2aR, etc.
outro
proteína de lise do complemento
Indicado pela adição de letras minúsculas em inglês após o símbolo do ingrediente
a significa pequeno fragmento
Caso especial
C2的裂解片段
C2a是大片段
C2b是小片段
Geralmente livre no plasma e participa da resposta inflamatória
b significa fragmento grande
Possui atividade enzimática e pode se ligar à superfície da membrana celular para participar da próxima etapa da cascata de ativação do complemento.
fragmento de complemento inativado
Geralmente é representado adicionando a letra i na frente de seu símbolo, como iC3b
fragmento enzimaticamente ativo
Geralmente, uma linha horizontal é adicionada para indicar,
Propriedades físico-químicas do complemento
Os componentes inerentes ao complemento são instáveis ao calor e podem ser inativados após aquecimento a 56°C durante 30 minutos.
Ele desativa rapidamente à temperatura ambiente e só pode manter a atividade por cerca de 3-4 dias a 0-10°C. Para armazenamento de longo prazo, deve ser armazenado a -20°C.
Tanto a irradiação ultravioleta quanto o choque mecânico podem inativar o complemento
metabolismo do complemento
Fonte de complemento
As proteínas do complemento podem ser sintetizadas pelas células de muitos tecidos diferentes.
Hepatócitos e macrófagos são as principais células produtoras de complemento.
em plasma
Hepatocito
Foco de inflamação
Macrófagos
Regulação da biossíntese do complemento
Duas características da biossíntese do complemento
A expressão do gene do complemento é específica do tecido e diferentes células regulam a sua própria biossíntese do complemento.
Por exemplo: pacientes com deficiência familiar de C3 produzem significativamente menos C3 nas células do fígado, mas o C3 produzido pelos macrófagos pode exceder os níveis normais.
A biossíntese do complemento pode ser regulada por muitos fatores
Inclui fatores locais específicos do tecido e múltiplos hormônios sistêmicos
Catabolismo do complemento
A taxa de metabolismo do complemento é extremamente rápida e cerca de metade do complemento plasmático é reposto todos os dias.
Nos estados de doença, o metabolismo do complemento sofre alterações mais complexas
2. Vias de ativação do complemento
caminho clássico
definição
Refere-se ao processo de reação enzimática em cascata no qual o ativador se liga a C1q e ativa sequencialmente C1r, C1s, C4, C2 e C3 para formar C3 convertase (C4b2a) e C5 convertase (C4b2a3b).
Ativador
Principalmente moléculas IgG e IgM que se ligam a antígenos
A capacidade de se ligar ao antígeno e ativar a via clássica do complemento
IgM>IgG3>IgG1>IgG2，IgG4无激活活性
IgG
Área CH2
IgM
Área CH3
Proteínas como proteína C reativa (PCR), componente amilóide p (SAP) e pentraxina 3 (PTX3) no soro
Pode reconhecer e ligar-se a componentes da superfície microbiana, ativando assim o C1q
Componentes proteicos em algumas paredes celulares bacterianas e ácido murâmico (LTA) de bactérias G também podem ativar diretamente C1q
Processo de ativação (três etapas)
Identifique os estágios de ativação
Ativador
Principalmente complexos antígeno-anticorpo, nomeadamente complexos imunes (CI)
Processo específico
Mudanças conformacionais C1q
C1q sofre alterações conformacionais após ligação a mais de dois segmentos Fc de anticorpo
site de ligação
IgG的CH2区
IgG分子为单体，需两个相邻的IgG分子与相应抗原表位结合，才能使C1q与之桥联
IgM的CH3区
IgM分子为五聚体，一个IgM分子与相应抗原表位结合即可使C1q与之桥联
Ativação C1r
C1q muda sua conformação para ativá-lo
Ativação da atividade de serina protease de C1s
Ativado por C1r ativado
C1
Características
Geralmente encontrado no soro como complexo C1q(C1r)2(C1s)2
C1q é um hexâmero e a cabeça (estrutura esférica) de cada subunidade pode ligar anticorpos.
C1s tem atividade de serina protease
Diagrama do modelo de estrutura molecular
Estágios de reação em cascata enzimática
O primeiro substrato de C1s
Molécula C4
Processo específico
C1s podem clivar C4 em
C4a
c4b
C4b liga-se à superfície celular imediatamente adjacente ao local de ligação antígeno-anticorpo
Segundo substrato de C1s
Molécula C2
Processo específico
C2 forma um complexo com C4b e é clivado por C1s em
A concentração plasmática de C2 é muito baixa
是补体活化级联酶促反应中的限速成分
C2a
C2a pode formar um complexo com C4b, C4b2a, que é C3 convertase (C3 convertase)
C2b
Substrato de C3 convertase
etapas essenciais
C3
Processo específico
C3 convertase cliva C3 em
C3 é o componente do complemento mais concentrado no plasma
是三条补体途径的共同成分
C3a
C3a pode estar livre na fase líquida e é um importante mediador inflamatório
C3b
C3b pode combinar-se com C4b2a para formar C4b2a3b, que é C5 convertase (C5 convertase)
Substrato de C5 convertase
C5
Processo específico
C5 convertase cliva C5 em
C5a
C5a está livre na fase líquida e é uma importante molécula inflamatória
c5b
C5b pode combinar-se com C6 para formar C5b6, abrindo a via terminal da via de ativação do complemento.
Estágios complexos de formação de MAC de ataque de membrana
C5b e C6/7/8 combinam-se sequencialmente para formar o complexo C5b678, que então se agrega com múltiplas moléculas C9 (10-16) para formar o complexo C5b6789n de poro pequeno e oco, que é o complexo de ataque à membrana (MAC). de moléculas de água fluem, fazendo com que as células eventualmente se rompam, ou seja, "lise"
via alternativa (PA)
Também conhecida como: via alternativa de ativação
definição
Utiliza bactérias Gram-negativas, lipopolissacarídeo (LPS, endotoxina), zimosan e dextrano como ativadores. Após combinação direta com a fase líquida C3b, com a participação do fator B e do fator D, os componentes inerentes do complemento são transformados em fator B. , Sequência C3, C5 ~ C9 das reações enzimáticas em cascata da via de ativação do complemento
Tanto a sua C3 convertase como a C5 convertase são diferentes das outras duas vias
Ativador
Certas bactérias, endotoxinas, zimosan e dextrano podem tornar-se “ativadores” da via alternativa.
na verdade, fornece um ambiente protetor e uma superfície de contato para ativação do complemento
processo de ativação
Identifique os estágios de ativação
A partir de C3
Sob condições fisiológicas, o C3 no soro é hidrolisado lenta e persistentemente por proteases, produzindo fase líquida de baixo nível C3b.
Duas terminações de C3b gerado espontaneamente
A maioria é rapidamente desativada na fase líquida
Alguns podem ligar-se covalentemente a estruturas de superfície de membrana próximas. Diferentes estruturas de superfície de membrana produzem resultados diferentes.
C3b ligado à superfície das próprias células do tecido pode ser degradado e inativado por uma variedade de proteínas reguladoras
C3b ligado à superfície do ativador pode ligar-se ao fator B e desencadear reações em cascata subsequentes na via alternativa.
C3 convertase (C3bBb) que forma a via alternativa
C3b ligado à superfície do ativador pode ligar-se ao fator B e ser hidrolisado pelo fator D em Ba e Bb ainda está ligado a C3b para formar C3bBb.
C5 convertase (C3bBbC3b) que forma a via alternativa
A propriedade (P) pode se ligar à superfície bacteriana e estabilizar a C3 convertase para evitar que ela seja degradada, de modo que mais moléculas C3 possam ser clivadas em C3a e C3b possam se combinar com C3bBb para formar a C5 convertase da via alternativa. C3bBbC3b
Há um efeito de amplificação de feedback positivo da ativação do bypass
Substrato da via alternativa C5 convertase
C5
Processo específico
C5 convertase cliva C5 em
C5a
C5a está livre na fase líquida e é uma importante molécula inflamatória
c5b
C5b pode combinar-se com C6 para formar C5b6, abrindo a via terminal da via de ativação do complemento.
Estágios complexos de formação de MAC de ataque de membrana
C5b e C6/7/8 combinam-se sequencialmente para formar o complexo C5b678, que então se agrega com múltiplas moléculas C9 (10-16) para formar o complexo C5b6789n de poro pequeno e oco, que é o complexo de ataque à membrana (MAC). de moléculas de água fluem, fazendo com que as células eventualmente se rompam, ou seja, "lise"
Via da lectina (LP)
Efeitos de promoção cruzada na ativação de vias clássicas e alternativas
Também conhecida como: Via da lectina de ligação à manose (via MBL-via MBL)
definição
Isso significa que a lectina de ligação à manose (MBL) ou o colágeno fibrilar (FCN) no plasma se liga diretamente aos carboidratos na superfície dos patógenos e, por sua vez, ativa a serina protease 1/2 associada à MBL (serina protease 1/2 associada à MBL) . protease, MASP1/2), C4, C2 e C3, formando a mesma C3 convertase e C5 convertase que na via clássica, produzindo assim o mesmo processo de reação em cascata enzimática que a via clássica.
Ativador
Estruturas de açúcar na superfície de patógenos
Estrutura do açúcar com manose, manosamina, etc. como grupos terminais de açúcar
Esta estrutura de açúcar é rara em células de mamíferos, mas é um componente comum nas superfícies celulares de bactérias, fungos e parasitas.
processo de ativação
componentes iniciais do complemento
A lectina ligadora de manose (MBL) ou colágeno fibrilar (FCN) é uma proteína de fase aguda sintetizada e secretada pelos hepatócitos nos estágios iniciais da infecção. Sua estrutura é semelhante à C1q.
Ativação do MASP1/2
Depois que o complexo MBL-MASP ou FCN-MASP se liga à estrutura de açúcar na superfície do patógeno, a conformação de MBL ou FCN muda, fazendo com que o MASP1 e o MASP2 ligados sejam ativados, respectivamente.
MASP2 ativado
Exerce sua atividade de serina protease e cliva C4 em
C4a
c4b
Liga-se covalentemente à superfície do patógeno
Clivagem C2 é
C2a
C2a pode formar um complexo com C4b, C4b2a, que é C3 convertase (C3 convertase)
C2b
ativado MASP1
Cliva diretamente C3 em
C3a
C3b
Ativar via alternativa do complemento
C3b pode combinar-se com C4b2a para formar C4b2a3b, que é C5 convertase (C5 convertase)
Substrato de C5 convertase
C5
Processo específico
C5 convertase cliva C5 em
C5a
C5a está livre na fase líquida e é uma importante molécula inflamatória
c5b
C5b pode combinar-se com C6 para formar C5b6, abrindo a via terminal da via de ativação do complemento.
Estágios complexos de formação de MAC de ataque de membrana
C5b e C6/7/8 combinam-se sequencialmente para formar o complexo C5b678, que então se agrega com múltiplas moléculas C9 (10-16) para formar o complexo C5b6789n de poro pequeno e oco, que é o complexo de ataque à membrana (MAC). de moléculas de água fluem, fazendo com que as células eventualmente se rompam, ou seja, "lise"
Características das três vias de ativação do complemento
Abordagem clássica
Estágio tardio da infecção ou período de recuperação
caminho de desvio
Infecção precoce ou infecção primária
Via da lectina
As substâncias ativadoras são muito amplas
Infecção precoce ou infecção primária
Na evolução das espécies biológicas, a ordem em que os três aparecem é
Via de desvio → via MBL → via clássica
6. Foco na consolidação
5. A relação entre complemento e doença
Doenças associadas a deficiências hereditárias de complemento
definição
Devido à falta de componentes do complemento, o complemento não pode ser ativado, o que por sua vez torna os pacientes suscetíveis a patógenos ou infecções repetidas e propensos a doenças autoimunes devido a distúrbios na depuração de complexos imunes no organismo.
Exemplo
A deficiência de C1INH causa angioedema hereditário (AEH)
Doença autossômica dominante rara, com incidência global de aproximadamente 1/10.000-50.000, e aproximadamente 50% a 75% dos pacientes desenvolvem a doença antes dos 12 anos de idade
Patogênese
O inibidor de C1 é um inibidor da serina protease. Sua deficiência leva à síntese excessiva de cininas pela calicreína no plasma, dilatando os capilares, aumentando a permeabilidade e causando edema inflamatório na pele local e nas mucosas.
Características
A causa da maioria dos pacientes com AEH é devido a mutações no gene que codifica a proteína C1-INH, o que resulta na redução da síntese ou atividade do produto codificado C1-INH, por isso também é chamada de deficiência do inibidor da esterase C1.
A grande maioria dos AEH é angioedema adquirido, muitas vezes causado por trauma ou infecção. São edemas súbitos, localizados e recorrentes. São mais comuns nos membros, face, intestinos e trato respiratório. dentro de alguns dias, e às vezes pode durar uma semana. Se o edema ocorrer na membrana mucosa da garganta, pode ocorrer aperto no peito, dificuldade em respirar, etc., podendo até causar morte por asfixia.
Tratamento clínico
Cinryze
O inibidor humano de C1, aprovado pela FDA em 2008 para o tratamento de AEH em adolescentes e adultos, e posteriormente aprovado em 2018 para ser estendido ao tratamento de AEH em crianças com 6 anos ou mais, requer injeção intravenosa uma vez a cada 3-4 dias
Takhzyro (lanadelumabe, injeção de lanadelumabe)
É o primeiro medicamento com anticorpo monoclonal para tratar AEH. Ele se liga e inibe especificamente a atividade da calicreína plasmática. Foi aprovado pelo FDA em 2018 para uso em pacientes com 12 anos ou mais. não é adequado para tratamento de AEH agudo de convulsões, aprovado pela NMPA para comercialização doméstica em 2020.
A deficiência de DAF causa hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
princípio
Ancoragem GPI com defeito DAF Mirl (CD59)
patologia
Superativação do sistema complemento, hemólise
tratar
Eculizumabe liga C5
Complemento e doenças infecciosas
Certos receptores do complemento ou proteínas reguladoras do complemento servem como receptores para agentes patogénicos específicos e podem mediar a entrada de agentes patogénicos relevantes nas células dos tecidos que expressam os receptores correspondentes acima mencionados.
Exemplo
CR2: Receptor para vírus Epstein-Barr (herpesvírus humano)
MCP (proteína acessória de membrana): receptor do vírus do sarampo
DAF: receptor para vírus coxsackie e E. coli
Certos microrganismos podem ligar-se a C3b, iC3b, C4b e outros fragmentos do complemento e entrar nas células através dos receptores CR1/2
Depois que certos microrganismos infectam o corpo, eles produzem proteínas semelhantes às proteínas reguladoras do complemento para inibir a atividade do sistema complemento e evitar o ataque imunológico.
Complemento e doenças inflamatórias
Trauma, infecção, transplante de órgãos, etc. podem ativar o sistema complemento, produzir fatores inflamatórios como C3a, C5a, etc., e participar da resposta inflamatória.
A ativação do sistema complemento pode interagir com o sistema de coagulação, sistema de cininas e sistema fibrinolítico e cooperar com outras citocinas para formar uma rede complexa de mediadores inflamatórios e participar de uma variedade de processos patológicos.
4. Significado biológico do complemento
Funções biológicas do complemento
Citotoxicidade
O MAC produzido na superfície das células-alvo após a ativação do complemento causa a ruptura celular devido ao desequilíbrio da pressão osmótica interna e externa. É o principal mecanismo de defesa do organismo contra bactérias, vírus e parasitas.
Opsonização
Fragmentos como C3b, C4b e iC3b produzidos pela ativação do complemento podem se ligar diretamente à superfície de bactérias ou outras partículas e promover sua fagocitose ligando-se ao receptor do complemento correspondente (CR1) na superfície dos fagócitos. Essa opsonofagocitose é um dos mecanismos importantes do corpo para resistir à infecção bacteriana sistêmica.
papel dos mediadores inflamatórios
Os fragmentos de clivagem do complemento C3a, C4a e C5a podem se ligar aos receptores correspondentes na superfície dos mastócitos ou basófilos para degranulá-los, liberando histamina e outras substâncias ativas, levando à vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar e contração do músculo liso.
Conceitos relacionados
anafilatoxinas
C3a, C4a e C5a
Quimiotaxia e ativação do fragmento de clivagem do complemento C5a
C5a tem efeitos quimiotáticos e ativadores em neutrófilos que expressam receptores correspondentes
Complexos imunológicos claros
O fragmento de clivagem do complemento C3b liga-se ao IC, liga-se aos glóbulos vermelhos CR1 e é eliminado em conjunto no fígado e no baço.
Significado fisiopatológico do complemento
O principal mecanismo de defesa anti-infecção do corpo (imunidade inata, fagocitose opsonizada, resposta inflamatória, bacteriólise)
Participar da resposta imune adaptativa e sua regulação
A opsonização mediada pelo complemento promove a captação e apresentação de antígenos pelas células apresentadoras de antígenos e inicia respostas imunes adaptativas
Anafilatoxinas em focos de infecção podem recrutar células inflamatórias e promover a depuração de antígenos
outro
Interação do sistema complemento com outros sistemas de reação em cascata no sangue (sistema complemento, sistema de coagulação, sistema fibrinolítico, sistema cinina)
3. Regulação da ativação do complemento
Principais mecanismos regulatórios e proteínas reguladoras relacionadas
Controla o início da ativação do complemento
Inibidor de C1 (C1INH)
Formulário existente
Solubilidade
caminho de influência
Abordagem clássica
Via da lectina
efeito
Induz a dissociação do complexo C1 e inibe a atividade da serina protease de C1s e MASP
evitando assim a formação de C4b2a
Controlando a atividade enzimática durante reações enzimáticas em cascata
DAF (fator de aceleração de decaimento)
Formulário existente
ligado à membrana
caminho de influência
Abordagem clássica
Caminho MBL
caminho de desvio
molécula alvo
C4b, C3b
efeito
Pode ligar-se a C3b e C4b na superfície de suas próprias células, acelerar a degradação de C4b2a e inibir a formação de C3 convertase na via clássica/MBL.
CR1 (receptor tipo I) - receptor de complemento 1
Formulário existente
ligado à membrana
caminho de influência
Abordagem clássica
Caminho MBL
caminho de desvio
molécula alvo
C4b, C3b, iC3b
efeito
Pode se ligar a C3b e C4b na superfície das próprias células
MCP (proteína acessória de membrana, CD46)
Formulário existente
ligado à membrana
caminho de influência
Abordagem clássica
Caminho MBL
caminho de desvio
molécula alvo
C4b, C3b
efeito
Pode ligar-se a C3b e C4b na superfície de suas próprias células, e o fator auxiliar I pode inativá-los e inibir a formação de C3 convertase nas três vias.
Três proteínas reguladoras de membrana com mecanismos de ação semelhantes
Proteína de ligação C4 (C4bp)
Formulário existente
Tipo solúvel
caminho de influência
Abordagem clássica
Caminho MBL
molécula alvo
c4b
efeito
Inibe a formação de C4b2a, inibindo assim a formação de C3 convertase
Fator I
Formulário existente
Tipo solúvel
caminho de influência
Abordagem clássica
Caminho MBL
caminho de desvio
molécula alvo
C4b, C3b
efeito
Capaz de ligar e degradar C3b/C4b na membrana, inibindo a formação de C3 convertase em três vias
fator H
Formulário existente
Tipo solúvel
caminho de influência
caminho de desvio
molécula alvo
C3b, iC3b
efeito
Inibe a formação da via alternativa C3 convertase
Fator P
EstávelC3bBb
Controlando o decaimento espontâneo de fragmentos ativos do complemento
Controlar montagem MAC