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Toxicologia 3 Fatores e mecanismos que influenciam os efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
Este mapa cerebral apresenta os fatores que afetam os efeitos tóxicos dos produtos químicos exógenos e seus mecanismos de ação tóxica. Espero que seja útil para todos os amigos necessitados que possam coletá-lo rapidamente.
Editado em 2024-02-17 22:00:45
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Toxicologia 3 Fatores e mecanismos que influenciam os efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
Perguntas para pensar
1. Descreva resumidamente os fatores que influenciam os efeitos tóxicos dos produtos químicos exógenos?
2. Quais são as possíveis formas pelas quais os produtos químicos exógenos podem produzir efeitos tóxicos?
3. Tipos e significados dos efeitos conjuntos de produtos químicos exógenos?
análise
toxicidade?
A capacidade dos produtos químicos exógenos de causar danos ao corpo
Efeito tóxico?
Efeitos de danos causados pela exposição a produtos químicos
Como ocorre o efeito tóxico?
Biologicamente ativo
Alcançar o site alvo
Quantidade e duração suficientes
Interaja com moléculas alvo
mudar seu microambiente
Os efeitos tóxicos de vários produtos químicos em um animal experimental são muito diferentes, e os efeitos tóxicos de um produto químico em diferentes animais experimentais também são diferentes. Por quê?
Quais são os fatores que influenciam os efeitos tóxicos?
fatores químicos
fatores corporais
condições ambientais
combinação química
1. Fatores que influenciam os efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
Fatores que afetam os efeitos tóxicos dos produtos químicos
1. Fatores químicos
(1) Estrutura química
Por que estudar a relação entre a estrutura química e seus efeitos tóxicos?
Desenvolver novos produtos químicos com alta eficiência e baixa toxicidade
Especule o mecanismo tóxico de novos produtos químicos
Prevendo os efeitos tóxicos de novos produtos químicos
Previsão de limites de exposição seguros para novos produtos químicos
1 Diferentes substituintes têm toxicidade diferente
benzeno
Benzeno: anestesia, inibindo a hematopoiese
Tolueno, xileno: a inibição da hematopoiese não é óbvia
Compostos aminonitro de benzeno: formam metemoglobina
Nitrobenzeno ou halobenzeno: hepatotóxico
Diferentes substituintes de benzeno têm toxicidade diferente
metilo
A inibição da hematopoiese não é óbvia e o efeito anestésico é aumentado
Amino
Efeito anestésico, inibindo a função hematopoiética (tendo o efeito de formar metemoglobina)
nitro
Anestesia, inibindo a função hematopoiética (nitrobenzeno ou halobenzeno, hepatotóxico)
Alcanos
Quanto mais substituintes, mais tóxico
Toxicidade: CH4<CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4
razão
Após a substituição do halogênio, a polaridade molecular aumenta e é fácil combinar com o sistema enzimático para aumentar a toxicidade.
2. Influência dos isômeros e da estereoconfiguração
Isômeros têm atividades biológicas diferentes
γ, δ - 666 é altamente tóxico de forma aguda
β-666 é altamente cronicamente tóxico
α, γ-666 SNC excitado
β, δ-HCH inibe o SNC
Toxicidade de compostos de anéis de benzeno com dois grupos: posição para > posição orto > posição meta
Certas enzimas e receptores possuem especificidade de estereoconfiguração, que pode ser afetada em todos os estágios da biotransformação.
As enzimas frequentemente interagem com seus substratos de maneira altamente estereo e enantiosseletiva, e diferentes isômeros podem ser metabolizados em diferentes proporções.
3 Influência do número de átomos de carbono e estrutura dos homólogos
Metano e etano: gases nobres
Propano: anestesia, solubilidade em gordura
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Alcanos, álcoois, cetonas e outros hidrocarbonetos
Quanto mais átomos de carbono, mais tóxico
Quando o número de átomos de carbono excede um certo limite (7-9 átomos de carbono), a toxicidade diminui.
razão
À medida que o número de átomos de carbono aumenta, a solubilidade em gordura aumenta e a solubilidade em água diminui.
Não é propício ao transporte através da fase aquosa e fica retido no tecido adiposo inicial.
É difícil alcançar o tecido alvo e o risco de anestesia é gradualmente reduzido
saturação molecular
O número de átomos de carbono é o mesmo, o número de ligações insaturadas aumenta e a toxicidade aumenta
Etano < Etileno < Acetileno
(2) Propriedades físicas e químicas
1Solubilidade
Produtos químicos sólidos (quanto maior a solubilidade em água do homólogo, maior a toxicidade)
Arsênico (As2O3) e realgar (As2S3)
Produtos químicos gasosos (a solubilidade em água afeta seu local de ação)
Fluoreto de hidrogênio (HF), amônia
Dióxido de nitrogênio (NO2)
2Coeficiente de partição gordura/água
Grande coeficiente de partição gordura/água
Difusão simples, fácil de atravessar membranas, acumular gordura e invadir nervos
Coeficiente de partição gordura/água pequeno
Grupo ionizado, difícil de passar pela membrana, facilmente excretado na urina
3 tamanhos
Moléculas pequenas hidrofílicas (<200)
Capaz de atravessar a membrana por filtração através dos poros da membrana
Compostos iônicos (íons pequenos)
Os íons sódio são hidratos e não conseguem passar pelos poros da membrana.
4 dispersão
1Influenciar a atividade de produtos químicos
Quanto menores forem as partículas, maior será a área de superfície específica e mais forte será a atividade biológica, como a fumaça de algum metal
2 Afeta a profundidade de entrada no trato respiratório
Partículas >10μm são bloqueadas no trato respiratório superior
<5μm atinge o trato respiratório profundo
Partículas <0,5μm são facilmente expelidas pelo trato respiratório
Partículas <0,1 μm são depositadas nas paredes alveolares devido à difusão
3 Afeta a solubilidade que entra no trato respiratório
Geralmente, quanto maiores as partículas, mais difíceis são de dissolver.
5 Volatilidade
Produtos químicos líquidos altamente voláteis formam facilmente vapor e são facilmente inalados através do trato respiratório
Reduzir a dose de exposição após a adição de compostos voláteis à ração
Absorção transdérmica de substâncias líquidas, alta volatilidade, baixo dano
Os valores LC50 do benzeno e do estireno são ambos de 45mg/L, ou seja, sua toxicidade absoluta é a mesma. O benzeno é fácil de volatilizar e a volatilidade do estireno é de apenas 1/11 do benzeno. formam altas concentrações no ar. Na verdade, é mais Benzeno é muito menos prejudicial.
6 coeficiente de distribuição de sangue/gases
Quanto maior o coeficiente de distribuição sangue/gás, mais fácil será para as substâncias gasosas serem absorvidas pelo sangue através da membrana respiratória através de difusão simples.
Sabe-se que os coeficientes de distribuição sangue/gases de etanol, éter, dissulfeto de carbono e etileno são 1300, 15, 5 e 0,4 respectivamente, então (etanol) é o mais facilmente absorvido?
7 proporção
Em um espaço fechado e sem ar por um longo período, os gases tóxicos podem estratificar devido a diferentes gravidades específicas.
A fumaça tóxica de um incêndio é relativamente leve, então você deve rastejar de bruços para escapar.
8 graus de ionização e cargabilidade
Grau de ionização: refere-se ao valor de pH quando um produto químico é 1/2 ionizado e 1/2 não ionizado, ou seja, o valor pKa do produto químico
Cargabilidade: afeta a deposição química do ar e a obstrução do trato respiratório
(3) Estabilidade de impurezas e produtos químicos
As impurezas incluem matérias-primas, impurezas, estabilizantes, etc.
As impurezas afetam a toxicidade e a avaliação dos produtos químicos testados
A instabilidade dos venenos pode afetar a toxicidade. Por exemplo, os produtos de decomposição do pesticida organofosforado Coumaphos durante o armazenamento tornam-se mais tóxicos para o gado.
Os produtos comerciais geralmente contêm excipientes ou aditivos. As impurezas podem afetar, aumentar ou mesmo alterar a toxicidade ou os efeitos tóxicos do produto químico original. Por exemplo, a dioxina (TCDD) contida no herbicida 2,4,5-T é muito mais tóxica que a anterior.
2. Fatores corporais
manifestações de diferenças individuais
Diferentes espécies, cepas e indivíduos de animais têm diferentes efeitos tóxicos no mesmo produto químico.
As respostas podem variar muito entre indivíduos
O veneno causa danos a um ou vários tecidos e órgãos
Fatores corporais que causam diferenças individuais
1Diferenças genéticas entre espécies
(1) Diferenças anatômicas e fisiológicas
A anatomia, fisiologia, genética e processos metabólicos de animais de diferentes espécies, espécies e linhagens são diferentes.
Lóbulos de fígado (cão 7 coelho 5 R6 M4) R: rato, M: camundongo
Estro (R M o ano todo, cachorro na primavera e no outono)
Número de cromossomos somáticos (M40 R42 coelho 44 humano 46)
Taxa de pulso (batimentos/minuto) (M600 R352 Rabbit 251 Horse 38)
(2) Diferenças no metabolismo
Diferenças na quantidade (o que significa que as vias metabólicas dominantes são diferentes, resultando em diferentes reações tóxicas)
Por exemplo, a atividade da citocromo oxidase por g de fígado de camundongos é de 141 unidades de atividade, a de ratos é de 84 e a de coelhos é de 22. A taxa metabólica do metabolismo oxidativo do etilenoglicol para gerar ácido oxálico e CO2 é diferente em diferentes animais, gato > rato > coelho, e sua reação tóxica diminui de acordo.
diferença qualitativa
Os gatos, por exemplo, não possuem a isoenzima que catalisa a conjugação do fenol glicuronídeo. Os gatos são, portanto, mais sensíveis aos efeitos tóxicos do fenol do que outros animais que podem desintoxicar através da conjugação do ácido glucurônico.
(3) Diferenças genéticas entre espécies
Animais de diferentes espécies e linhagens possuem diferentes métodos de transformação metabólica e taxas de transformação de produtos químicos exógenos devido aos seus fatores genéticos.
1 espécie animal
Os humanos são geralmente mais sensíveis aos venenos do que os animais, e a maioria dos venenos são 1 a 10 vezes mais letais para os animais do que os humanos; em alguns casos, os animais são mais sensíveis do que os humanos;
Para extrapolar os dados toxicológicos, deve primeiro considerar-se que a resposta tóxica da espécie animal selecionada ao produto químico a testar e o seu metabolismo no organismo são consistentes com o dos seres humanos.
2 linhagens animais
1. Influências e adaptações ambientais complexas levam à variação genética e ao surgimento de diferentes cepas.
2. Diferentes linhagens de animais têm características genéticas diferentes e existem certas diferenças nas respostas imunológicas, sistemas enzimáticos bioquímicos, etc.
3. Diferentes raças humanas, diferentes grupos étnicos e até mesmo famílias diferentes têm características genéticas diferentes, formando grupos de alto risco.
O 2-acetilaminofluoreno pode sofrer N-hidroxilação em ratos, camundongos e cães e combina-se com ácido sulfúrico para formar éster sulfato, que apresenta forte efeito carcinogênico. A N-hidroxilação não ocorre em cobaias, portanto não é cancerígeno.
O LD50 de acrilonitrila injetado intraperitonealmente em camundongos estoque é de 15 mg/kg, e em camundongos NR é de 40 mg/kg.
2 Diferenças genéticas individuais
polimorfismo genético
Polimorfismos de enzimas metabólicas
Diferenças individuais na função de reparo
Especificidade e sensibilidade do receptor e da toxicidade
3. Outros fatores do corpo (influência na suscetibilidade a efeitos tóxicos)
Estado de saúde
gênero
1. Os homens geralmente metabolizam substâncias químicas mais rapidamente que as mulheres
A meia-vida biológica do ciclohexenobarbital é muito mais longa em ratas do que em ratos machos, e a duração do sono induzido também é mais longa em ratas do que em ratos machos.
2. Diferenças sexuais na excreção
O 2, 4-dinitrotolueno é mais cancerígeno para o fígado em ratos machos porque seus conjugados de ácido glucurônico são mais excretados na bile nos machos e depois reabsorvidos após serem dissociados e reduzidos no intestino. Esta redução O produto pode causar câncer de fígado.
3. Diferenças de gênero influenciadas por fatores hormonais e genéticos
O clorofórmio é nefrotóxico em camundongos. As diferenças sexuais aparecem durante a puberdade. Os machos são mais sensíveis do que as fêmeas. In vitro, os microssomas dos rins masculinos metabolizaram o clorofórmio 10 vezes mais rápido do que os dos ratos fêmeas.
idade
Animais recém-nascidos são mais sensíveis a reações tóxicas do que animais adultos
razão
Diferenças na atividade enzimática, poder de desintoxicação, taxa metabólica, permeabilidade da pele e das membranas mucosas, depuração renal, etc.
A barreira hematoencefálica de animais recém-nascidos não está totalmente desenvolvida e é mais sensível a neurotoxinas
pensar
Para o mesmo veneno, a dosagem é a mesma. Se o veneno for metabolizado no corpo, sua atividade torna-se mais forte ou mais fraca. Com licença:
1. Este veneno é mais tóxico para crianças ou adultos?
2. Qual via de entrada no corpo é a mais tóxica?
Estado nutricional
A falta de ácidos graxos essenciais, fosfolipídios, proteínas, algumas vitaminas (VA, VE, VC, VB2) e oligoelementos essenciais (como Zn, Fe, Mg, Se, Ca, etc.) podem alterar a transformação metabólica do corpo de compostos exógenos . Por exemplo, alimentar ratos com alimentos com baixo teor de proteína prolongará o tempo de sono causado pelos barbitúricos e reduzirá a toxicidade hepática causada pelo CCl4.
1. deficiência de proteína
Em comparação com animais alimentados com uma dieta contendo 5% de proteína em comparação com animais alimentados com uma dieta contendo 20% de proteína, os animais alimentados com uma dieta contendo 20% de proteína apresentaram níveis mais baixos de proteína microssomal, níveis reduzidos de albumina plasmática, níveis plasmáticos aumentados de proteína não ligada. produtos químicos e uma perda significativa de atividade enzimática: A hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono é reduzida e a carcinogenicidade da aflatoxina é reduzida. No entanto, os barbitúricos prolongam a duração do sono e aumentam a hepatotoxicidade do paracetamol.
2. deficiência de ácidos graxos
Pode reduzir os níveis e atividades das enzimas microssomais, resultando na redução do metabolismo da etilmorfina, ciclohexobarbital e anilina. Os lipídios são necessários para o citocromo P-450.
3. Deficiências minerais e vitamínicas
Fácil de reduzir o metabolismo dos compostos. A fome ou mudanças na dieta podem reduzir a depleção de cofatores necessários, como o sulfato, necessário para as reações de ligação da fase II. Animais em jejum noturno podem consumir 50% do nível normal de glutationa, afetando a desintoxicação do paracetamol e do bromobenzeno e aumentando sua hepatotoxicidade.
Uma dieta limitada significa dar ao animal 60% da quantidade de ração que deveria ingerir, mas complementá-la com vitaminas e minerais suficientes. Pode prolongar a vida útil dos animais e inibir a ocorrência natural de tumores e câncer induzido quimicamente.
Uma dieta limitada pode aumentar a atividade da GST no fígado e nos rins de ratos e reduzir a formação de adutos cancerígenos.
estilo de vida
3. Fatores ambientais
Condição climática
(1) Temperatura
Mudanças na temperatura ambiente podem causar vários graus de mudanças nos sistemas fisiológicos, bioquímicos e nos sistemas de estabilização do ambiente interno, como mudanças na ventilação, circulação, fluidos corporais, metabolismo intermediário, etc., e afetar a absorção, metabolismo e toxicidade de produtos químicos.
A alta temperatura faz com que os capilares da pele do animal se dilatem, a circulação sanguínea e a respiração acelerem, a secreção de suco gástrico diminua, a sudorese aumente e a produção de urina diminua. Aumento da absorção de produtos químicos absorvidos pela pele e pelo trato respiratório; diminuição da absorção pelo trato gastrointestinal, aumento da excreção de suor e diminuição da excreção urinária;
Efeitos de 58 compostos na LD50 de ratos em diferentes temperaturas ambientais (8°C, 26°C e 36°C)
55 compostos são mais tóxicos em um ambiente de alta temperatura de 36°C e menos tóxicos em um ambiente de alta temperatura de 26°C;
Venenos que causam aumento do metabolismo, como pentaclorofenol e 2,4-dinitrofenol, apresentam menor toxicidade a 8°C;
Venenos que causam hipotermia, como a clorpromazina, são mais tóxicos a 8°C.
(2) Umidade
A alta umidade pode fazer com que a dissipação de calor seja fácil no inverno e difícil de dissipar no verão, aumentando a carga na regulação da temperatura corporal do corpo. A alta umidade e a alta temperatura podem reduzir a evaporação do suor, aumentar a hidratação do estrato córneo da pele, aumentar ainda mais a taxa de absorção de produtos químicos absorvidos percutaneamente e prolongar o tempo de contato porque os produtos químicos tendem a aderir à superfície da pele.
(3) Pressão do ar
Geralmente pouca mudança. Um aumento na pressão do ar muitas vezes afeta a concentração de poluentes atmosféricos, e uma diminuição na pressão do ar pode aumentar a toxicidade do CO devido à menor pressão parcial do oxigênio.
forma de gaiola para animais
O tipo de alojamento dos animais, o número de animais por gaiola, os materiais da cama e outros fatores também podem afetar a toxicidade de certos produtos químicos.
Os ratos são animais sociais. Mantê-los em gaiolas separadas os tornará irritados, ferozes e agressivos. A toxicidade aguda do isoproterenol em ratos alojados sozinhos durante mais de 3 semanas foi significativamente superior à dos ratos alojados em grupos.
A toxicidade aguda de ratos criados em gaiolas “fechadas” (finas placas de ferro nas quatro paredes e no fundo) a substâncias como a morfina é menor do que a de ratos criados em gaiolas “abertas” (gaiolas de arame).
Condições de exposição química e excipientes
(1) Rotas de exposição
As toxinas podem entrar no corpo por diferentes rotas. Devido às diferentes vias, os venenos passam por diferentes processos no corpo, o que também tem um impacto significativo nos efeitos dos venenos.
Taxa de absorção por várias rotas de exposição
Injeção intravenosa ≈ trato respiratório > injeção intraperitoneal > injeção intramuscular > oral > transcutânea
Por exemplo, a toxicidade oral da cianamida é inferior à da administração transdérmica porque pode ser rapidamente convertida pelo ácido gástrico no estômago e é absorvida primeiro através do trato gastrointestinal e depois atinge o fígado onde é rapidamente degradada.
A exposição oral ao nitrato pode reduzi-lo a nitrito no trato gastrointestinal, causando metemoglobinemia. A injeção intravenosa não tem esse efeito tóxico.
(2) Duração da exposição
Exposição aguda, subaguda, subcrônica e crônica
Para muitos produtos químicos exógenos, a toxicidade da exposição aguda a altas doses é diferente daquela da exposição a baixas doses durante um longo período de tempo. Geralmente, o primeiro pode causar toxicidade imediata ou toxicidade retardada. A exposição repetida pode causar efeitos agudos, além de efeitos crônicos ou de baixo nível após cada dose.
(3) Solventes e co-solventes
Os compostos de teste são frequentemente dissolvidos ou diluídos em solventes e, por vezes, são utilizados co-solventes. Você deve ter cuidado ao escolher solventes e co-solventes porque alguns solventes ou co-solventes podem alterar as propriedades físicas e químicas e as atividades biológicas dos compostos.
O solvente ou co-solvente seleccionado deverá ser não tóxico e não reactivo com o composto de teste, e o composto de teste deverá ser estável em solução.
Exemplo: Durante o teste de teratogenicidade, descobriu-se que o próprio solvente DMSO tem efeitos teratogênicos. Alguns solventes também podem reagir com o veneno de teste, alterando a estrutura química do veneno de teste, afetando assim a toxicidade. Por exemplo, quando o propilenoglicol é usado como solvente, ele pode reagir com diclorvós e dibromofósforo.
(4) Volume de administração
O volume do veneno de teste administrado por via oral geralmente não excede 2-3% do peso corporal. A dose intravenosa para ratos é <0,5ml e para animais maiores é de 2ml. O volume excessivo pode afetar a toxicidade.
Volume excessivo de veneno solúvel em água → excesso de água no corpo
Quando se utiliza óleo vegetal como solvente, o volume é muito grande → diarreia, o que diminui a absorção de venenos.
(5) Concentração de dosagem
As soluções concentradas são absorvidas mais rapidamente do que as soluções diluídas e têm efeitos tóxicos mais fortes. Na mesma dose, concentrações elevadas causam mais mortes.
(6) Exposição cruzada
Em testes toxicológicos, especialmente durante o contato da pele e do trato respiratório com compostos estranhos, deve-se prestar atenção à prevenção do contato cruzado e da absorção de compostos.
(7) Frequência de exposição
Uma certa dose de produtos químicos exógenos pode causar intoxicação grave quando administrada aos animais de uma só vez. Se administrada várias vezes, pode causar apenas efeitos tóxicos leves ou mesmo nenhum.
A toxicidade química varia dependendo do momento da administração ou da estação (ritmo sazonal ou circadiano)
razão
O ritmo circadiano é controlado por certos fatores reguladores do corpo
Ajustado por fatores ambientais externos, como alimentação, luz, etc.
Diferenças sazonais relacionadas à resposta de hibernação animal ou ao clima
4. Efeitos combinados de produtos químicos
Estudos descobriram que produtos químicos voláteis no ar interno podem produzir efeitos tóxicos nas articulações, e seu principal modo de ação conjunta é aditivo. O benzeno e o formaldeído podem até produzir efeitos citotóxicos sinérgicos e efeitos citotóxicos.
Recomenda-se que, ao formular padrões de higiene do ar interior para a coexistência de benzeno e formaldeído, o limite de concentração seja menor que o valor padrão existente.
Efeito conjunto: o efeito tóxico produzido por dois ou mais produtos químicos exógenos que entram no corpo ao mesmo tempo ou um após o outro.
Classificação
Não interação: Dois ou mais produtos químicos atuam nos organismos simultaneamente ou sucessivamente. Cada produto químico não afeta a toxicidade um do outro. Os efeitos tóxicos podem ser calculados diretamente pela soma das doses de exposição de cada produto químico ou pela soma dos efeitos biológicos.
1. Adição de ação conjunta
Se cada produto químico agir da mesma forma, com o mesmo mecanismo, no mesmo alvo, terá apenas potências diferentes. Seus efeitos tóxicos no corpo são iguais à soma aritmética dos efeitos de cada produto químico apenas no corpo, também conhecido como somatório de doses.
2. Ação independente
Cada produto químico não afeta os efeitos tóxicos uns dos outros. O modo de ação e o local de ação podem ser diferentes e cada produto químico exibe seu próprio efeito tóxico. Somatório de efeitos é o efeito aditivo determinado pela soma das reações de cada composto da mistura, também chamado de somatório de reações.
O efeito combinado do álcool e do cloreto de vinila
Quando os ratos foram expostos ao álcool e ao cloreto de vinila ao mesmo tempo por um determinado período de tempo, a peroxidação lipídica no homogenato de fígado aumentou, mostrando um claro efeito aditivo.
Estudos em nível subcelular demonstraram que o álcool causa peroxidação lipídica mitocondrial, enquanto o cloreto de vinil causa peroxidação lipídica microssomal.
Diferença entre adição de respostas e adição de dose
Adição de reações
Quando a dose de cada produto químico está abaixo do nível sem efeito, ou seja, quando a resposta causada por cada produto químico é zero, o efeito total combinado é zero.
Adição de doses
Cada produto químico pode ter efeitos tóxicos combinados abaixo do nível de ausência de efeitos nocivos. A exposição mista em doses baixas e a soma das doses pode levar a toxicidade grave.
Interação: Dois ou mais produtos químicos que causam um efeito combinado que é mais forte (sinérgico, intensificador) ou mais fraco (antagonístico) do que o efeito aditivo esperado.
1. Efeito sinérgico
O efeito tóxico total dos produtos químicos no corpo é maior do que a soma dos efeitos tóxicos dos produtos químicos individuais no corpo, e a toxicidade é aumentada. Por exemplo, CCl4 e etanol causam necrose hepática.
razão
Está relacionado a produtos químicos que aceleram a absorção, retardam a excreção, interferem no processo de degradação do corpo e alteram o processo de dinâmica metabólica do corpo.
Por exemplo, o efeito combinado do malatião e do bention é um efeito sinérgico. O mecanismo é que o bentião inibe a enzima esterase no fígado que degrada o malatião.
sinergia de homologia enigmática
Algumas substâncias que não têm nada em comum na sua estrutura química, local de ação e mecanismo de ação também podem produzir efeitos sinérgicos se os seus efeitos finais forem consistentes. Como CO e cianeto de hidrogênio.
2. Potencialização da ação conjunta
Um produto químico não é tóxico para um órgão ou sistema, mas seus efeitos tóxicos são potencializados quando exposto simultânea ou sequencialmente a outro produto químico. Por exemplo, o tricloroetileno não tem efeito no fígado, mas pode aumentar significativamente a toxicidade do CCl4 para o fígado.
3. Ação conjunta antagônica
Os efeitos tóxicos combinados dos produtos químicos no corpo são menores do que a soma dos efeitos tóxicos individuais de cada produto químico.
mecanismo
1 antagonismo funcional
Dois produtos químicos atuam na mesma função fisiológica do corpo e produzem efeitos completamente opostos. Como resultado, a função fisiológica ainda pode manter o equilíbrio.
Atropina combate sintomas muscarínicos causados por compostos organofosforados
2Antagonismo químico ou inativação
Uma reação entre dois produtos químicos torna ambos menos tóxicos.
Como o dimercaprol, que complexa venenos como chumbo, arsênico e mercúrio
3 lidar com o antagonismo
Antagonismo de transporte
Um produto químico interfere ou altera a ADME de outro produto químico, reduzindo a sua concentração que atinge órgãos-alvo ou aumentando a sua excreção, enfraquecendo assim os seus efeitos tóxicos.
Por exemplo, o 1,2,4-tribromobenzeno pode obviamente induzir o metabolismo de certos compostos organofosforados e enfraquecer a sua toxicidade.
4 antagonismo de receptor
Quando dois produtos químicos se ligam ao mesmo receptor no corpo, se os efeitos tóxicos produzidos pela administração dos dois produtos químicos forem menores do que quando administrados separadamente, isso é chamado de antagonismo do receptor.
Por exemplo, os compostos de oxima competem com os compostos organofosforados para se ligarem à colinesterase, enfraquecendo os efeitos tóxicos dos compostos organofosforados.
2. Mecanismo de ação tóxica
Possíveis caminhos para toxicidade
Disfunção celular
Reparar obstáculos
Mecanismos epigenéticos de efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
significado
significado teórico
Obtenha uma compreensão mais profunda da fisiologia, bioquímica e processos patológicos de doenças do corpo e aprenda mais sobre a natureza tóxica dos produtos químicos exógenos.
Significado prático
Elucidar dados toxicológicos descritivos, avaliar a probabilidade de efeitos nocivos de produtos químicos, formular estratégias de prevenção, projetar medicamentos e produtos industriais menos nocivos e desenvolver pesticidas com boa toxicidade seletiva para organismos-alvo, etc.
O que deve ser esclarecido ao estudar o mecanismo dos efeitos tóxicos?
As toxinas causam alterações fisiológicas e bioquímicas nas células normais
Os efeitos tóxicos estão relacionados ao próprio veneno, dose e local alvo
O local alvo tem poder compensatório e pode desempenhar funções extraordinárias de desintoxicação
Os efeitos tóxicos incluem toxicidade geral e efeitos tóxicos especiais
Passos para estudar o mecanismo de envenenamento
Animais inteiros são tóxicos?
Encontre órgãos e tecidos-alvo
Encontre células e subcélulas danificadas
Nível molecular: DNA, RNA ou proteína
Quer saber?
Como os venenos entram no corpo
Como interagir com moléculas alvo
Como o corpo responde a vários insultos
conceito básico
veneno final
Refere-se a substâncias que reagem com moléculas alvo endógenas (como receptores, enzimas, DNA) ou alteram seriamente o (micro)ambiente biológico, iniciam alterações estruturais e/ou funcionais e apresentam toxicidade.
Fonte do veneno final
Forma original de composto estrangeiro
Metabólitos de compostos xenobióticos
Oxigênio reativo ou nitrogênio reativo
compostos endógenos
Tipo de veneno final
1Eletrófilos
definição
Eletrófilo: Uma molécula contendo um átomo deficiente em elétrons (com carga positiva parcial ou total) que reage compartilhando um par de elétrons com um átomo rico em elétrons em um nucleófilo.
O mecanismo de formação de eletrófilos
insira um átomo de oxigênio
Este átomo de oxigênio abstrai um elétron do átomo ao qual está ligado, tornando-o eletrofílico
Remoção de elétrons de ligação dupla conjugada
É polarizado através da deseletronização do oxigênio, fazendo com que um dos carbonos com ligação dupla perca elétrons.
clivagem de títulos
Formação de eletrófilos catiônicos
2Radicais livres
definição
Radical livre: Uma molécula, átomo ou íon com um ou mais elétrons desemparelhados em sua órbita eletrônica mais externa. É produzido principalmente devido à homólise das ligações covalentes do composto.
Características dos radicais livres
Paramagnético
Quimicamente ativo
Extremamente reativo
Meia-vida muito curta
Raio de ação curto
Tipos de radicais livres
Espécies reativas de oxigênio: um tipo de grupo ou composto contendo grupos funcionais contendo oxigênio com propriedades químicas extremamente reativas
centro de oxigênio radical livre
O^2-·e·OH
derivados não radicais de oxigênio
H2O2, oxigênio singleto e ácido hipocloroso, peróxidos e metabólitos epóxi de lipídios endógenos e produtos químicos exógenos
3Nucleófilos
Nucleófilo: Um átomo, molécula ou grupo rico em elétrons que não tem tendência a adquirir elétrons, mas tem a capacidade de doar elétrons. A formação de nucleófilos é um mecanismo menos comum de ativação de veneno.
4 redutores redox-ativos
Formação de reagentes redox
O nitrato é formado através da redução bacteriana intestinal, reação de ésteres de nitrito ou ésteres de nitrato com glutationa;
Agentes redutores como a vitamina C e redutases como a flavoenase dependente de NADPH reduzem Cr6 a Cr5.
Aumentar o veneno
O processo no qual os venenos apresentam toxicidade ou aumento da toxicidade após metabolismo ou biotransformação é denominado aumento de toxinas ou ativação metabólica.
O pesticida organofosforado paration é convertido em paraoxon, um inibidor altamente ativo da colinesterase