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Tossicologia 3 Fattori e meccanismi che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene
Questa mappa del cervello introduce i fattori che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene e i loro meccanismi di azione tossica. Spero che possa essere utile a tutti. Gli amici bisognosi possono raccoglierla rapidamente!
Editado a las 2024-02-17 22:00:45,
Tossicologia 3 Fattori e meccanismi che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene
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- Resumen
Tossicologia 2 Trasporto biologico e biotrasformazione di sostanze chimiche esogene nell'organismo
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Tossicologia 3 Fattori e meccanismi che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene
Domande di pensiero
1. Descrivere brevemente i fattori che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene?
2. Quali sono i possibili modi in cui le sostanze chimiche esogene possono produrre effetti tossici?
3. Tipi e significati degli effetti congiunti delle sostanze chimiche esogene?
revisione
tossicità?
La capacità delle sostanze chimiche esogene di causare danni al corpo
Effetto tossico?
Effetti dei danni causati dall'esposizione a sostanze chimiche
Come si verifica l'effetto tossico?
Biologicamente attivo
Raggiungere il sito di destinazione
Quantità e durata sufficienti
Interagire con le molecole bersaglio
modificare il suo microambiente
Gli effetti tossici di varie sostanze chimiche su un animale da esperimento sono molto diversi, e anche gli effetti tossici di una sostanza chimica su diversi animali da esperimento sono diversi. Perché?
Quali sono i fattori che influenzano gli effetti tossici?
fattori chimici
fattori corporei
condizioni ambientali
combinazione chimica
1. Fattori che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene
Fattori che influenzano gli effetti tossici delle sostanze chimiche
1. Fattori chimici
(1) Struttura chimica
Perché studiare la relazione tra la struttura chimica e i suoi effetti tossici?
Sviluppare nuove sostanze chimiche ad alta efficienza e bassa tossicità
Specula sul meccanismo tossico delle nuove sostanze chimiche
Prevedere gli effetti tossici di nuove sostanze chimiche
Previsione dei limiti di esposizione sicuri per le nuove sostanze chimiche
1 Sostituenti diversi hanno tossicità diversa
benzene
Benzene: anestetico, inibitore dell'emopoiesi
Toluene, xilene: l'inibizione dell'ematopoiesi non è ovvia
Composti aminonitro del benzene: formano metaemoglobina
Nitrobenzene o alobenzene: epatotossico
Diversi sostituenti del benzene hanno una tossicità diversa
metile
L'inibizione dell'ematopoiesi non è evidente e l'effetto anestetico è potenziato
Amino
Effetto anestetico, inibente la funzione ematopoietica (con l'effetto di formare metaemoglobina)
Nitro
Anestesia, inibitrice della funzione ematopoietica (nitrobenzene o alobenzene, epatotossico)
Alcani
Più sostituenti ci sono, più è tossico
Tossicità: CH4<CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4
motivo
Dopo la sostituzione dell'alogeno, la polarità molecolare aumenta ed è facile combinarsi con il sistema enzimatico per aumentare la tossicità.
2. Influenza degli isomeri e stereoconfigurazione
Gli isomeri hanno attività biologiche diverse
γ, δ - 666 è altamente tossico in modo acuto
Il β-666 è altamente cronicamente tossico
SNC eccitato α,γ-666
β,δ-HCH inibisce il sistema nervoso centrale
Tossicità dei composti dell'anello benzenico con due gruppi: posizione para > posizione orto > posizione meta
Alcuni enzimi e recettori hanno una specificità di stereoconfigurazione, che può essere influenzata in tutte le fasi della biotrasformazione.
Gli enzimi spesso interagiscono con i loro substrati in modo altamente stereo ed enantioselettivo e diversi isomeri possono essere metabolizzati in rapporti diversi
3 Influenza del numero di atomi di carbonio e struttura degli omologhi
Metano ed etano: gas nobili
Propano: anestetico, liposolubilità
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Alcani, alcoli, chetoni e altri idrocarburi
Più sono gli atomi di carbonio, più è tossico
Quando il numero di atomi di carbonio supera un certo limite (7-9 atomi di carbonio), la tossicità diminuisce.
motivo
All’aumentare del numero di atomi di carbonio, aumenta la solubilità nei grassi e diminuisce la solubilità in acqua.
Non favorisce il trasporto attraverso la fase acquosa e viene trattenuto nel tessuto adiposo iniziale.
È difficile raggiungere il tessuto bersaglio e il rischio di anestesia viene gradualmente ridotto
saturazione molecolare
Il numero di atomi di carbonio è lo stesso, il numero di legami insaturi aumenta e la tossicità aumenta
Etano < Etilene < Acetilene
(2) Proprietà fisiche e chimiche
1Solubilità
Prodotti chimici solidi (maggiore è la solubilità in acqua dell'omologo, maggiore è la tossicità)
Arsenico (As2O3) e realgar (As2S3)
Prodotti chimici gassosi (la solubilità in acqua influisce sul suo sito d'azione)
Acido fluoridrico (HF), ammoniaca
Biossido di azoto (NO2)
2Coefficiente di ripartizione grasso/acqua
Elevato coefficiente di ripartizione grasso/acqua
Diffusione semplice, facile da attraversare le membrane, accumulare grasso e invadere i nervi
Basso coefficiente di ripartizione grasso/acqua
Gruppo ionizzato, difficile da attraversare la membrana, facilmente escreto nelle urine
3 dimensioni
Piccole molecole idrofile (<200)
In grado di attraversare la membrana mediante filtrazione attraverso i pori della membrana
Composti ionici (piccoli ioni)
Gli ioni sodio sono idrati e non possono passare attraverso i pori della membrana
4 dispersione
1Influenzare l'attività delle sostanze chimiche
Più piccole sono le particelle, maggiore è la superficie specifica e più forte è l'attività biologica, come il fumo metallico
2 Influisce sulla profondità di ingresso nel tratto respiratorio
Le particelle >10μm vengono bloccate nel tratto respiratorio superiore
<5μm raggiunge le vie respiratorie profonde
Le particelle <0,5μm vengono facilmente espulse attraverso le vie respiratorie
Le particelle <0,1μm si depositano sulle pareti alveolari per diffusione
3 Influisce sulla solubilità che entra nel tratto respiratorio
In generale, più le particelle sono grandi, più è difficile dissolverle
5 Volatilità
Le sostanze chimiche liquide altamente volatili formano facilmente vapore e vengono facilmente inalate attraverso le vie respiratorie
Ridurre la dose di esposizione dopo l'aggiunta di composti volatili al mangime
Assorbimento transdermico di sostanze liquide, elevata volatilità, bassa nocività
I valori LC50 del benzene e dello stirene sono entrambi 45 mg/L, ovvero la loro tossicità assoluta è la stessa. Il benzene è facile da volatilizzare e la volatilità dello stirene è solo 1/11 di quella del benzene forma alte concentrazioni nell'aria infatti, essendo più benzene è molto meno dannoso.
6 coefficiente di distribuzione sangue/gas
Quanto maggiore è il coefficiente di distribuzione sangue/gas, tanto più facile è che le sostanze gassose vengano assorbite nel sangue attraverso la membrana respiratoria per semplice diffusione.
È noto che i coefficienti di distribuzione sangue/gas di etanolo, etere, disolfuro di carbonio ed etilene sono rispettivamente 1300, 15, 5 e 0,4, quindi (l'etanolo) è quello più facilmente assorbibile?
7 proporzione
In uno spazio chiuso e senz'aria a lungo termine, i gas tossici possono stratificarsi a causa del diverso peso specifico.
Il fumo tossico di un incendio è relativamente leggero, quindi dovresti strisciare a pancia in giù per scappare.
8 Grado di ionizzazione e caricabilità
Grado di ionizzazione: si riferisce al valore del pH quando una sostanza chimica è 1/2 ionizzata e 1/2 non ionizzata, ovvero il valore pKa della sostanza chimica
Caricabilità: influisce sulla deposizione di sostanze chimiche nell'aria e sull'ostruzione delle vie respiratorie
(3) Stabilità delle impurità e delle sostanze chimiche
Le impurità includono materie prime, impurità, stabilizzanti, ecc.
Le impurità influenzano la tossicità e la valutazione delle sostanze chimiche testate
L'instabilità dei veleni può influenzarne la tossicità. Ad esempio, i prodotti di decomposizione del pesticida organofosfato Coumaphos durante lo stoccaggio diventano più tossici per il bestiame.
I prodotti commerciali spesso contengono eccipienti o additivi. Le impurità possono influenzare, aumentare o addirittura modificare la tossicità o gli effetti tossici della sostanza chimica originale. Ad esempio, la diossina (TCDD) contenuta nell'erbicida 2,4,5-T è molto più tossica della prima.
2. Fattori corporei
manifestazioni delle differenze individuali
Diverse specie, ceppi e individui di animali hanno effetti tossici diversi sulla stessa sostanza chimica.
Le risposte possono variare notevolmente da individuo a individuo
Il veleno provoca danni a uno o più tessuti e organi
Fattori corporei che causano differenze individuali
1Differenze genetiche tra le specie
(1) Differenze anatomiche e fisiologiche
L'anatomia, la fisiologia, la genetica e i processi metabolici degli animali di diverse specie, specie e ceppi sono diversi.
Lobi epatici (cane 7 coniglio 5 R6 M4) R: ratto, M: topo
Estro (RM tutto l'anno, cane in primavera e autunno)
Numero di cromosomi somatici (M40 R42 coniglio 44 umano 46)
Frequenza cardiaca (battiti/minuto) (M600 R352 Coniglio 251 Cavallo 38)
(2) Differenze nel metabolismo
Differenze di quantità (il che significa che le vie metaboliche dominanti sono diverse, con conseguenti reazioni tossiche diverse)
Ad esempio, l’attività della citocromo ossidasi per grammo di fegato dei topi è di 141 unità di attività, quella dei ratti è 84 e quella dei conigli è 22. Il tasso metabolico del metabolismo ossidativo del glicole etilenico per generare acido ossalico e CO2 è diverso nei diversi animali, gatto > ratto > coniglio, e la sua reazione tossica diminuisce di conseguenza.
differenza qualitativa
I gatti, ad esempio, non hanno l’isoenzima che catalizza la coniugazione del fenolo glucuronide. I gatti sono quindi più sensibili agli effetti tossici del fenolo rispetto ad altri animali che possono disintossicarsi attraverso la coniugazione dell'acido glucuronico.
(3) Differenze genetiche tra le specie
Animali di specie e ceppi diversi hanno metodi di trasformazione metabolica e tassi di trasformazione delle sostanze chimiche esogene diversi a causa dei loro fattori genetici.
1 specie animale
Gli esseri umani sono generalmente più sensibili ai veleni rispetto agli animali e la maggior parte dei veleni sono da 1 a 10 volte più letali per gli animali rispetto agli esseri umani; in alcuni casi gli animali sono più sensibili degli esseri umani;
Per estrapolare i dati tossicologici, occorre innanzitutto considerare che la risposta tossica della specie animale selezionata alla sostanza chimica da testare e il suo metabolismo nell'organismo sono coerenti con quelli dell'uomo.
2 ceppi animali
1. Influenze e adattamenti ambientali complessi portano alla variazione genetica e all’emergere di ceppi diversi.
2. Diversi ceppi di animali hanno caratteristiche genetiche diverse e ci sono alcune differenze nelle risposte immunitarie, nei sistemi enzimatici biochimici, ecc.
3. Razze umane diverse, gruppi etnici diversi e persino famiglie diverse hanno caratteristiche genetiche diverse, quindi formano gruppi ad alto rischio.
Il 2-acetilamminofluorene può subire N-idrossilazione nei ratti, topi e cani e si combina con l'acido solforico per formare un estere solfato, che mostra un forte effetto cancerogeno non si verifica nelle cavie, quindi non è cancerogeno.
La LD50 dell'acrilonitrile iniettato per via intraperitoneale nei topi stock è di 15 mg/kg e nei topi NR è di 40 mg/kg.
2 Differenze genetiche individuali
polimorfismo genetico
Polimorfismi degli enzimi metabolici
Differenze individuali nella funzione di riparazione
Specificità e sensibilità del recettore e della tossicità
3. Altri fattori del corpo (influenza sulla suscettibilità agli effetti tossici)
Stato di salute
genere
1. I maschi generalmente metabolizzano le sostanze chimiche più rapidamente delle femmine
L'emivita biologica del cicloesenebarbital è molto più lunga nei ratti femmina che nei ratti maschi, e anche la durata del sonno indotto è più lunga nelle ratte femmine rispetto ai ratti maschi.
2. Differenze sessuali nell'escrezione
Il 2,4-dinitrotoluene è più cancerogeno per il fegato nei ratti maschi perché i suoi coniugati di acido glucuronico vengono maggiormente escreti nella bile nei maschi e poi riassorbiti dopo essere stati dissociati e ridotti nell'intestino. Questa riduzione del prodotto può causare cancro al fegato.
3. Differenze di genere influenzate da fattori ormonali e genetici
Il cloroformio è nefrotossico nei topi. Le differenze sessuali compaiono durante la pubertà. I maschi sono più sensibili delle femmine. La castrazione degli animali maschi può eliminare le differenze sessuali e la successiva somministrazione di androgeni può ripristinare le differenze sessuali. In vitro, i microsomi dei reni maschili hanno metabolizzato il cloroformio 10 volte più velocemente di quelli dei topi femmine.
età
Gli animali appena nati sono più sensibili alle reazioni tossiche rispetto agli animali adulti
motivo
Differenze nell’attività enzimatica, nel potere di disintossicazione, nel tasso metabolico, nella permeabilità della pelle e delle mucose, nella clearance renale, ecc.
La barriera emato-encefalica degli animali appena nati non è completamente sviluppata ed è più sensibile alle neurotossine
pensare
Per lo stesso veleno, il dosaggio è lo stesso. Se il veleno viene metabolizzato nel corpo, la sua attività diventa più forte o più debole. Mi scusi:
1. Questo veleno è più tossico per i neonati o gli adulti?
2. Quale via di ingresso nel corpo è la più tossica?
stato nutrizionale
La mancanza di acidi grassi essenziali, fosfolipidi, proteine, alcune vitamine (VA, VE, VC, VB2) e oligoelementi essenziali (come Zn, Fe, Mg, Se, Ca, ecc.) può modificare la trasformazione metabolica dei composti esogeni nell'organismo . Ad esempio, nutrire i ratti con alimenti a basso contenuto proteico prolungherà il tempo di sonno causato dai barbiturici e ridurrà la tossicità epatica causata dal CCl4.
1. carenza proteica
Rispetto agli animali alimentati con una dieta contenente il 5% di proteine, rispetto agli animali alimentati con una dieta contenente il 20% di proteine, gli animali alimentati con una dieta contenente il 20% di proteine presentavano livelli più bassi di proteine microsomiali, livelli ridotti di albumina plasmatica, livelli plasmatici aumentati di proteine non legate sostanze chimiche e una significativa perdita di attività enzimatica: l'epatotossicità del tetracloruro di carbonio è ridotta e la cancerogenicità dell'aflatossina è ridotta. Tuttavia, i barbiturici prolungano la durata del sonno e aumentano l’epatotossicità del paracetamolo.
2. carenza di acidi grassi
Può ridurre i livelli e le attività degli enzimi microsomiali, con conseguente riduzione del metabolismo di etilmorfina, cicloesobarbital e anilina. I lipidi sono necessari per il citocromo P-450.
3. Carenze minerali e vitaminiche
Facile ridurre il metabolismo dei composti. La fame o i cambiamenti nella dieta possono ridurre l'esaurimento dei cofattori necessari come il solfato necessario per le reazioni di legame di fase II. Gli animali che digiunano durante la notte possono consumare il 50% del livello normale di glutatione, influenzando la disintossicazione del paracetamolo e del bromobenzene e aumentando la loro epatotossicità.
Una dieta limitata significa dare all'animale il 60% della quantità di mangime che dovrebbe avere, ma integrandola con sufficienti vitamine e minerali. Può prolungare la durata della vita degli animali e inibire la comparsa naturale di tumori e di cancro indotto chimicamente.
Una dieta limitata può aumentare l'attività della GST nel fegato e nei reni dei ratti e ridurre la formazione di addotti cancerogeni.
stile di vita
3. Fattori ambientali
Condizioni metereologiche
(1) Temperatura
I cambiamenti della temperatura ambiente possono causare vari gradi di cambiamenti nei sistemi fisiologici, biochimici e nei sistemi di stabilizzazione dell’ambiente interno, come cambiamenti nella ventilazione, nella circolazione, nei fluidi corporei, nel metabolismo intermedio, ecc., e influenzano l’assorbimento, il metabolismo e la tossicità delle sostanze chimiche.
L'alta temperatura provoca la dilatazione dei capillari della pelle degli animali, l'accelerazione della circolazione sanguigna e della respirazione, la diminuzione della secrezione di succo gastrico, l'aumento della sudorazione e la diminuzione della produzione di urina. Aumento dell'assorbimento delle sostanze chimiche assorbite attraverso la pelle e il tratto respiratorio; diminuzione dell'assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale, aumento dell'escrezione del sudore e diminuzione dell'escrezione urinaria.
Effetti di 58 composti sulla LD50 del ratto a diverse temperature ambientali (8℃, 26℃ e 36℃)
55 i composti sono più tossici in un ambiente ad alta temperatura di 36°C e meno tossici in un ambiente ad alta temperatura di 26°C;
I veleni che causano un aumento del metabolismo come il pentaclorofenolo e il 2,4-dinitrofenolo hanno la tossicità più bassa a 8°C;
I veleni che causano ipotermia, come la clorpromazina, sono più tossici a 8°C.
(2) Umidità
L'elevata umidità può rendere la dissipazione del calore facile in inverno e difficile in estate, aumentando il carico sulla regolazione della temperatura corporea. L'elevata umidità e l'alta temperatura possono ridurre l'evaporazione del sudore, aumentare l'idratazione dello strato corneo della pelle, aumentare ulteriormente il tasso di assorbimento delle sostanze chimiche assorbite per via percutanea e prolungare il tempo di contatto perché le sostanze chimiche tendono ad aderire alla superficie della pelle.
(3) Pressione dell'aria
Generalmente poco cambiamento. Un aumento della pressione atmosferica spesso influisce sulla concentrazione di inquinanti atmosferici e una diminuzione della pressione atmosferica può aumentare la tossicità della CO a causa della minore pressione parziale dell’ossigeno.
forma di gabbia per animali
Anche il tipo di stabulazione degli animali, il numero di animali per gabbia, i materiali della lettiera e altri fattori possono influenzare la tossicità di alcune sostanze chimiche.
I ratti sono animali sociali. Tenerli in gabbie separate li renderà irritabili, feroci e aggressivi. La tossicità acuta dell'isoproterenolo nei ratti alloggiati da soli per più di 3 settimane è stata significativamente superiore a quella dei ratti alloggiati in gruppo.
La tossicità acuta dei ratti allevati in gabbie "chiuse" (sottili piastre di ferro sulle quattro pareti e sul fondo) verso sostanze come la morfina è inferiore a quella dei ratti allevati in gabbie "aperte" (gabbie metalliche).
Condizioni di esposizione chimica ed eccipienti
(1) Vie di esposizione
Le tossine possono entrare nel corpo attraverso diversi percorsi. A causa dei diversi percorsi, i veleni subiscono diversi processi nel corpo, il che ha anche un impatto significativo sugli effetti dei veleni.
Tasso di assorbimento per varie vie di esposizione
Iniezione endovenosa ≈ tratto respiratorio > iniezione intraperitoneale > iniezione intramuscolare > orale > transcutanea
Ad esempio, la tossicità orale della cianammide è inferiore a quella della somministrazione transdermica perché può essere rapidamente convertita dall'acido gastrico nello stomaco, viene assorbita prima attraverso il tratto gastrointestinale e poi raggiunge il fegato dove viene rapidamente degradata.
L'esposizione orale al nitrato può ridurlo in nitrito nel tratto gastrointestinale, causando metaemoglobinemia.
(2) Durata dell'esposizione
Esposizione acuta, subacuta, subcronica e cronica
Per molte sostanze chimiche esogene, la tossicità dell’esposizione acuta ad alte dosi è diversa da quella dell’esposizione a basse dosi per un periodo di tempo più lungo. Generalmente, i primi possono causare tossicità immediata o tossicità ritardata. L'esposizione ripetuta può causare effetti acuti oltre a effetti di basso livello o cronici dopo ciascuna dose.
(3) Solventi e cosolventi
I composti di prova vengono spesso sciolti o diluiti in solventi e talvolta vengono utilizzati cosolventi. È necessario prestare attenzione quando si scelgono solventi e co-solventi perché alcuni solventi o co-solventi possono modificare le proprietà fisiche e chimiche e le attività biologiche dei composti.
Il solvente o co-solvente selezionato deve essere non tossico e non reattivo con il composto in prova, e il composto in prova deve essere stabile in soluzione.
Esempio: Durante il test di teratogenicità si è constatato che il solvente DMSO stesso ha effetti teratogeni. Alcuni solventi possono anche reagire con il veleno in prova, modificandone la struttura chimica, influenzandone così la tossicità. Ad esempio, quando il glicole propilenico viene utilizzato come solvente, può reagire con diclorvos e dibromofosforo.
(4) Volume di amministrazione
Il volume del veleno in esame somministrato per via orale generalmente non supera il 2-3% del peso corporeo. La dose endovenosa per i ratti è <0,5 ml e per gli animali più grandi è di 2 ml. Un volume eccessivo può influire sulla tossicità.
Volume eccessivo di veleno idrosolubile → acqua in eccesso nel corpo
Quando si usa l'olio vegetale come solvente, il volume è troppo grande → diarrea, che riduce l'assorbimento dei veleni.
(5) Concentrazione di dosaggio
Le soluzioni concentrate vengono assorbite più velocemente delle soluzioni diluite e hanno effetti tossici più forti. Alla stessa dose, alte concentrazioni causano più morti.
(6) Esposizione incrociata
Nei test tossicologici, soprattutto durante il contatto della pelle e del tratto respiratorio con composti estranei, si dovrebbe prestare attenzione a prevenire il contatto incrociato e l'assorbimento dei composti.
(7) Frequenza dell'esposizione
Una certa dose di sostanze chimiche esogene può causare gravi avvelenamenti se somministrata agli animali tutta in una volta. Se somministrata più volte, può causare solo effetti tossici o addirittura nulli.
La tossicità chimica varia a seconda del momento della somministrazione o della stagione (ritmo stagionale o circadiano)
motivo
Il ritmo circadiano è controllato da alcuni fattori regolatori nel corpo
Regolato da fattori ambientali esterni come cibo, luce, ecc.
Differenze stagionali legate alla risposta al letargo degli animali o al clima
4. Effetti combinati delle sostanze chimiche
Gli studi hanno scoperto che le sostanze chimiche volatili presenti nell’aria interna possono produrre effetti tossici articolari e la loro principale modalità di azione congiunta è additiva. Il benzene e la formaldeide possono persino produrre effetti citotossici sinergici ed effetti citotossici.
Si raccomanda che, quando si formulano standard di igiene dell'aria interna per la coesistenza di benzene e formaldeide, il limite di concentrazione sia inferiore al valore standard esistente.
Effetto congiunto: l'effetto tossico prodotto da due o più sostanze chimiche esogene che entrano nell'organismo contemporaneamente o una dopo l'altra.
Classificazione
Non interazione: due o più sostanze chimiche agiscono sugli organismi simultaneamente o successivamente. Ciascuna sostanza chimica non influisce sulla tossicità reciproca. Gli effetti tossici possono essere calcolati direttamente dalla somma delle dosi di esposizione di ciascuna sostanza chimica o dalla somma degli effetti biologici.
1. Aggiunta di un'azione congiunta
Se ogni sostanza chimica agisce allo stesso modo, con lo stesso meccanismo, sullo stesso bersaglio, avrà solo una potenza diversa. I loro effetti tossici sul corpo sono pari alla somma aritmetica degli effetti di ciascuna sostanza chimica sul corpo da sola, nota anche come somma delle dosi.
2. Azione indipendente
Ciascuna sostanza chimica non influisce sugli effetti tossici delle altre. La modalità d'azione e il sito d'azione possono essere diversi e ciascuna sostanza chimica presenta il proprio effetto tossico. La somma degli effetti è l'effetto additivo determinato dalla somma delle reazioni di ciascun composto nella miscela, chiamata anche somma delle reazioni.
L'effetto combinato di alcol e cloruro di vinile
Quando i ratti venivano esposti contemporaneamente ad alcol e cloruro di vinile per un certo periodo di tempo, la perossidazione lipidica nell’omogenato di fegato aumentava, mostrando un chiaro effetto additivo.
Studi a livello subcellulare hanno dimostrato che l’alcol provoca la perossidazione lipidica mitocondriale, mentre il cloruro di vinile provoca la perossidazione lipidica microsomiale.
Differenza tra aggiunta di risposte e aggiunta di dose
Aggiunta di reazioni
Quando la dose di ciascuna sostanza chimica è inferiore al livello senza effetto, cioè quando la risposta causata da ciascuna sostanza chimica è zero, l’effetto combinato totale è zero.
Aggiunta di dosi
Ciascuna sostanza chimica può avere effetti tossici combinati al di sotto del livello di nessun effetto dannoso. L'esposizione mista a basse dosi e la somma delle dosi può portare a grave tossicità.
Interazione: due o più sostanze chimiche che causano un effetto combinato che è più forte (sinergico, potenziante) o più debole (antagonistico) dell'effetto additivo atteso.
1. Effetto sinergico
L'effetto tossico totale delle sostanze chimiche sul corpo è maggiore della somma degli effetti tossici delle singole sostanze chimiche sul corpo e la tossicità risulta aumentata. Ad esempio, CCl4 ed etanolo causano necrosi epatica.
motivo
È correlato a sostanze chimiche che accelerano l'assorbimento, ritardano l'escrezione, interferiscono con il processo di degradazione nel corpo e modificano il processo di dinamica metabolica nel corpo.
Ad esempio, l’effetto combinato del malathion e del bention è un effetto sinergico. Il meccanismo è che il benthion inibisce l’enzima esterasi nel fegato che degrada il malathion.
sinergia di omologia criptica
Alcune sostanze che non hanno nulla in comune nella struttura chimica, nel sito d'azione e nel meccanismo d'azione possono anche produrre effetti sinergici se i loro effetti finali sono coerenti. Come CO e acido cianidrico.
2. Potenziamento dell'azione comune
Una sostanza chimica non è tossica per un organo o sistema, ma i suoi effetti tossici aumentano se esposta simultaneamente o in sequenza con un'altra sostanza chimica. Ad esempio, il tricloroetilene non ha alcun effetto sul fegato, ma può aumentare significativamente la tossicità del CCl4 per il fegato.
3. Azione congiunta antagonista
Gli effetti tossici combinati delle sostanze chimiche sul corpo sono inferiori alla somma degli effetti tossici individuali di ciascuna sostanza chimica.
meccanismo
1 antagonismo funzionale
Due sostanze chimiche agiscono sulla stessa funzione fisiologica del corpo e producono effetti completamente opposti. Di conseguenza, la funzione fisiologica può comunque mantenere l'equilibrio.
L'atropina combatte i sintomi muscarinici causati dai composti organofosforici
2Antagonismo chimico o inattivazione
Una reazione tra due sostanze chimiche rende entrambe meno tossiche.
Come il dimercaprolo, che complessa veleni come piombo, arsenico e mercurio
3 riguardano l'antagonismo
Antagonismo dei trasporti
Una sostanza chimica interferisce o modifica l’ADME di un’altra sostanza chimica, riducendone la concentrazione che raggiunge gli organi bersaglio o aumentandone l’escrezione, indebolendone così gli effetti tossici.
Ad esempio, l'1,2,4-tribromobenzene può ovviamente indurre il metabolismo di alcuni composti organofosforici e indebolirne la tossicità.
4 antagonismo recettoriale
Quando due sostanze chimiche si legano allo stesso recettore nel corpo, se gli effetti tossici prodotti dalla somministrazione delle due sostanze chimiche sono inferiori rispetto a quando somministrate separatamente, si parla di antagonismo recettoriale.
Ad esempio, i composti ossima competono con i composti organofosforici per legarsi alla colinesterasi, indebolendo gli effetti tossici dei composti organofosforici.
2. Meccanismo d'azione tossica
Possibili vie di tossicità
Disfunzione cellulare
Riparare gli ostacoli
Meccanismi epigenetici degli effetti tossici di sostanze chimiche esogene
significato
significato teorico
Acquisisci una comprensione più profonda della fisiologia del corpo, della biochimica e dei processi patologici delle malattie e scopri di più sulla natura tossica delle sostanze chimiche esogene.
Significato pratico
Chiarire dati tossicologici descrittivi, valutare la probabilità di effetti dannosi delle sostanze chimiche, formulare strategie di prevenzione, progettare farmaci e prodotti industriali meno dannosi e sviluppare pesticidi con una buona tossicità selettiva per gli organismi bersaglio, ecc.
Cosa dovrebbe essere chiarito quando si studia il meccanismo degli effetti tossici?
Le tossine causano cambiamenti fisiologici e biochimici nelle cellule normali
Gli effetti tossici sono legati al veleno stesso, alla dose e al sito bersaglio
Il sito bersaglio ha potere compensatorio e può svolgere straordinarie funzioni di disintossicazione
Gli effetti tossici comprendono la tossicità generale e gli effetti tossici speciali
Passi per studiare il meccanismo di avvelenamento
Gli animali interi sono tossici?
Trova organi bersaglio e tessuti bersaglio
Trova cellule e sottocellule danneggiate
Livello molecolare: DNA, RNA o proteine
Voglio sapere?
Come i veleni entrano nel corpo
Come interagire con le molecole bersaglio
Come il corpo risponde ai vari insulti
concetto di base
veleno definitivo
Si riferisce a sostanze che reagiscono con molecole bersaglio endogene (come recettori, enzimi, DNA) o modificano seriamente l'ambiente biologico (micro), avviano cambiamenti strutturali e/o funzionali e mostrano tossicità.
Fonte del veleno finale
Forma originale di composto estraneo
Metaboliti di composti xenobiotici
Ossigeno reattivo o azoto reattivo
composti endogeni
Tipo di veleno finale
1Elettrofili
definizione
Elettrofilo: una molecola contenente un atomo carente di elettroni (con una carica positiva parziale o totale) che reagisce condividendo una coppia di elettroni con un atomo ricco di elettroni in un nucleofilo.
Il meccanismo di formazione degli elettrofili
inserire un atomo di ossigeno
Questo atomo di ossigeno estrae un elettrone dall'atomo a cui è attaccato, rendendolo elettrofilo
Rimozione degli elettroni del doppio legame coniugato
Viene polarizzato attraverso la deielettronizzazione dell'ossigeno, causando la perdita di elettroni da parte di uno dei carboni a doppio legame.
scissione del legame
Formazione di elettrofili cationici
2 Radicali liberi
definizione
Radicale libero: una molecola, un atomo o uno ione con uno o più elettroni spaiati nella sua orbita elettronica più esterna. Viene prodotto principalmente a causa dell'omolisi dei legami covalenti del composto.
Caratteristiche dei radicali liberi
Paramagnetico
Chimicamente attivo
Estremamente reattivo
Emivita molto breve
Breve raggio d'azione
Tipi di radicali liberi
Specie reattive dell'ossigeno: un tipo di gruppo o composto contenente gruppi funzionali contenenti ossigeno con proprietà chimiche estremamente reattive
Radicale libero del centro dell’ossigeno
O^2-·e·OH
derivati non radicalici dell’ossigeno
H2O2, ossigeno singoletto e acido ipocloroso, perossidi e metaboliti epossidici di lipidi endogeni e sostanze chimiche esogene
3Nucleofili
Nucleofilo: un atomo, una molecola o un gruppo ricco di elettroni che non ha la tendenza ad acquisire elettroni, ma ha la capacità di donare elettroni. La formazione di nucleofili è un meccanismo meno comune di attivazione del veleno.
4 riducenti redox-attivi
Formazione di reagenti redox
Il nitrato si forma attraverso la riduzione batterica intestinale, la reazione degli esteri dei nitriti o degli esteri dei nitrati con il glutatione;
Agenti riducenti come la vitamina C e reduttasi come la flavoenasi NADPH-dipendente riducono il Cr6 a Cr5.
Aumenta il veleno
Il processo in cui i veleni mostrano tossicità o aumento della tossicità dopo il metabolismo o la biotrasformazione è chiamato aumento delle tossine o attivazione metabolica.
Il parathion del pesticida organofosforico viene convertito in paraoxon, un inibitore della colinesterasi altamente attivo