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Princípios Orientadores para Análise Abrangente de Eficácia em Pesquisa Clínica de Medicamentos
Os "Princípios Orientadores para Análise Abrangente da Eficácia na Pesquisa Clínica de Medicamentos" é um importante documento emitido pelo Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) da Administração Estatal de Medicamentos. Tem como objetivo orientar os patrocinadores de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização de Tecnologia para. o Registro de Medicamentos para Uso Humano (ICH) M4E (R2) Seção 5.3.5.3 do Módulo 5 do Documento Técnico Comum (CTD) requer uma análise abrangente da eficácia dos estudos clínicos de medicamentos para demonstrar as características de eficácia do medicamento de forma tão abrangente e sistemática possível.
Bearbeitet um 2024-11-22 11:30:47
Princípios Orientadores para Análise Abrangente de Eficácia em Pesquisa Clínica de Medicamentos
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Princípios Orientadores para Análise Abrangente de Eficácia em Pesquisa Clínica de Medicamentos
vários conceitos
1. Informações para envio de registro de medicamentos
1. Evidência de eficácia e segurança de todos os estudos clínicos individuais relacionados ao medicamento
2. Dados de pesquisa de diferentes fontes relacionadas ao medicamento
1. pesquisa não clínica
2. Pesquisa sobre combinações de medicamentos e dispositivos relacionadas a fatores humanos
3. Estudos in vitro de atividade medicamentosa
4. Estudos clínicos exploratórios e confirmatórios realizados nacional e internacionalmente
5. pesquisa em farmacologia clínica
1. relação dose-resposta
2. interações medicamentosas
3. Interações medicamentosas-doenças (por exemplo, efeitos de medicamentos metabolizados por via renal nos rins)
4. Efeitos alimentares, etc.
2. Análise abrangente de dados de pesquisas clínicas
1. Análise Abrangente de Segurança
1. Análise sistemática de todos os dados de estudos de segurança clínica de medicamentos
2. Descreva as características gerais de segurança
3. Determinar as declarações de risco que devem ser incluídas na bula do medicamento
2. Análise abrangente de eficácia
1. Analisar sistematicamente todos os dados de pesquisa de eficácia clínica para a mesma indicação para a qual o medicamento será solicitado para registro.
1. pesquisa concluída
2. Pesquisa encerrada prematuramente sob um plano de pesquisa pré-especificado (Como rescisão antecipada devido aos resultados de eficácia atingirem condições predefinidas durante a análise provisória)
3. pesquisa em andamento
4. Pesquisa que foi encerrada, mas não concluída
5. Pesquisa sobre legado histórico
6. Um breve resumo das principais informações de projeto e resultados de eficácia para todos os estudos clínicos da lista (independentemente de os resultados de eficácia serem estatisticamente significativos)
2. Compare os pontos fortes e fracos de diferentes dados de pesquisa
3. Descreva as características gerais de eficácia
4. Explique por que alguns dados importantes da pesquisa não foram incluídos na análise
3. Conteúdo de análise abrangente de eficácia
1. Compare as principais informações de projeto e métodos de análise estatística em todos os estudos clínicos e discuta seu impacto nos resultados de eficácia
2. Compare e meta-analise os resultados de eficácia de todos os estudos clínicos
3. Comparar e meta-analisar os resultados de eficácia para subgrupos de todos os estudos clínicos (se necessário)
4. Análise abrangente de dados de estudos de farmacologia clínica que avaliam a relação entre exposição (dose ou concentração plasmática) e efeitos, combinada com resultados de eficácia de estudos clínicos, para apoiar dosagem e uso em bulas de medicamentos
5. Compare, resuma e discuta os dados de eficácia, tolerabilidade e descontinuação dos medicamentos a longo prazo apresentados em todos os estudos clínicos
4. meta-análise
Análise combinada de dados individuais ou de grupo de estudos independentes
Visão geral de estudos clínicos individuais
1. Conteúdo da apresentação (informações-chave da pesquisa), descrição, comparação, discussão dos elementos do desenho da pesquisa
1. Para estudos clínicos individuais que não estão incluídos na análise abrangente de eficácia, as razões devem ser explicadas.
2. Indicações de medicamentos
3. Critérios principais de entrada
Métodos de seleção de sujeitos, como estado da doença, características demográficas, medicação concomitante anterior, estratégia e design de enriquecimento, período de introdução do placebo, etc.
4. Número do estudo, status do estudo (como em andamento ou concluído), área de estudo, objetivo da pesquisa, estágio do estudo (como Fase II ou Fase III)
5. Tipo de comparação (por exemplo, superioridade ou não inferioridade)
Tipo de comparação, como designs de superioridade, equivalência ou não inferioridade, etc. Ao utilizar um desenho de não inferioridade, deve ser dada uma explicação especial sobre se a margem de não inferioridade é razoável e se a suposição de constância é estabelecida.
6. Grupo de ensaio, tipo de controle (como placebo ou controle de medicamento ativo)
1. Controle no mesmo período
O grupo experimental e o grupo de controle são selecionados da mesma população de pesquisa e tratados com medicamentos ao mesmo tempo, como controle com placebo, sem medicamento/controle em branco, controle positivo com medicamentos e controle dose-efeito, etc. Ao utilizar um controle positivo de medicamento, a justificativa para a seleção do medicamento positivo deve ser explicada especificamente.
2. controle externo
Controles históricos, controles paralelos, controles de valor-alvo ou controles sintéticos fora da população do estudo, etc.
3. vários controles
Usando um controle placebo e um controle ativo, ou diversas doses de um medicamento experimental e diversas doses de um controle ativo, em um estudo
7. Tamanho da amostra (como o número predefinido e real de grupos inscritos e o número de alocações de grupo)
Parâmetros de estimativa do tamanho da amostra, métodos de estimativa, taxa de alocação de grupo experimental, etc.
8. Métodos de randomização e fatores de estratificação de randomização
Randomização simples, randomização em bloco, randomização estratificada em bloco, etc., ou randomização adaptativa, como métodos de minimização, etc. e sistemas de alocação aleatória, como sistemas de resposta interativos;
9. Método de cegamento (por exemplo, design simples-cego, duplo-cego ou aberto)
Projetos simples-cegos, duplo-cegos e abertos, etc., bem como métodos de simulação, como o cheiro ou a cor do medicamento em teste (como o uso de agentes simulados)
10. Regime de medicação
11. Definições padrão de parâmetros de eficácia e resultados de eficácia, etc.
Liste pelo menos a estimativa pontual, a estimativa de intervalo e o valor P (se aplicável) para seus desfechos de eficácia primários e secundários principais
Seleção de parâmetros de eficácia
Se o parâmetro de avaliação de eficácia for um parâmetro de avaliação substituto, a justificação para a seleção do parâmetro de avaliação e a fundamentação que apoia a sua previsão do resultado clínico devem ser discutidas. Se o parâmetro de avaliação da eficácia for um indicador de avaliação de resultados clínicos utilizado pela primeira vez (tais como resultados notificados pelo paciente, resultados notificados pelo médico, etc.), a racionalidade da sua utilização deve ser explicada.
12. Reabastecer
1. Seleção de dose de medicamento
Dose fixa, dose flexível, titulação forçada, etc.
2. Duração do tratamento e duração do estudo
Se a duração do tratamento for de 1 mês, a duração do acompanhamento será de 3 meses
3. Uso de comitês independentes em pesquisa
Como comitê de monitoramento de dados, comitê de adjudicação de endpoints, etc.
4. recursos de design adaptativos
Tais como reestimativa do tamanho da amostra, desenho sequencial de grupos, abandono ou adição de grupos de tratamento, mudanças nos critérios de inclusão de pacientes, etc. Deve ser dada especial atenção ao facto de as alterações nas medidas de investigação serem predefinidas e se a taxa total de erro Tipo I é eficazmente controlada, etc.
2. Descrição, comparação e discussão de métodos de análise estatística
1. Compare as semelhanças e diferenças nos métodos de análise estatística para os desfechos de eficácia primários e secundários principais de cada estudo clínico, como análise de covariância usando diferentes covariáveis, etc.
2. Compare os métodos de tratamento de abandono de participantes e dados faltantes em cada estudo clínico
3. Se necessário, também podem ser discutidos métodos de análise estatística não predefinidos em cada estudo clínico individual.
Análise geral dos resultados de eficácia
Comparações entre estudos clínicos individuais
Lista mostrando o número de indivíduos, número de desistências, características demográficas, características basais, etc. de cada estudo clínico
Listas ou gráficos (como gráficos florestais) para exibir e comparar resultados de eficácia de estudos individuais
1. Concentre-se nos desfechos de eficácia primários e secundários principais
2. Combinado com dados demográficos do sujeito e características iniciais (por exemplo, gravidade da doença), critérios de inclusão ou exclusão, tipo de controle, Dose de exposição, duração da exposição e métodos de análise estatística são discutidos.
3. Analisar a consistência dos resultados de eficácia entre assuntos e regiões (se disponível)
4. Se um determinado endpoint de eficácia tiver importância diferente, mas repetida em vários estudos clínicos únicos, ele também poderá ser comparado e analisado (mesmo que não seja estatisticamente significativo) como um importante conteúdo de avaliação da eficácia do medicamento.
5. Os resultados de eficácia de estudos clínicos individuais com características de desenho de estudo iguais ou semelhantes (como grupos de controle iguais ou semelhantes) devem ser comparados e discutidos em conjunto.
6. Os estudos clínicos que confirmam a eficácia da população chinesa com base em dados de investigação estrangeira (tais como estudos de ligação) devem ser especificamente anotados durante a discussão e fornecer outras informações de apoio para extrapolar os dados de investigação estrangeira para a população chinesa.
Meta-análise de estudos clínicos individuais
1. Recomenda-se usar dados de nível individual para meta-análise
2. Durante a metanálise, os estudos individuais devem ser cuidadosamente selecionados para minimizar vieses de seleção e garantir a credibilidade dos resultados da análise.
3. Considere a heterogeneidade entre estudos individuais
4. Estudos únicos com diferentes características de desenho geralmente não são adequados para meta-análise.
Estudos de braço único e estudos com controles paralelos não devem ser submetidos a metanálise
5. Explicar a justificativa para os métodos utilizados na meta-análise dos resultados de eficácia de estudos clínicos individuais
Análise de subgrupo
Propósito
Comparação: Avalie a consistência dos resultados de eficácia entre subgrupos em estudos individuais
Meta-análise: Avalia com precisão as diferenças nos resultados de eficácia entre subgrupos de pessoas e pode fornecer hipóteses para futuras pesquisas clínicas.
forma
Os subgrupos e suas definições em cada estudo individual são apresentados em forma de tabela.
A análise populacional de subgrupos pode ser exibida em tabelas ou gráficos (especialmente em parcelas florestais), e a inferência estatística geralmente não é necessária.
contente
Avaliar o impacto das principais características demográficas (por exemplo, idade, sexo) e outros fatores intrínsecos e extrínsecos relevantes (por exemplo, gravidade da doença, tratamentos anteriores, medicamentos concomitantes, insuficiência renal ou hepática) nos resultados de eficácia
Avaliar as diferenças nos resultados de eficácia entre países e regiões
Análise de informações clínicas relacionadas à dosagem recomendada do medicamento
Analise o conteúdo
1. Faixa de dose recomendada, incluindo dose inicial e dose máxima
2. Limite de dose inferior no qual o aumento da dose não resulta em aumento da eficácia
3. Dosagem por indicação e subgrupo
4. Frequência de medicação
5. Como titular doses
6. Recomendações de medicação baseadas em dados de farmacologia clínica (por exemplo, efeitos alimentares)
7. Ajustes de dosagem necessários devido a interações medicamentosas ou populações especiais
Crianças, idosos, grupos definidos por características genéticas, pessoas com disfunções hepáticas e renais
8. Notas importantes sobre a adesão ao regime medicamentoso
9. Qualquer outro conselho relacionado à medicina personalizada
foco
1. As análises de estudos individuais que apoiam as recomendações de dose, bem como de quaisquer estudos cruzados, devem ser incluídas na análise combinada
2. Caso a preparação utilizada no estudo seja inconsistente com a preparação a ser comercializada, sua comparabilidade deverá ser declarada
3. Devem ser descritos desvios causados por características não lineares da farmacocinética, possíveis causas e seu impacto no uso clínico.
como efeitos retardados, efeitos de tolerância ou indução enzimática
4. As limitações dos dados devem ser descritas e avaliadas
Se o estudo usar um desenho de titulação em vez de um desenho de dose fixa
5. O método de administração de cada estudo deve ser claramente descrito (por exemplo, uma vez ao dia pela manhã ou antes das refeições)
6. A dosagem para cada grupo de tratamento deve ser claramente descrita
7. Informações sobre alterações de medicamentos em caso de eventos adversos
8. Informações sobre alterações de medicação quando quaisquer medidas críticas especificadas no protocolo do estudo afetam o regime de medicação
como titulação do nível de dose
9. O método utilizado para avaliar as diferenças nas relações dose-resposta deve ser descrito
1. Estudos específicos realizados em subgrupos de pessoas
2. Analise os resultados de eficácia por subgrupos
3. Métodos de estudo para detectar a concentração de drogas no sangue
Eficácia a longo prazo, tolerabilidade e análise de descontinuação
1. Coletar, tanto quanto possível, todas as informações disponíveis a partir de observações de longo prazo
2. Descrever informações observacionais de longo prazo, como uso da dose, duração da exposição e motivos para descontinuação
3. Analisar as mudanças na eficácia e tolerabilidade ao longo do tempo e o impacto de outros medicamentos concomitantes na eficácia
4. Resumo e discussão sobre eficácia, tolerabilidade e descontinuação
5. A análise deve focar nos resultados de eficácia de estudos clínicos controlados
6. Faça uma distinção clara entre estudos bem controlados e estudos que são desenhados com menos rigor
considerações regulatórias
1. Desenvolver e enviar plano de análise estatística para análise abrangente de eficácia
1. Descrever estratégias de análise, métodos de análise e métodos de meta-análise
2. Enviar junto com um relatório abrangente de análise de eficácia
3. Os relatórios sobre as informações de eficácia geral dos estudos clínicos exigidos pelo CTD ou eCTD devem cumprir os requisitos de formato deste documento
4. Comunicar-se totalmente com as agências reguladoras antes ou durante o processo de formulação
2. As meta-análises dos resultados de eficácia só devem ser utilizadas como provas de apoio
Não pode substituir o papel confirmatório dos estudos individuais.
3. Análise abrangente da eficácia discriminante e resumo da eficácia clínica
1. Uma análise abrangente da eficácia é uma análise abrangente dos resultados de eficácia de todos os estudos clínicos
2. A análise abrangente da eficácia deve ser colocada na Seção 5.3.5.3 "Relatório de Análise de Dados de Estudos Múltiplos" do Módulo 5 do CTD/eCTD
3. O resumo da eficácia clínica é um resumo do relatório de análise de eficácia abrangente e não deve conter qualquer análise ou conclusão além da análise de eficácia abrangente.
4. O resumo da eficácia clínica deve ser colocado no Módulo 2, Seção 2.7.3 “Resumo da Eficácia Clínica”
5. Quando dados muito limitados estão disponíveis em estudos clínicos
1. Estudos clínicos de medicamentos órfãos, ou apenas um estudo clínico, ou incluir apenas alguns pequenos estudos clínicos
2. O corpo principal do relatório abrangente de análise de eficácia pode ser usado como um resumo da eficácia clínica
3. A parte principal está colocada na Seção 2.7.3 do Módulo 2
4. Tabelas, figuras e conjuntos de dados estão incluídos como apêndices na Seção 5.3.5.3 do Módulo 5
5. Forneça explicações claras nas seções correspondentes do Módulo 2 e Módulo 5
4. Impacto da aplicação do ICH E9(R1) na implementação desta orientação
À medida que a experiência prática se acumula, estas directrizes serão revistas posteriormente
Metas estimadas e análise de sensibilidade em ensaios clínicos
subtópico