マインドマップギャラリー 毒物学 1 はじめに
この図は、毒性学の基本概念、毒性学の研究分野と方法、および他の医薬品への応用、および毒性学の簡単な歴史を説明しています。これが皆さんの役に立つことを願っています。
2024-02-12 16:53:07 に編集されましたThis article discusses the Easter eggs and homages in Zootopia 2 that you may have discovered. The main content includes: character and archetype Easter eggs, cinematic universe crossover Easter eggs, animal ecology and behavior references, symbol and metaphor Easter eggs, social satire and brand allusions, and emotional storylines and sequel foreshadowing.
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毒物学 1 はじめに
1. 毒性学の概要
毒物学
生物や環境生態系に対する外因性要因(化学的、物理的、生物学的要因)の有害な影響、作用機序、予防策を研究する総合科学であり、有益な影響(栄養、治療効果など)ではありません。
現代毒物学
毒をツールとして使用し、実験医学と治療法に基づいて、身体と環境生態学、生物学的メカニズム、リスク評価と管理に対する化学的、物理的、生物学的要因の有害な影響を研究する科学に発展しました。
生体異物
人間の生活の外部環境に存在し、体内に接触・侵入し、体内で何らかの生物学的影響を示す可能性のある化学物質
内因性化学物質
体内にすでに存在し、代謝中に形成される生成物または中間体
効果
フォワード
ヒ素→白血病を治す
逆行する
毒
トキシコロジー基本機能×2
環境要因の悪影響の性質を検出(危険識別機能)
特定の暴露条件下での毒性の可能性を評価(リスク評価機能)
毒物の基本的なタスク
毒性が発見されました
メカニズム研究
科学的管理
研究分野
毒物学の説明
意味
毒物の基本原理と方法を適用して、生物に対する外因性化学物質の有害な影響を調査します。細胞および動物モデルを使用して毒性を直接研究し、説明および特定し、安全性評価およびリスク管理のための情報を提供し、毒性メカニズムの研究に重要な手がかりを提供します。
手段
動植物実験
物体
人間、動物、植物、生態系のバランスを崩す要因
タスク
毒性を発見、説明、特定する
目的
安全性評価・管理のためのリスク情報の取得
機構毒性学
化学物質がどのようにして毒性を引き起こすのかを説明する
目的
高感度の予測テストを構築する
化学物質の安全性評価
安全な化学薬品を設計および製造する
化学疾患の診断と治療
研究の焦点
化学物質が生物に有毒な影響を与える細胞、生化学、分子のメカニズム
主目的
解毒剤(亜硝酸ナトリウム・チオ硫酸ナトリウム)を開発する
ヒトおよび実験動物で確認された毒性作用(有機リン)
人間とは関係がなく、実験動物でのみ見られる毒性作用(サッカリン)を除外します。
より安全な医薬品を開発・生産し、医薬品(サリドマイド)の合理的な臨床使用を指導する
古い薬を中毒治療に再利用(PAS-Na)
関連基礎科目(テトロドトキシン)の理解をさらに深める
病因
解毒の仕組み
規制毒物学
目的
毒物学研究データに基づいて科学的な決定を下す
政府部門による規制や管理措置の策定を支援する
市場に流入する化学物質が十分に安全であることを確認する
人間の健康と生態環境を保護する目的
方法
毒物学実験の方法と手順の標準化された管理
適正検査基準 (GLP) 検査室
3Rの原則
置換、削減、最適化の原則
研究方法 模型→試作
実験研究
インビボ試験
一般毒性試験用
タイプ
急性毒性試験
亜急性毒性試験
亜慢性毒性試験
慢性毒性試験
インビトロ試験
意味
遊離臓器、培養細胞、または細胞小器官を使用した毒性研究は、主に体内の急性毒性作用の予備スクリーニングと、作用機序および代謝変換プロセスに関する詳細な研究に使用されます。
人口調査
毒性の臨床観察
ボランティア治験(対照臨床研究)
低濃度、短時間、マイルド、可逆性
疫学調査
記述疫学調査
原因に関する仮説を提案し、既知の原因を理解し、重大度を理解する
分析的疫学調査
仮説を検証し、因果関係を判断する
実験疫学研究
アドバンテージ
接触条件は本物です
動物実験よりも直接的で信頼できる情報を提供する
欠点がある
最も観察された慢性毒性影響
指標は非特定的である
複数の要因が組み合わさって、原因と結果を特定することが困難になります。
2. 他の医学分野における毒性学の応用
臨床応用
臨床診断の参考として
有毒な危険性(フルオロアルカン)に対する意識を高める
臨床診断と治療レベルの向上
予防医学における毒性学の応用
環境衛生における毒性学の応用
高い病気(肺がん)の原因を解明する
環境品質の監視と評価
毒性評価と安全性評価
環境衛生基準を策定する重要な手段
労働衛生における毒性学の応用
労働上の危険を特定する
職業上の有害要因の評価、予測、制御
食品衛生分野における毒性学の応用
3. 毒性学の基本概念
1.毒物/毒物
特定の条件下では、より少量の物質でも体に損傷を与える可能性があります
特定の条件下では、少量の化学物質が体内に入ると、正常な生化学プロセスや生理学的機能が妨げられ、一時的または永続的な病理学的変化、さらには生命を脅かす化学物質を引き起こす可能性があります。
分類の目的
毒の性質を理解するのに役立ちます
規制の策定を支援する
毒物の管理に役立ちます
毒物学研究に貢献
分類
用途の分布範囲に応じて
工業毒物、環境汚染物質、食品中の有毒成分、ホビー製品(日用化学品)、農薬、生物毒、医療用医薬品、軍用毒物、放射性物質
化学構造の物理的および化学的性質
芳香族アミン、ガス、ハロゲン化炭化水素化学物質、液体、粉塵
毒性レベル
ドラマチック、高、低、軽度、無毒
生理学的および生化学的メカニズム
スルフヒドリル阻害剤、フェリチン形成剤
アクションの主な部分
肝毒性物質、腎臓毒性物質
生物学的影響
発がん性物質、催奇形性物質
2.中毒
生物が毒の影響を受け、機能的または器質的な変化を引き起こした後に発生する病状を指します。
3. 毒性
化学物質は身体本来の能力にダメージを与える可能性があります
レベル
ドラマチック、高、低、軽度、無毒
毒性に影響を与える要因
決定要因: 投与量
重要な要素: 物理化学的性質 (化学構造)、暴露経路、速度および頻度
4. 毒性作用(毒性作用)
毒物や薬物によって引き起こされる身体の有害な生物学的変化
毒性効果とは、作用部位での化学物質自体またはその代謝物(一定量に達して一定期間滞留する)と組織の高分子成分との間の相互作用によって引き起こされる望ましくないまたは有害な生物学的変化を指します。そのため、副作用、損傷効果、または有害な効果 (PPT) とも呼ばれます。
どのようにして生産されるのでしょうか?
生物学的に活性な
ターゲットサイトに到達する
達成量、持続効果
標的分子と相互作用する
微環境を変える
影響を与える要因
化学的要因
身体要因
環境条件
化合物の組み合わせ
分類
発生時期
急性毒性作用
短期間 (24 時間) に 1 回以上化学物質に曝露した後、短期間 (2W) で起こる有毒作用
慢性的な毒性作用
少量の化学物質への長期または生涯にわたる曝露による緩徐な毒性影響
遅延効果 有毒
身体が化学物質にさらされた後、中毒症状が消失するか、あるいは中毒症状が回復したように見え、一定の時間が経過すると毒性作用が現れます。
CO および有機リン系農薬中毒、20 年間の粉塵への曝露、じん肺など。
即効性有毒
身体が化学物質と接触した後、短期間に起こる有毒な影響
遠隔毒性効果
化学物質が身体に作用したり、接触がなくなったりすると、数年後に中毒の病理変化とは異なる毒性が現れます。
発生場所
局所的な毒性効果
身体の接触部位における特定の外因性化学物質によって直接引き起こされる損傷
全身毒性効果
血液循環を通じて他の組織や器官に到達する化学物質によって引き起こされる毒性影響
リバーシブルですか?
可逆効果
生じた損傷は、化学物質への曝露がなくなると徐々に回復します。低線量、短時間、軽度の損傷で見られる
不可逆的な影響
化学物質への曝露をやめると、損傷は回復できず、さらに悪化する可能性があります。回生能力による
生物学的影響
過敏症はアレルギー反応です
ハプテン 内因性タンパク質=抗原 抗体=アレルギー反応
低用量の化学物質によって引き起こされるアレルギー反応の場合、用量と反応の関係を観察することは困難です。いろいろな表現
外来化学物質に対して身体によって引き起こされる病理学的免疫反応。
特異な反応
遺伝的要因による特定の化学物質に対する異常反応。遺伝子多型に関連する
NADH-シトクロム b5 レダクターゼ活性が先天的に欠損している患者は、メトヘモグロビン血症を引き起こす可能性のある化学物質 (亜硝酸塩など) に対して異常に敏感です。コドン 127 の変異により、プロツリン AA がプロトフィラメント AA に置き換わり、活性を失います。
5. 化学物質の身体への生物学的影響
非悪影響
特徴
起こる生物学的変化は一時的であり、可逆的です
体型、成長、発達、寿命に変化を引き起こさない
体の恒常性を維持する能力を低下させません
追加のストレス状態を補う能力を低下させません
身体機能能力指標の変化には影響しません
有害な環境要因に対する体の感受性を高めません
パフォーマンス
代償能力は正常です
機能的能力は変わらない
生化学指標は正常です
病的損傷なし
正常な形状と発達
寿命は縮まない
悪影響
特徴
変更は永続的、可逆的または不可逆的です
身体の機能容量、負荷容量などの変化。
体内の恒常性を維持する能力の低下
追加のストレス状態を補う能力の低下
他の有害物質に対する感受性の増加
パフォーマンス
ストレス能力の低下
機能不全
生化学的変化
病的損傷
死ぬ
6. 毒性影響のスペクトル
影響は、生理学的および生化学的正常値の微妙な異常な変化から、中毒の明らかな臨床症状、そして死に至るまで多岐にわたります。毒性効果の性質と強さの変化は、化学物質の毒性効果スペクトルを構成します
化学物質が身体に接触することによって引き起こされる一連の有害作用
含む
外因性化学物質による身体への負荷の増加
重要性が不明な生理学的および生化学的変化
亜臨床的変化
臨床中毒
死ぬ
4. 生物学的マーカー
意味
生物学的障壁を通って組織や体液に侵入する化学物質とその代謝物、およびそれらが引き起こす生物学的影響に使用される検出指標は、曝露、影響、感受性の 3 つのカテゴリに分類されます。 生物学的マーカー (バイオマーカー、生物学的マーカー)
効果
身体の実際の化学物質への曝露レベルを正確に判断します。
特定の被害の早期発見と予防を促進します。
毒性作用のメカニズムを解明する
用量反応関係を確立する
毒物学的データの種間の外挿の実行
有毒物質への曝露と健康被害の関係を明らかにする
生物学的マーカーの分類
1. 暴露のバイオマーカー (暴露のバイオマーカー)
さまざまな組織、体液、排泄物中に存在する化学物質とその代謝物、あるいはそれらの内因性物質との反応生成物を測定し、化学物質への曝露に関する情報を得ることができます。
分類
in vivo 線量マーカー
これは、体内の特定の化学物質とその代謝物の含有量、つまり内部線量または目標線量を反映できます。
生物学的影響線量記号
これは、化学物質およびその代謝産物と特定の組織細胞または標的分子との間の相互作用によって形成される反応生成物の内容を反映することができます。用量反応関係を正確に確立するのに役立ちます
2. 効果のバイオマーカー
身体の生理、生化学、行動などの異常、または病理学的および組織学的変化を検出し、化学物質またはその代謝物のさまざまな目標用量に関連する有害な健康影響に関する情報を反映できます。
初期のバイオマーカー
化学物質が組織細胞と相互作用した後に分子レベルで生じる変化
構造および/または機能変化の影響マーカー
組織や臓器の機能不全や形態変化を引き起こす
病気の影響の生物学的マーカー
体内に無症状または臨床症状を引き起こし、病気のスクリーニングや診断によく使用されます。
3. 感受性のバイオマーカー
化学物質の毒性作用に対する体の感受性を反映する指標。遺伝的要因は非常に重要な役割を果たします
主に感受性のあるグループのスクリーニングとモニタリング、および対象を絞った予防のための効果的な措置を講じるために使用されます。
5. 用量および用量反応関係
用量
身体が暴露される化学物質の量や実験で身体に投与される被験物質の量(外部投与量)、または血液中に吸収される化学物質の量(内部投与量)を指します。標的臓器に到達して相互作用する量(標的線量、生物学的有効線量)
被ばく線量(外部線量)
これは、体への外因性化学物質の曝露量を指し、単回の曝露または一定期間にわたる特定の濃度への曝露が可能です。
吸収線量
外来化学物質が 1 つ以上の生物学的障壁を通過して体内に吸収される用量
送達線量 目標線量 生物学的有効線量
吸収後に標的(組織、細胞など)に到達する外因性化学物質および/またはその代謝物の用量を指します。
エフェクトの段階的なエフェクト
化学物質が身体に接触することによって引き起こされる生体変化を何らかの測定値で表現できるもの
応答の定性的効果
一定量の化学物質に曝露された後に生物学的変化を受ける、曝露された集団の個人の割合。パーセンテージ (%) または比率で表されます
用量反応関係
化学物質の投与量と個体発生の間の定量的な効果と強度の関係を表します
線量と質の反応関係
特定の集団における化学物質の用量と定性的影響発生率との関係を表す
6. 用量反応曲線
用量-用量反応曲線の形式
曲線で表される曲線は、量−反応強度を表す測定単位または質−反応を表す百分率を縦軸とし、用量を横軸として散布図を描くことにより得られる。
タイプ
S字カーブ
意味
典型的な用量反応曲線であり、主に用量と質量の関係で見られます。対称 S 字曲線と非対称 S 字曲線の 2 つの形式に分けられます。 対称または非対称の S 字曲線のいずれであっても、傾きは応答率 50% で最大となり、用量と応答率の関係は比較的一定です。化学物質の毒性を表す場合、反応率が50%となる用量がよく使われます。 LD50など
分類
対称的なS字カーブ
特定の化学物質に対する集団内のすべての個人の感受性の差が正規分布する場合、用量と反応率の関係は対称的な S 字曲線になります。
非対称のS字カーブ
横軸の左端ほど緩やかな曲線から急な曲線に変化する距離が短く、右端ほど曲線が長く伸びている。用量が増加すると、応答率が歪んだ分布で変化することを示します
直線
化学物質の投与量の変化は反応の変化に直接比例します
干渉曲線
有毒な影響により曲線が妨げられる可能性があります。一部の毒性研究では、「オール・オア・ナッシング」の用量反応関係があり、その影響は狭い用量範囲で発生し、非常に急な傾きを持つ線形の用量反応関係となります。
放物線
最初は急で、その後緩やかになる曲線は、数学の対数曲線に似ており、対数曲線とも呼ばれます。線量を対数に変換すると、この曲線は直線に変換できます。
用量反応曲線の変換
LD50などの重要な毒性パラメータをより正確に計算し、曲線の傾きを求めるには、S字曲線を直線に変換する必要があります。
縦軸の反応速度を反応周波数に変更し、対称S字曲線をガウス曲線に変換します。この分布曲線の下では、被験者の半数が反応する用量が中央用量とみなされ、これに基づいて、その両側の 1、2、または 3 標準偏差以内を含むいくつかの基準が分割されます。68.3%、95.5。被験者全体の % および 99.7%
7. 選択毒性
化学物質は特定の生物、組織、器官にのみ損傷を与え、他の種類の生物、組織、器官には無害です。
化学物質の選択的毒性の原因
種と細胞学の違い: 例: 植物、細菌
生物学的変化プロセスの違い: 細菌と哺乳類など
組織や器官が異なれば、CO や除草剤パラコートなどの物質に対する親和性も異なります。
脳組織、肝臓、腎臓などの物質によって引き起こされた損傷を修復する、さまざまな組織や器官の能力の違い
8. 毒性パラメーターと安全限界
毒性パラメータ
致死量(上限パラメータ)
1. 絶対致死量(LD100)
すべての被験者を死亡させるために必要な化学物質の最低用量または濃度。 LD100は個体差により変動が大きい場合が多い
2. 致死量中央値 LD50
被験者グループの実験動物の半数を死亡させる用量または濃度
3. 最小致死量 (MLD または LD01)
被験者の個々のメンバーに死亡を引き起こす化学物質の用量。理論的には、このレベル未満の用量では死亡することはありません
4. 最大許容線量 (MTD または LD0) 最大非致死線量
化学物質が被験者に死亡を引き起こさない最高用量。 LD0は個人差の影響を受け、変動が大きい。
下限パラメータ
1. 観察された最低副作用レベル (LOAEL)
指定された曝露条件下で身体 (人間または実験動物) に特定の有害な影響を引き起こす外因性化学物質の最低用量を指します。
2. 無毒性量(NOAEL)の最大無影響量(ED0)(下限パラメータ)
指定された暴露条件下で、化学物質が体内に検出可能な有害な影響を引き起こさない最高用量。無観察有害影響レベル (NOAEL) のみを決定できます。
知らせ
同じ化学物質でも、異なる動物種、暴露方法、接触時間、観察指標を使用すると、異なる LOAEL と NOAEL が得られます。
これら 2 つの毒性パラメーターを表現する場合は、特定の実験条件に注意する必要があります。
LOAEL と NOAEL は静的ではありません
3. しきい値
通常、NOAEL または NOEL は閾値の近似値として使用されます。
一般的に使用される毒性の指標は何ですか: 上限パラメーター ←
LD0 および LD100 は、急性毒性試験で用量範囲を選択するための基礎としてよく使用されます。
致死量中央値 (LD50/LC50)
急性毒性の強さを示します。
LD50値が小さいほど毒性が強い
LD50値が大きいほど毒性は低い
LD50に影響を与える要因
化学物質の種類
動物の種類
実験室環境
給餌条件
露出時間
暴露経路
被験物質の濃度
溶媒特性
実験者のテクニック
ザック(LD50/リムac)
LD84/LD16
用量反応曲線の傾き
閾値用量 最小影響レベル (MEL)
化学物質が少数の被験者にわずかな異常変化を引き起こすために必要な最低用量。急性と慢性に分けられます。
分類
急性閾値線量(リマック)
化学物質との接触による結果
慢性閾値用量(リムチ)
長期間にわたる反復暴露による収入
毒影響ゾーン
化学物質の毒性や毒性を示す重要なパラメータの一つで、急性毒性影響ゾーンと慢性毒性影響ゾーンに分けられます。
分類
急性毒性影響ゾーン (Zac)
Zac=LD 50/Lim ac (致死量中央値/急性閾値量)
慢性毒性影響ゾーン (Zch)
Zch=Lim ac/Lim ch (急性閾値線量/慢性閾値線量)
安全限界
つまり、健康基準とは、1日あたりの許容摂取量(ADI)、限界限界値(TLV)、基準線量(RfD)などを含む、環境媒体中の有害因子の制限要件です。
安全限界 = NOAEL/安全係数、後者は種間の差 (× 10) と個体間の差 (× 10) の積です。
安全限界効果
これは公布された国家健康規則の重要な部分です
管理部門が健康監視・管理を実施するための基礎となります。
予防と管理の要件を提案し、改善策と効果を評価するための基準です。
安全係数を選択する際に考慮すべき要素
化学物質の急性毒性レベル
体内の蓄積能力と揮発性
LOAELまたはNOAELを測定するための観察指標
慢性中毒の結果
種類と個体差
中毒のメカニズムと代謝過程は明らかですか?
1日あたりの許容摂取量(ADI)
正常な成人が日常的に外部環境から体内に摂取できる特定の化学物質の総量。この用量では、この化学物質を生涯にわたって毎日摂取しても、人間の健康に測定可能な健康被害をもたらすことはありません。
最大許容濃度 (MAC)
異物が環境中に存在し、人体に悪影響を及ぼさない最高の濃度。
閾値制限値(TLV)
大多数の労働者は、有害な影響を引き起こさない濃度に毎日繰り返し曝露されています。個人の感受性の違いにより、この濃度では少数の労働者が不快感を感じたり、以前の病気が悪化したり、職業病に罹ったりする可能性も排除できません。
基準線量 (RfD)
環境媒体中の化学物質に対する 1 日あたりの平均暴露量の推定値。生涯にわたってこのレベルの化学物質に曝露される集団における非発がん性または非変異原性の有害な影響の予想される生涯リスクは、検出できないほど低い
効力と有効性
2 つ以上の化学物質の毒性影響を比較するために使用されます。
強度とは、同等の効果に対する線量の差を指します。同等の効果、用量が少ないほど、強度は大きくなります
有効性とは効果の差であり、最大効果Emaxは効果の高さを表します。化学物質自体の固有の活性と毒性作用に依存します
9. 毒物の過去、現在、未来
代替実験(3R)
代替法 (3R) とは、細菌培養、ヒトおよび哺乳動物の細胞組織培養、特定の動物の器官、非生物学的人工システム、またはコンピューター分析プログラムなどの代替、削減、および精製を指します。
毒物学的手法の置き換えと更新(3R原則)
最初の「R」は置換です
動物実験の代わりに、培養細菌、哺乳類およびヒトの組織、細胞、特殊な動物の臓器、または非生物学的構築システムなどの単純な生物学的システムを使用します。
2つ目の「R」は、使用する動物の数を減らす(Reduction)
実験の質を確保することを前提に、適切な動物や方法を選択し、実験デザインを改善し、使用する動物の量を減らす。
3つ目の「R」は洗練・改善技術(Refinement)
実験中は動物に対する不必要な痛みや危害を軽減するように努めてください。
新しい R 原則を追加する
4つ目の「R」責任(Responsibility)
人々の倫理概念を強化するには、動物だけでなく人間に対しても責任を負い、さまざまな製品が市場に出た後、通常の予見可能な使用条件下でそれらが消費者に害を及ぼさないことを保証する必要があります。
実験動物から人間への外挿
実験動物に対する化学物質の影響は、人間にも当てはめることができます。
実験動物は高線量に曝露される必要があり、人間への潜在的な危害を検出するために必要かつ信頼できる方法です。
健康な成人(妊娠していない雄および雌)実験動物および人間に対する考えられる暴露経路は基本的な選択肢である
実験動物からヒトへの外挿の基本仮説
人間は最も敏感な動物種です
人間や実験動物の生物学的プロセスには、体重 (または体表面積) に関連する化学物質の代謝が含まれます。
それはすべての実験生物学と医学の前提です
動物実験を人間に当てはめる際の不確実性 理由
動物は主観的な感情を伴う毒性を報告できない
毒物の用量は人が実際にさらされる量よりも高い
少数の実験動物から大人数まで
人との関わりにおける多様性
毒性評価試験の基本的な目的
被験物質の毒性作用の発現と性質
用量反応(効果)研究
毒性影響の標的臓器を決定する
ダメージの回復可能性を判断する
毒物学研究の進歩と新しい知識の紹介
環境ゲノムプロジェクト
トキシコゲノミクス/プロテオミクス
システム毒物学