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心智圖資源庫 B細胞介導的體液免疫反應
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B細胞介導的體液免疫反應
這是一篇關於B細胞介導的體液免疫反應的心智圖，包含B細胞的分類、 B細胞的活化、B細胞的增生、分化等。
編輯於2024-01-19 16:13:16
- Microbiologia medica Infezione batterica e immunità
Microbiologia medica, Infezioni batteriche e immunità riassume e organizza i punti di conoscenza per aiutare gli studenti a comprendere e ricordare. Studia in modo più efficiente!
- teoria cinetica dei gas
La teoria cinetica dei gas rivela la natura microscopica dei fenomeni termici macroscopici e le leggi dei gas trovando la relazione tra quantità macroscopiche e quantità microscopiche. Dal punto di vista del movimento molecolare, vengono utilizzati metodi statistici per studiare le proprietà macroscopiche e modificare i modelli di movimento termico delle molecole di gas.
- Breve História do Tempo
Este é um mapa mental sobre uma breve história do tempo. "Uma Breve História do Tempo" é um trabalho científico popular com influência de longo alcance. Ele não apenas introduz os conceitos básicos da cosmologia e da relatividade, mas também discute os buracos negros e a expansão. Do universo. questões científicas de ponta, como inflação e teoria das cordas.
B細胞介導的體液免疫反應
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1 緒論
課程影片資料
https://www.icourse163.org/course/BIT-1002526008?from=searchPage&outVendor=zw_mooc_pcssjg_
《感染與免疫》馬春紅 山東大學出版社
發展簡史
經驗免疫學
Jenner 英國－人痘 中國——牛痘
經典免疫學時期
科赫－細菌分離培養技術；結核病 巴斯德－弱毒疫苗：炭疽、禽霍亂、狂犬病 埃利希－側鏈學說（本來就存在各種抗體） 減毒活疫苗，人工主動免疫方法 貝林、北里－抗毒素，人工被動免疫療法（血清） Bordet－補體
近代免疫學時期
體液免疫
伯內特克隆選擇學說
現代免疫學時期
MHC
樹突細胞—抗原呈現細胞
免疫
基本特點
辨識“自己”和“非己”
把異物當作自己，清除不力
腫瘤，持續感染
把自己當成異物，濫殺無辜
自體免疫疾病
類風濕性關節炎，紅斑性狼瘡
特異性
針對某個特定結構
免疫記憶
記憶細胞
三大功能
免疫防禦
病原
免疫自身穩定
老化
免疫監視
腫瘤
免疫系統組成
免疫器官
（一）中樞淋巴器官
骨髓—B
功能
各類免疫細胞發生的場所
紅骨髓中有造血幹細胞 HSC
造血幹細胞的分化
髓樣幹細胞
粒細胞，單核/巨噬，DC
淋巴樣幹細胞
T，B，NK，DC
B細胞分化成熟的場所
骨髓B細胞分化成熟
體液免疫反應的場所
再次免疫反應，記憶B細胞在骨髓分化為漿細胞，釋放抗體
胸腺—T
功能
胸腺的免疫調節功能
產生胸腺激素和多種細胞因子
T細胞分化成熟的場所
T細胞發育的陽性選擇和陰性選擇
陽性選擇：TCR與MHC適當識別
陰性選擇：TCR不能與自身MHC識別
自身耐受的建立與維持
T淋巴球的陰性選擇
（二）次級淋巴器官
1. 淋巴結
結構
皮質
淺層皮質
含淋巴小結，為B細胞區/非胸腺依賴區
淋巴濾泡/初級淋巴小結
B細胞定居之處
生髮中心/次級淋巴小結
Ag刺激後
副皮質區
大片的彌散淋巴組織，為T細胞區/胸腺依賴區
高內皮微靜脈HEV
淋巴結內淋巴球再循環的重要部位，溝通血液循環和淋巴循環的重要通道，血液中的淋巴球可由此進入周邊淋巴器官
皮質淋巴竇
包括被膜下竇和小梁週竇
髓質
頭索
相互連結的索條狀淋巴組織，主要含T細胞、B細胞、巨噬細胞及大量漿細胞。
髓竇
包括被膜下竇和小梁週竇
功能
免疫反應的場所
免疫細胞居留的場所：T細胞佔75% ；B細胞佔25%
參與淋巴球的再循環
濾過淋巴液的作用
2. 脾臟
結構
白髓
淋巴球聚集
沿中央動脈（小梁動脈分支）及其分支分佈
動脈周圍淋巴鞘 PALS
中心可見一條小動脈，由大量T細胞（圖中藍色）和少量巨噬細胞等構成
脾小體/淋巴小結
位於動脈周圍淋巴鞘的一側，脾小體和動脈周圍淋巴鞘融合，由大量B細胞構成。 無抗原刺激，為初級淋巴小結；有抗原刺激，形成生髮中心/次級淋巴小結
紅髓
血球聚集，包圍白髓
結構
脾索
富含血球，呈不規則索條狀，互連成網
脾竇
脾血竇位於鄰近脾索之間，是脾索間的血液通路。脾索內的血球可進入脾竇，回到血液循環
邊緣區
白髓與紅髓交界的狹窄區域，含有較多巨噬細胞及一些B細胞
功能
各類免疫細胞居住的場所：T40%，B60%
免疫反應發生的場所（血液傳染抗原）
濾過血液的作用：90%血液
合成免疫活性物質的重要場所：補體
貯存紅血球
3. 黏膜相關淋巴組織 MALT
身體近50%的淋巴組織分佈於黏膜系統，是抗原入侵主要門戶，MALT是重要的防禦屏障
功能
參與局部免疫應答 分泌分泌型IgA（secretory IgA, SIgA） 參與口服抗原介導的免疫耐受
淋巴球歸巢再循環
淋巴球歸巢
成熟淋巴球離開中樞免疫器官後，經由血液遷移定居於週邊免疫器官
定居分佈特定區域
淋巴結的淺皮質區（B細胞） 淋巴結的副皮質區（T細胞）
淋巴球的再循環
淋巴球在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反覆循環的過程
意義
執行免疫巡視功能，是淋巴球發揮免疫功能的重要條件。 （士兵巡邏） 使淋巴球分佈更合理，使淋巴組織和器官不斷得到新的補充 增加與抗原和APC的接觸機會，身體形成了一個有機整體，並將訊息傳遞給全身
免疫細胞
天然免疫細胞
單核/巨噬細胞
樹突狀細胞 DC
先天和適應之間的關鍵紐帶
NK細胞
屬於 固有淋巴樣細胞ILC
其他（中性粒，嗜酸，嗜鹼，肥大）
適應性免疫細胞
T細胞
4、CD4Th
Th在適應性免疫系統中重要
CD4 T 細胞
透過釋放 T 細胞因子來幫助其他免疫細胞的活性。
① B 細胞抗體類別轉換
②細胞毒性 T 細胞的活化與生長
③提高巨噬細胞殺菌活性
B細胞
免疫分子
膜型分子
TCR
BCR
CD分子
白血球分化抗原 Cluster of Differentiation
白血球表面標記，用於鑑定標記，也用作細胞的重要受體或配體
黏附分子
MHC
分泌型分子
免疫球蛋白—抗體
補體
細胞因子
天然免疫和適應性免疫
天然免疫 innate immunity
三大功能
適應性免疫 adaptive immunity
1 基本特徵
2 類型
體液免疫 humoral immunity
細胞免疫 cell-mediated immunity
天然和適應的區別
微生物免疫反應一般特徵
適應性免疫對細菌免疫反應
（一）對胞外菌免疫
（二）對胞內菌免疫
（三）對病毒免疫
免疫逃脫
白血球
顆粒白血球（粒細胞）
①嗜中性球
②嗜酸性球
③嗜鹼性球
無顆粒白血球（有核細胞）
④單核細胞/巨噬細胞
⑤淋巴球
T細胞
B細胞
抗原與抗體
抗原
概念
抗原
定義
能與T淋巴球、B淋巴球的TCR（T細胞抗原受體）或BCR （B細胞抗原受體）結合，促進淋巴球增生、分化，產生抗體或致敏淋巴球，進而與抗體或致敏淋巴球特異性結合，進而發揮免疫效應的物質。
特性
免疫原性
能與T淋巴球、B淋巴球的TCR（T細胞抗原受體）或BCR （B細胞抗原受體）結合，促進淋巴球增生、分化，產生抗體或致敏淋巴球，【刺激機體產生免疫反應】
免疫反應性/抗原性
進而抗原與抗體或效應淋巴球特異性結合，進而發揮免疫效應的物質【抗原抗體結合】
特異性
一把鑰匙開一把鎖，抗原刺激機體產生免疫反應及其與反應產物反應所顯示的特異性
分類
不完全抗原/半抗原
只有免疫反應性
小分子：核酸、多醣體等
半抗原-載體效應
半抗原小分子物質不具有免疫原性，不能誘導產生免疫應答，但當它們與大分子物質(載體)連接後（半抗原 載體），就能誘導機體產生免疫應答，並能與相應的抗體結合
完全抗原
免疫原性 免疫反應性
抗原表位/抗原決定簇 epitope
定義
抗原表位
抗原分子中決定免疫反應特異性的特殊化學基團，是抗原與與TCR、BCR或抗體特異性結合的基本結構單位
抗原結合價
1個抗原分子中能與抗體結合的表位總數。 （天然蛋白大分子為多價抗原，有多個抗原表位，半抗原為單價抗原）
分類
組成胺基酸結構和順序不同
順序表位（線性表位）
如1,2,4,5
構象表位（非線性表位）
如3，酶解後易失活
各細胞表位
T細胞表位
如4,5
B細胞表位
如1,2,3
B細胞表位包含3，所以天然抗原經過酵素解，B細胞表位更容易失活
共同抗原表位 Common epitope
不同抗原分子間含有的相同或相似的抗原表位
交叉抗原 cross antigen
含有共同抗原表位的不同抗原
交叉反應 Cross-reaction
抗體對多種抗原的相似抗原表位反應：某些抗原誘生的特異性抗體或活化淋巴細胞，不僅可與自身抗原表位特異性結合，還可與其他抗原中相同或相似的抗原表位反應。如鏈球菌感染導致的風濕性心臟病，人類在感染鏈球菌後，產生的抗體也會對心肌組織的抗原表位反應，即交叉反應
抗原免疫原性的影響因素
抗原理化性質
1. 異物性：抗原與身體之間的親緣關係越遠，異物性越強 2. 化學性質：蛋白質免疫原性強 3. 分子量大小：10kD以上，分子量越大免疫原性越強 4. 結構的複雜性：結構越複雜 5. 分子構象：分子構象越複雜 6. 易接近性：化學基團，胺基酸位置不一樣，多肽鏈側鏈間距不同 7. 物理狀態 • 聚合態＞單體 • 顆粒性＞可溶性
傳播途徑
1. 抗原劑量 • 適中（較容易誘發強免疫） VS 過低、過高（容易有免疫耐受性） 2. 抗原進入身體的方式 • 誘導免疫耐受性： Oral , i.v. （靜脈注射）> i.p. （腹腔注射） >i.h. （皮下注射）>i.d （皮內注射） • 誘導免疫反應： Oral , i.v. （靜脈注射）＜ i.p. （腹腔注射）＜ i.h（皮下注射）＜ i.d （皮內注射） 3. 抗原免疫的頻率 • 適當間隔 VS 頻繁注射 4. 使用佐劑的種類 • 弗氏佐劑 VS 明礬佐劑
宿主因素
1. 遺傳因素 • MHC基因多態性及其他免疫調控基因差異導致了個體對同一抗原的 免疫反應與否及應答程度不同。 2. 年齡、性別與健康狀態 • 青年 VS 老年 • 雌性 VS 雄性 女的更容易產生抗體，更容易有自體免疫疾病 • 患病狀態 VS 健康狀態
抗原種類
依抗原與機體的親緣關係分類
異嗜性抗原：不同的物種之間具有相同的抗原
鏈球菌與人類腎絲球基底膜及心肌有共同抗原，鏈球菌感染會誘發抗體，導致腎絲球腎炎
異種抗原：不同的物種之間有不同的抗原
①病原微生物；②細菌產生的外毒素（抗原）→誘導產生抗毒素（抗體）；③異種動物血清
同種異型抗原/同種抗原：同一個物種不同個體間存在的不同抗原
①人類白血球抗原 HLA 導致移植排斥；②血型 ABO
自體抗原：自身組織的抗原
獨特型抗原：特異性TCR、BCR或抗體的可變區中具備獨特空間構型的、可作為抗原 誘導自體產生相應的特異性抗體的氨基酸序列。 （每種抗體具有獨特的胺基酸序列）
根據抗原是否在抗原提呈細胞內合成
內源性抗原（endogenous antigen）
在抗原提呈細胞內新合成的抗原（病毒蛋白、腫瘤抗原）
外源性抗原（exogenous antigen）
源自於抗原提呈細胞外的抗原（細菌、蛋白質），被吞噬加工
根據誘生抗體時是否需要Th細胞參與
TD-Ag（胸腺依賴性抗原，thymus dependent antigen）
刺激B細胞產生抗體時依賴T細胞的輔助，又稱為T細胞依賴性抗原。
抗原特點
大多數抗原如細菌病毒血清，蛋白質組成，分子量大，抗原表位種類多
免疫特點
①體液免疫和細胞免疫；②IgG主要；③有免疫記憶
TI-Ag（非胸腺依賴性抗原，thymus independent antigen）
刺激B細胞產生抗體時無需T細胞的輔助，又稱為非T細胞依賴性抗原。可分為TI-1和TI-2 Ag。
抗原特點
細菌脂多醣、莢膜多醣、核酸，分子量小，表位種類單一但數量多
免疫特點
①體液免疫；②IgM只有；③無免疫記憶
TD抗原與TI抗原特徵及區別
非特異性免疫刺激劑
超抗原 SAg
某些抗原以極低濃度（1～10ng/ml）可活化2%～20%T細胞克隆，產生極強的免疫反應，稱為超抗原。
超抗原與普通抗原的特性比較
作用
免疫抑制：使T細胞消除，抑制免疫反應 免疫耐受：①與T細胞親和力高，T細胞消除；②與T細胞親和力低，T細胞無反應性
佐劑 adjuvant
指預先或與抗原同時注入體內，可增強身體對抗原的免疫反應或改變免疫反應類型的非特異性免疫增強性物質。如弗氏完全佐劑CFA、弗氏不完全佐劑IFA
免疫增強的原因
1. 改變抗原物理性狀，延緩抗原降解排除，延長抗原在體內的滯留時間 2. 刺激單核-巨噬細胞系統，增強其對抗原的處理與提呈能力 3. 刺激淋巴球的增殖分化，進而增強和擴大免疫反應的能力
分類
弗氏佐劑
誘導IgG
明礬佐劑
誘導IgE
絲裂原 mitogen
抗體
概念
抗體（antibody，Ab）
介導體液免疫的重要效應分子，是B淋巴細胞接受抗原刺激後增殖分化為漿細胞產生的糖蛋白，主要存在於血清等體液中，透過與相應抗原特異性結合發揮體液免疫功能。
免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）
具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白。 • 分泌型 sIg：血液、組織液 如抗體 • 膜型 mIg：B細胞膜 如BCR
結構
可變區（V區）和恆定區（C區）
可變區（黃色區域） Variable region，V區
互補決定區 CDR /高變異區 HVR
CDR1，CDR2，CDR3
抗原結合位點
VH和VL的高變異區共同組成抗原結合部位
概念：抗體中與抗原表位互補的區域，胺基酸排列順序變化最大的區域
抗體Y形結構的每個臂上的6個CDRs共同形成抗原結合位點，因此抗體的Y形臂區被稱為抗原結合區（Fab區）（拿橘子的手指，每一邊3×2=6手指）
骨架區 FR
高變異區之外的區域的胺基酸序列較為保守
恆定區（藍色區域） Constant region，C區
可結晶區 Fc區
Y形結構基座的作用是調節免疫活動，該區域的每一條重鏈由2個或3個恆定結構域組成。
活化補體，調理作用
輕鏈（L鏈）和重鏈（H鏈）
輕鏈
CL 輕鏈恆定區
VL 輕鏈可變區
重鏈
CH 重鏈恆定區
VH 重鏈可變區
結構域和鉸鏈區
結構域
鏈內二硫鍵折疊成數個球形結構域，每個結構域由約110個氨基酸組成，氨基酸序列具有高度同源性，抗體的L鏈和H鏈中V區或C區每個結構域的二級結構是反向平行的β片層結構。
鉸鏈區
•該區富含脯氨酸，兩個臂之間可形成不同的距離和角度（機器人變身），調節抗體的空間結構。 •當抗體和抗原結合時，鉸鏈區會扭曲，使抗體的2個抗原結合位點能更好的與2個抗原決定簇互補。 •鉸鏈區含有木瓜蛋白酶和胃蛋白酶水解位點。
水解片段
木瓜蛋白酶水解：2個Fab段（單價），1個Fc段
胃蛋白酶水解：1個F（ab′）2段（二價），一些pFc′小片段
J鍊和分泌片
J鏈
是一條富含半胱胺酸的多肽鏈，由漿細胞合成，其主要功能是將多個Ig單體連接為多聚體。
分泌片
（圖中紅色）是分泌型IgA分子上的一個輔助成分，為一種含糖的勝肽鏈，以非共價形式結合於IgA二聚體上，使其成為分泌型IgA（SIgA），能保護SIgA的鉸鏈區不被蛋白水解酶降解。
分類
根據輕鏈類型的不同，Ig可分為兩型（type）
κ型與λ型
依重鏈恆定區胺基酸組成和排列順序不同，分為五個同種型（isotype）或類
IgA（α鏈）、IgM（μ鏈）、IgD（δ鏈）、IgG（γ鏈）、IgE（ε鏈）
根據胺基酸和組成和重鏈二硫鍵數目、位置不同，可將同一類Ig分為不同亞類（subclass）
IgG1～IgG4、IgA1和IgA2
免疫原性
抗體帶有自身的抗原表位，可以作為抗原
三種血清型
同種型
同種小鼠中共有的：同一種屬所有個體Ab分子共有的抗原特異性標誌。
位於恆定區
同種異型
A小鼠和B小鼠不同：同一種屬不同個體間Ab分子所具有不同抗原特異性標誌。
位於恆定區
獨特型
A小鼠中不同Ab分子帶有的不同：同一種屬、同一個體來源的不同Ab分子所具有的不同抗原特異性標誌。
位於可變區
獨特位
每個抗體的V區內（高變異區）存在5-6個不同的特定抗原表位—獨特位，這些獨特位可以作為抗原表位誘導抗體
抗原的抗體表位（紅色三角）與抗獨特位的抗體（紅色五邊形）構形很像，敵人的敵人是朋友
功能
兩區的免疫學功能
可變區 V 區
• 中和抗原、特異性辨識抗原分子
抗原結合價
結合表位的個數
單體抗體分子可結合兩個抗原表位，為2價；二聚體為4價；五聚體理應為10價，但空間受阻只有5價
恆定區 C 區
• 啟動補體 • 調理作用 • ADCC • 介導I型超敏反應 • 穿過胎盤和黏膜
五種Ig的理化性質及免疫學功能
IgG
主力軍，最主要的抗體，佔總免疫球蛋白群體的70-75%
抗病毒、中和病毒，唯一透過胎盤，新生兒抗感染
IgA
邊防軍，黏膜免疫 sIgA，初乳中引起被動免疫
IgM
先頭部隊，最早階段形成
IgD
膜受體，免疫耐受
IgE
I型變態反應有關，過敏性疾病和寄生蟲感染
免疫分子
分類
膜型
CD分子 /白血球分化抗原
受體
TCR,BCR
細胞激素受體
共刺激分子
黏附因子
MHC分子
分泌型
抗體
補體
細胞因子
補體
一、 概念
補體 Complement(C)
是存在於人類和脊椎動物血清和組織液中的一組經活化後具有酵素活性的蛋白質
二、 補體的性質
主要產生細胞：肝細胞和巨噬細胞。 多數組分為糖蛋白。 血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。 正常生理情況下，以非活化形式存在。 「嬌嫩」：對熱不穩定，加熱56℃，30min失活。需-20℃保存。
三、 補體系統的組成
補體系統：包含30餘種可溶性蛋白和膜結合蛋白
1. 補體的固有成分
• 經典活化途徑：C1q、C1r、C1s、C2、C4
• 旁路活化途徑：B因子、D因子
• MBL途徑：甘露糖結合凝集素（MBL）、MASP（MBL相關絲胺酸蛋白酶）
• 末端路徑成分：C3、C5～C9
2. 補體調節蛋白
C1抑制物、I因子、P因子、H因子、C4結合蛋白、膜輔助蛋白（MCP）、衰變加速因子（DAF）等
3. 補體受體
CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR
四、 補體活化途徑
1. 經典活化途徑
概念
經典途徑
活化物（抗原-抗體複合體）與C1q結合順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉化酶（C4b2a）與C5轉化酶（C4b2a3b）的級聯酶促反應過程。抗體一般為IgM或IgG。
膜攻擊複合物 MAC
由補體系統的C5b ～C9組成。膜攻擊複合體（C5b6789n）牢固附著於目標細胞表面，最終造成細胞溶解而死亡。
特點
①活化物：抗原-抗體（IgG1~3和IgM）複合物，抗原抗體特異性結合後活化補體 ②反應順序：C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9 ③產生3個轉化酶：C1酯酶，C3轉化酶，C5轉化酶 ④產生3個過敏毒素：C3a、C4a、C5a ⑤特異性體液免疫的效應階段
流程
（1）識別階段
抗原與抗體結合後，C1q能辨識抗體Fc段上的補體結合點，並與之結合。由於C1q的構型發生改變，可活化C1r和C1s；在Ca2 存在下，形成具有酵素活性的活化的C1s（C1酯酶）。
（2）活化階段
C1s 將C4分解成小碎片的C4a 和大碎片的C4b，C4b可與細胞膜結合；C1s 活化C4後，再活化C2（分解成C2a和C2b）；C2a與C4b結合，形成有酵素活性的C4b2a（C3轉化酶）。 C3被C4b2a裂解在C3a和C3b兩個片段，C3b與C4b2a結合產生的C4b2a3b（C5轉化酶）。
（3）攻膜階段
C5在 C4b2a3b的作用下裂解為C5a和C5b，C5b與細胞膜和 C6、C7結合，形成C5b67複合物，進而與 C8、C9分子聯結成 C5b6789複合體，即為膜攻擊複合物，造成細胞膜溶解。
攻膜階段為三條補體活化途徑所共有，又稱為共同末端路徑。
2. 旁路激活途徑
概念
旁路途徑/替代途徑
旁路活化途徑與經典活化途徑不同之處在於活化是越過了C1、C4、C2三種成分，直接活化C3，在B因子、D因子和備解素（P）參與下，形成C3轉化酶和C5轉化酶，啟動級聯酶促反應，還在於活化物質並非抗原抗體複合物而是細菌的細胞壁成分—脂多醣，以及多醣、肽聚醣、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質。旁路活化途徑在細菌性感染早期，尚未產生特異性抗體時，即可發揮重要的抗感染作用。
特點
①非特異性的，無須透過特異性免疫反應產生地抗原-抗體複合物來激活，激活物：細菌的肽聚醣、脂多醣、磷酸壁、酵母多醣、葡聚醣以及凝聚的IgA和IgG4。 ②參與成分：B因子、D因子、P因子、C3（起始補體成分）、C5~C9 ③具有一個利用C3b的正向回饋調節。在旁路途徑中，C3b既是C3的裂解產物，也是C3轉化酶（C3bBb)的組成部分，加速了C3的活化，也提高了溶細胞的效應。 ④非特異性免疫，在感染早期發揮作用。
流程
（1）識別階段
C3的自發水解－C3活化。機體在生理狀況下，血清C3可自發性緩慢且持久地水解產生少量C3b，絕大多數快速消失，與自身組織細胞表面結合可被多種調節蛋白降解、滅活。與激活物表面結合形成C3轉化酶。
（2）活化階段
C3轉化酶（C3bBb)形成，C5轉化酶(C3bnBb)形成
（3）膜攻擊階段
C5轉化酶裂解C5後形成攻膜複合體
3. MBL途徑
概念
凝集素途徑/MBL途徑
凝集素途徑的活化是透過甘露糖結合凝集素（MBL），集合素11（CL-K1）和纖維膠凝蛋白（Ficolin-1，Ficolin-2和Ficolin-3）所謂的病原體相關分子模式（PAMPs ）（D-甘露糖，N-乙醯基-D-葡糖胺或乙醯基）結合啟動的，在與目標分子結合後，MBL，CL-K1和ficolins與MBL相關的絲氨酸蛋白酶1和2（MASP -1和MASP-2）形成複合物，其切割C4和C2，形成C3轉化酶（C4b2a），隨後激活補體級聯導致透過形成膜攻擊複合物的調理作用，吞噬作用和目標微生物的裂解。
特點
①活化物：病原體表面的甘露糖、岩藻糖、N-乙醯葡糖胺等糖基結構。 ②參與成分：MBL（甘露糖結合凝集素）、MASP1/2（MBL相關的絲胺酸蛋白酶)、C2~C9 ③非特異性免疫，在感染早期或初次感染中發揮抗感染效應
流程
4. 補體三條活化途徑的總結
過程整理
表格整理
五、 補體功能
一、細胞毒作用
補體系統活化→膜攻擊複合體→溶解標靶細胞
①抗感染 溶解細菌、病毒、寄生蟲 ②抗腫瘤 參與身體抗腫瘤免疫效應機制 ③病理情況下引起機體自體細胞破壞
二、調理吞噬作用
C3b、C4b和iC3b與病原微生物等非特異性結合，透過與吞噬細胞表面CR1和CR3結合而促進吞噬細胞對病原體的吞噬作用，稱為補體介導的調理作用。
三、發炎介導作用
1.過敏毒素作用：C3a、C4a、C5a能導致急性發炎反應。 其中C5a的效應最強，約為C3a效應的20倍，C4a作用最弱。 2.趨化因子：C5a 是嗜中性球和單核巨噬細胞的趨化因子，能吸引吞噬細胞向病灶部位聚集，增強其對病原體的吞噬殺傷活性。 3.激肽樣作用：C2b具有激肽樣作用，能使小血管擴張，通透性增加，引起發炎性充血和水腫。
四、清除免疫複合物
1.免疫黏附 2.抑制免疫複合物形成
五、參與適應性免疫應答
1.調理作用促進抗原攝取提呈，啟動適應性免疫反應。 2.C3d與抗原結合，可使BCR與輔助受體交聯，啟動B細胞活化的第一訊號。 3.C3b與B細胞CR1結合，促進B細胞的增生分化。 4.FDC表面的CR1、CR2可將IC滯留在生髮中心，誘導及維持Bm細胞。 5.透過細胞毒性作用、調理作用和清除IC等參與免疫反應的效應階段。
細胞因子
一、 概念
細胞激素（cytokine，CK）
由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質。具有多種生物學功能，如調節細胞生長、分化成熟、功能維持、調節免疫反應、參與發炎反應、創傷癒合和腫瘤消長等。
二、 特點
共同點
1. 小：小分子蛋白質（8～30kD），絕大多數單體形式存在 2. 高效能：在較低濃度下即有生物活性 3. 透過結合細胞表面高親和力受體發揮生物效應 4. 可溶性 5. 可誘導產生 6. 半衰期短
作用特點
三種作用方式
內分泌：遠距離，全身性 旁分泌：鄰近細胞 自分泌：自身細胞
通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用於附近細胞或細胞激素產生細胞本身。在生理狀態下，絕大多數細胞激素只有產生的局部作用。
（1）多效性：一種細胞激素作用於多種細胞，多種效應 （2）重疊性：多種細胞激素作用於一種細胞，一種效應 （3）協同性：一種細胞激素促進其他細胞激素的作用 （4）拮抗性：一種細胞激素抑制其他細胞激素的作用 （5）網絡性：多種細胞激素相互平衡、調節、疊加、協同、拮抗，構成網絡 （6）多源性：一種細胞激素由多種細胞產生。一種細胞可以產生多種細胞激素。
三、 分類
細胞種類不同
1）淋巴因子(lymphokine)
主要由淋巴球產生，包括T淋巴球、B淋巴球和NK細胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF -β、GM-CSF和神經白血球素等。
2）單核因子(monokine)
由單核細胞或巨噬細胞產生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。
3）非淋巴球、非單核-巨噬細胞所產生的細胞因子
主要由骨髓和胸腺中的基質細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞等細胞產生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內皮細胞源性IL-8和IFN-β等。
功能不同
1）白細胞介素(interleukin, IL)
在白血球間發揮調節作用。由淋巴球、單核細胞或其它非單一核細胞產生的細胞因子，在細胞間相互作用、免疫調節、造血、發炎過程中扮演重要調節角色。
IL-1―IL-38
2）集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)
根據不同細胞激素刺激造血幹細胞或分化不同階段的造血細胞在半固體培養基中形成不同的細胞集落，分別命名為G(粒細胞)-CSF、M(巨噬細胞)-CSF、GM(粒細胞、巨噬細胞)-CSF、Multi(多)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不僅可刺激不同發育階段的造血幹細胞和祖細胞增生的分化，還可促進成熟細胞的功能。
IL-3、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO、SCF、TPO
3）幹擾素(interferon, IFN)
幹擾病毒的感染和複製，因此而得名。根據幹擾素產生的來源和結構不同，可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，分別由白血球、纖維母細胞和活化T細胞所產生。各種不同的IFN生物活性基本上相同，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節等作用。
I型
來源
感染細胞，白血球
作用
①抗病毒作用：抑制病毒複製，增強NK、巨噬、CTL活性殺傷感染細胞 ②抗腫瘤作用：直接抑制腫瘤細胞生長，也可以增加MHC I類分子表達，促進T細胞對腫瘤抗原識別 ③免疫調節作用：誘導MHC分子表達，增強NK、巨噬、CTL活性
組成
IFN-α、IFN-β、ε、ω、κ
II型
來源
活化的Th1細胞、CD8 CTL細胞和NK細胞，抗原提呈細胞（APCs）如單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞分泌。
作用
①活化吞噬細胞吞噬功能 ②增加MHC I類分子表達，促進T細胞對腫瘤抗原識別 ③活化NK細胞
組成
IFN-γ
III型
來源
由DC細胞產生
作用
抗病毒作用，黏膜部位屏障完整性
組成
IFNλ-1（也稱為IL-29）、IFNλ-2（IL-28A）、IFNλ-3（IL-28B）和IFNλ-4組成
4）腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)
初發現這種物質能造成腫瘤組織壞死而得名。根據其產生來源和結構不同，可分為TNF-α和TNF-β兩類，前者由單核-巨噬細胞產生，後者由活化T細胞產生，又稱淋巴毒素(lymphotoxin, LT)。兩類TNF基本的生物活性相似，除具有殺傷腫瘤細胞外，還有免疫調節、參與發燒和發炎的發生。大劑量TNF-α可引起惡液質，因而TNF-α又稱惡液質素(cachectin)。
TNF-α、TNF-β
5）生長因子(growth factor,GF)
可促進相應細胞生長和分化的細胞激素,如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、肝細胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子- I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神經生長因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內皮細胞生長因子(PDECGF)、轉化生長因子-α( TGF-α)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)等。轉化生長因子-β家族(TGF-β).
TGF-β、VEGF、EGF、NGF、PDGF
6）趨化因子家族(chemokinefamily)
包括四個亞族:(1)C-X-C/α亞族，主要趨化嗜中性球，主要的成員有IL-8、黑色素瘤細胞生長刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF -4)、血小板鹼性蛋白、蛋白水解來源的產物CTAP-Ⅲ及β-thromboglobulin、發炎蛋白10(IP-10)、ENA-78;(2)C-C/β亞族，主要趨化單核細胞，這個亞族的成員包括巨噬細胞發炎蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、RANTES、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I -309。 (3)C型亞家族的代表有淋巴球趨化蛋白。 (4)CX3C亞家族，Fractalkine是CX3C型趨化因子，對單核-巨噬細胞、T細胞及NK細胞有趨化作用。
• C亞家族 • CC亞家族 • CXC亞家族 • CX3C亞家族
四、 細胞激素受體
細胞激素受體（Cytokine Receptors，CR）
I型細胞激素受體、II型細胞激素受體、腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族、免疫球蛋白（Ig）超家族、趨化因子受體（G蛋白偶聯受體）
細胞激素受體 = 細胞激素結合亞單位 訊號傳導亞單位
CD分子
概念
白血球分化抗原
指造血幹細胞分化為不同譜系、各細胞系分化不同階段， 以及成熟細胞活化過程中，表現的細胞表面分子。膜蛋白
分佈
表達在不同分化階段的紅系和巨核細胞/血小板譜系。 廣泛分佈於非造血細胞如血管內皮細胞、基質細胞、上皮細胞、 神經內分泌細胞等。
分化群 CD
應用以單株抗體鑑定為主的方法，將來自不同實驗室的單株抗體所辨識的相同分化抗原稱為CD。
分類
1. 受體
抗原辨識受體及其共受體、模式辨識受體、細胞因子 受體、補體受體、Fc受體等。
2. 共刺激分子
3. 黏附分子
黏附分子
概念
黏附分子 (cell-adhesion molecules，CAM)
介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸與結合分子的統稱
白血球分化抗原、CD、黏附分子CAM的基本概念關係圖
分類
1. 免疫球蛋白超家族 IgSF
參與淋巴球Ag識別，免疫細胞間相互作用，細胞的訊號傳導 具有1個或多個免疫球蛋白V樣或C樣結構域（Ig-like domain）。
2. 整合素家族 integrin
介導細胞與細胞外基質的黏附，使細胞得以附著 至少18種α亞單位和8種β亞單位，依β亞單位可將整合素家族分 為8個組。
3. 選擇素家族 selectin
在白血球與內皮細胞黏附、發炎發生及淋巴球歸巢中發揮重要作用 L、P和E選擇素三個成員
4. 鈣粘蛋白家族 cadherin
對胚胎發育中的細胞辨識、遷移及組織分化及成體組織器官構成有重要作用
5. 其他黏附分子
如周邊淋巴結地址素(PNAd)、皮膚淋巴球相關抗原(CLA)及CD44等
功能
在免疫細胞相互辨識中傳遞輔助活化訊號 參與發炎過程中白血球與血管內皮細胞黏附 參與淋巴球歸巢
MHC分子
發現歷史
排斥現象的本質是免疫反應，是由細胞表面的異型抗原所誘導。
概念
主要組織相容性複合體（MHC）
是一組編碼動物主要組織相容性抗原的基因群的統稱。
人類MHC-HLA基因複合體 小鼠MHC-H-2基因複合體
主要組織相容性抗原（MHC抗原/MHC分子）
機體參與排斥反應的抗原系統很多，其中能引起強而迅速排斥反應的抗原。為基因產物
凡能引起強烈而迅速排斥反應的抗原稱為主要（major）組織相容性抗原，引起較弱和緩慢排斥反應的抗原稱為次要（minor）組織相容性抗原。
HLA：人類的MHC分子/抗原 H-2：小鼠的MHC分子/抗原
HLA分子
一、基因分類
經典的MHC I類基因
A、B、C。多態性；調控適應性免疫反應。
經典的MHC II類基因
DP、DQ、DR。多態性；調控適應性免疫反應。
免疫功能相關基因
包含經典的MHC III類基因及非經典MHC基因。有限多態性；調控固有免疫反應。
組成
補體成分編碼基因（屬於經典HLA III類基因）
• C4B、C4A、Bf、C2等
抗原加工提呈相關基因（HLA II類基因區）
• 蛋白酶體β亞單位基因：PMSB8，PMSB9。酶解內源性抗原。 • 抗原加工相關轉運體（TAP）基因：參與內源性抗原的轉運。 • HLA-DM基因：參與外源性抗原的加工提呈。 • HLA-DO基因：是HLA-DM功能的負向調節蛋白。 • TAP相關蛋白基因：參與I類分子在內質網的組裝與內源性 抗原的加工提呈。
非經典I類基因（HLA I類基因區）
• HLA-E：羊膜及滋養層細胞高表現；NK表面受體CD94/NKG2 的專一性配體，高親和力結合CD94/NKG2A；在病毒逃脫免疫 監視和母胎耐受性中起作用。 • HLA-G：受體為KIR中的某些成員；分佈於母胎界面絨毛外滋 養層細胞；母胎耐受。
發炎相關基因（HLA III類基因區的靠近I類基因側）
• 腫瘤壞死因子基因家族：TNF、LTA、LTB • 轉錄調控基因或類轉錄因子基因家族：I-κB • MHC I類相關基因（MIC）家族：MICA，MICB；NK激活 受體NKG2D的配體。 • 熱休克蛋白家族：包括HAP70等；炎症，應激，內源性抗原 加工提呈中的分子伴侶
二、MHC的遺傳特點
（一）單體型
將緊密連鎖在一條染色體上的基因稱為一個單體型。 HLA以單體型態遺傳
共顯性：HLA基因皆為顯性基因，兩條同源染色體對應基因座位上的一對等位基因皆能表現出來。
（二）多基因性
MHC由多個緊密相鄰的基因座位組成，編碼產物具有相同或相似的功能。是個體層次的概念。它含有幾種不同的MHC I和MHC II基因，因此每個個體都擁有一組具有不同勝肽結合特異性範圍的MHC分子。
（三）多態性
一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。是群體層次的概念。 =>構成抗原結合槽的胺基酸殘基在組成和序列上不同
（四）非隨機性表達
HLA等位基因的非隨機性表現：群體中HLA的各等位基因並不 以相同的頻率出現
基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的數目佔該基因座位 各等位基因數目總和的比例。
（五）連鎖不平衡
分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現在一條染色體上的幾率，高於隨機出現的頻率。 HLA 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現。 簡單地說，只要兩個基因不是完全獨立遺傳，就會表現出某種程度的連鎖。
三、MHC分子
分類
MHC I類分子
MHC-I分子由一個α鏈和一個β2微球蛋白組成，α鏈上有三個區域：一個跨膜區、一個胞漿區、一個外顯區。外顯區由三個結構域組成：α1、α2和α3，其中α1和α2結構域參與抗原結合。 MHC-I分子的主要功能是呈現內源性抗原。
MHC Ⅱ類分子
MHC-II分子則主要存在於APC（Antigen Presenting Cell）細胞表面上，如巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞等。 MHC-II分子由兩個鏈組成：α鍊和β鏈。它們都有外顯區，其中α1和β1結構域參與抗原結合。 MHC-II分子的主要功能是呈現外源性抗原。
MHC III類分子
主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70(HSP70)和21羥化酶基因【CYP21A和CYP21B】。
經典HLA I類、II類抗原的結構
I類、II類抗原結構最大差異：I類抗原結合槽由一條鏈的兩個結構域組成，底端封閉，容納抗原勝肽大小有限，8~10個胺基酸殘基；II類抗原結合槽由兩條鏈的兩個結構域組成，底端開放，容納抗原勝肽可以大一些，13~17個胺基酸殘基。
HLAI、Ⅱ 類抗原的結構、組織分佈及功能特點
四、HLA與抗原勝肽的相互作用
錨定位 anchor position
HLA的抗原勝肽結合槽與抗原勝肽互補結合，其中有兩個或兩個 以上與抗原勝肽結合的關鍵部位，稱為錨定位。 （HLA上結合位置）
錨定殘基 anchor residue
在該位置抗原勝肽與HLA分子結合的胺基酸殘基組成稱為錨定殘基。 （位置對應的胺基酸殘基）
共用基序（consensus motif）
一種HLA分子能結合的不同抗原勝肽帶有相同or相似的錨定位和錨定殘基
下圖是兩種小鼠MHCⅠ類等位基因分子各自接納的抗原勝肽，長度為八和九個胺基酸殘基。八肽錨定位在p5(錨定殘基Y和F)和p8(錨定殘基L);九肽錨定位在p2及p9，p2的錨定殘基為Y，p9為V、I、L中的一種。由此得出，兩種I類分子接納抗原勝肽時，各自有特定的共用基序(consensus motif)，分別為x-x-x-x-Y/F-x-x-L和x-Y-x-x-x-x-x-x-V/I/L(x代表任意胺基酸殘基)。
一種HLA分子可結合具有共同基序的不同抗原勝肽
特點
專一性
HLAⅠ、Ⅱ類分子可透過特定的共同基序選擇性結合抗原勝肽。但專一性是有限的（一對一）
意義
• 不同HLA等位基因對某種抗原不發生或發生低量應答，或 提呈同一抗原的不同抗原決定位。 • 不同個體對同一抗原是否應答或反應強度有差異。
不同的MHC等位基因產物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個體(帶有相互有別的MHC等位基因)對同一抗原應答強度的差異。這其實是MHC以其多態性參與和調控免疫反應的重要機制。
包容性
一種類型的MHC分子可以辨識一群帶有特定共同基序的勝肽段。共同基序中錨定殘基以外的胺基酸，其順序和結構可以改變。使得能夠被某一HLA分子辨識並提呈的抗原勝肽，也可以被該家族的其他HLA分子結合。 （一對多）
功能
（一)提呈抗原給T細胞，參與適應性免疫反應
1. 當抗原結合到MHC分子上時，就形成了一種複合物，稱為MHC-抗原複合物。這種複合物可以被特定的T細胞所識別，從而激活免疫反應。
2. MHC限制性
T細胞受體（TCR）在辨識APC（抗原提呈細胞）或標靶細胞上的MHC分子所提呈的抗原勝肽時，既要辨識抗原勝肽，也要辨識自身MHC分子的多態性部分。 T細胞的雙重識別
3. 參與T細胞在胸腺中的選擇與分化
4. MHC為移植抗原，MHC分子在移植中會發生排斥反應
（二）作為調節分子參與固有免疫反應
1. 經典MHC III類基因編碼補體
2. 非經典MHC I類分子作為NK細胞的活化受體或抑制性受體的配體，調節NK細胞作用
固有免疫
一、概念
固有免疫反應 Innate immune response 天然免疫反應 natural immune response 非特異性免疫反應 nonspecific immune response
身體固有免疫細胞和分子在辨識病原體及其產物或體內老化損傷、畸變細胞等抗原性異物後，迅速活化有效吞噬殺傷、清除病原體或體內「非己」抗原性異物，產生非特異性免疫防禦、監視、自穩等保護作用的過程，又稱非特異性免疫應答
特點
• 產生於系統發育的早期和出現在宿主抗感染免疫反應的初始 階段。 • 以抗原非特異性方式辨識和清除病原體。 • 反應模式和強度不會因與病原微生物的反覆接觸而增強。 • 發生於所有個體和所有時間段，在抗原入侵前已經存在
二、固有免疫系統的組成
一、組織屏障
（一）皮膚黏膜屏障
1.物理屏障
由緻密上皮細胞組成的皮膚和黏膜組織具有機械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內。呼吸道黏膜上皮細胞纖毛定向擺動及黏膜表面分泌液的沖洗作用，均有助於清除黏膜表面的病原體。
2.化學屏障
皮膚和黏膜分泌物中含多種殺菌、抑菌物質（如皮脂腺分泌物中的不飽和脂肪酸，汗水中的乳酸，胃液中的胃酸，多種分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等），可形成抗禦病原體感染的化學屏障。
3.微生物屏障
寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌叢，可透過競爭結合上皮細胞、競爭吸收營養物質和分泌殺菌、抑菌物質等方式抗禦病原體的感染。
（二）體內屏障
1.血腦屏障
由軟腦膜、脈絡從毛細血管壁和毛細血管壁外覆蓋的星狀細胞所組成。其結構緻密，能阻擋血液中病原體及其他大分子物質進入腦組織及腦室。嬰幼兒血腦障壁發育不完善，易發生中樞神經感染。
2.血胎屏障
由母體子宮內膜的基底蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養層細胞共同構成。此屏障不會妨礙母子間營養交換，但可防止母體內病原體和有害物質進入胎兒體內。妊娠早期（3個月內）血胎屏障發育尚未完善，孕婦若感染風疹病毒及鉅細胞病毒等，可導致胎兒畸形或流產。
二、固有免疫細胞
（一）模式識別受體和病原體相關模式分子
PRR
模式辨識受體（pattern recognition receptor，PRR）是指存在於固有免疫細胞表面的一類能夠直接PAMP的受體。
PAMP
病原體相關模式分子（pathogen associated molecular pattern，PAMP）是指某些病原體或其產物所共有的高度保守、可被模式辨識受體辨識結合的特定分子。
（二）吞噬細胞
單核細胞（Mo）
週邊血
1.巨噬細胞（macrophage，Mφ）
一般組織。定居在不同組織中的Mφ有不同的命名，如肝臟中的庫普弗細胞、中樞神經系統中的小膠質細胞、骨組織中的破骨細胞。
多種表面分子—受體Receptor
•免疫球蛋白 Fc受體：FcγRI、FcγRII… • 補體受體：CR1、CR3… • 細胞激素受體：IFN-γR、MCP-1R… • 模式識別受體：辨識多醣、醣蛋白、脂多醣等
多種表面分子—其他抗原
• CD14：成熟單核巨噬細胞的特異性表面標誌 • MHC II類分子、MHC I類分子 • 黏附分子
生物學功能
1）清除、殺傷病原體。
兩種途徑
①氧依賴性殺菌系統：活性氧 ROS； 氧化亞氮 NO ②氧非依賴殺菌系統
2）對腫瘤和胞內病原體感染細胞發揮殺傷功能。
MΦ接受Th細胞回饋刺激和被LPS或IFN-γ、GM-CSF等細胞激素活化後，可有效殺傷胞內寄生菌和某些腫瘤細胞。 MΦ還能透過ADCC效應殺傷腫瘤和病毒感染的目標細胞。
3）APC，加工、處理抗原，啟動適應性免疫反應。
MΦ是專職性抗原提呈細胞（APC），可將攝取的外源性抗原加工處理為具有免疫原性的小分子勝肽段，並以抗原勝肽-MHCⅡ類分子複合物的形式表達於細胞表面，供抗原特異性CD4 T細胞識別，增強適應性免疫反應。 MΦ也可將攝取的外源性抗原經由交叉抗原途徑，以抗原勝肽-MHCⅠ類分子複合物的形式表達於細胞表面，供抗原特異性CD8 CTL識別，增強CTL的殺傷效應。
4）介導並促進發炎反應。釋放促發炎細胞因子
感染部位產生的MCP-1、GM-CSF和IFN-γ等細胞激素可募集和活化MΦ；活化MΦ又可藉由分泌MIP-1α/β、MCP-1、IL-8等趨化因子和IL- 1等促發炎細胞因子或其他發炎介質參與和促進發炎反應。
5）在免疫調節中發揮作用。分泌細胞激素。
活化MΦ可分泌多種細胞激素發揮免疫調節作用。例如：IFN-γ可上調APC表達MHC分子，增強抗原提呈能力；IL12、IL-18可促進T細胞增殖分化，增強NK細胞殺傷活性，促進Th1分化；IL-10可抑制MΦ和NK細胞活化，下調APC表達MHCⅡ類分子及共刺激分子。
2.中性粒細胞（neutrophil）
特點
是血液中數目最多的白血球。 60~70%。 感染發生時首先到達發炎部位。 嗜中性球胞質顆粒中含有髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、酸性磷酸酶、鹼性磷酸酶、溶菌酶和防禦素等殺菌物質。
特殊結構
中性粒細胞外誘捕網 NET
中性粒細胞核內組分釋放到細胞外形成的一種網狀纖維結構，捕捉殺死病原體
生物學功能
吞噬殺傷病原體
透過補體依賴途徑、抗體依賴途徑、MPO（髓過氧化物酶）殺菌系統、氧依賴和氧非依賴機制消化和殺傷病原體。
趨化作用，吞噬作用。
嗜中性球表達多種趨化因子受體（IL-8R、C5aR）、模式識別受體和調理性受體，具有強大的趨化和吞噬能力，可迅速穿越血管內皮細胞進入感染部位，吞噬殺傷病原體；也可藉由調理作用或ADCC作用使其吞噬殺菌能力顯著增強或使某些病原體感染的組織細胞裂解破壞。
（三）DC細胞
1. 經典DC（cDC）
• 未成熟狀態：高表達TLR、調理受體、趨化因子受體，低表達 MHC Ⅱ類分子和共刺激分子。 • 成熟狀態：高表現MHC II類分子與共刺激分子。 • 輔助T細胞
2. 漿細胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）
• 胞質器室膜上高表現TLR7、9，辨識病毒後產生大量I型乾擾素－抗病毒（IFN-α/IFN-β），在身體抗病毒固有免疫反應中扮演重要角色。
3. 濾泡樹突狀細胞（FDC）
• 僅出現於淋巴濾泡，不屬於白血球，不吞噬，不表現MHC II類分子，輔助B細胞。
功能
①辨識、攝取及加工抗原
②抗原提呈與免疫激活
樹突細胞是唯一能活化初始T細胞（naïve T cell）的APC
③免疫調節作用
分泌多種細胞激素和趨化因子
④免疫耐受的誘導與維持
如胸腺DC誘導胸腺中未成熟T細胞進行陰性選擇
（四）NK細胞
特點
直接殺傷感染細胞or腫瘤細胞。 機體抗感染抗腫瘤的第一道防線。
NK細胞受體
殺手細胞活化受體：一類受體與標靶細胞表面對應配體結合後，可激發NK細胞產生殺傷作用。腫瘤和病毒感染細胞 殺傷細胞抑制受體：另一類受體與標靶細胞表面對應配體結合後，可抑制NK細胞產生殺傷作用。正常自身組織細胞
（1）辨識MHCⅠ類分子的活化或抑制性受體
• 抑制型受體（占主導）：免疫受體酪胺酸抑制基序（ITIM） • 活化型受體：免疫受體酪胺酸活化基序（ITAM）
1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）
2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）
（2）辨識非MHCⅠ類分子配體的殺傷活化受體
1）NKG2D
2）自然細胞毒性受體（NCR）
功能
殺傷標靶細胞
直接
穿孔素（打孔）、顆粒酶（炸彈）；Fas/FasL途徑
間接
ADCC作用
分泌IFN-γ
活化巨噬細胞
（五）固有樣淋巴球
1.自然殺手T細胞（NKT細胞）
2.γδT細胞
3.B1細胞
其他細胞
肥大細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球等
三、固有免疫分子
（一）補體
補體系統是參與固有免疫反應的重要免疫效應分子。補體旁路途徑或MBL途徑活化後可產生多種補體裂解片段：C3b、C4b具有調理作用和免疫黏附作用，可促進吞噬細胞對病原體和抗原-抗體複合物的清除；C5a具有趨化作用，可吸引嗜中性球到達感染部位，並使之活化發揮抗感染免疫作用。
（二）細胞因子
細胞激素和趨化因子看圖
（三）其他抗菌物質
1.抗菌肽（antibacterial peptide）
α-防禦素（αdefensin）
是可被誘導產生的一類能夠殺死多種細菌和某些真菌、病毒、原蟲或腫瘤細胞的小分子鹼性多肽。 α-防禦素（αdefensin）是存在於人類和哺乳動物體內的一種陽離子抗菌肽，主要由中性粒細胞和小腸帕內特細胞產生；能與病原體表面脂多醣、磷壁酸或病毒囊膜脂質結合形成跨膜離子通道，使病原體裂解；也能誘導病原體產生自溶酶或乾擾病毒DNA或蛋白質合成。
2.溶菌酶（lysozyme）
是體液、外分泌液和吞噬細胞溶小體中的一種不耐熱鹼性蛋白質，能破壞G 菌細胞壁肽聚醣，導致細菌裂解死亡。 G-菌對溶菌酶不敏感，在特異性抗體和補體存在條件下也可被溶菌酶裂解破壞。
3.乙型溶素（β-lysin）
是血漿中一種對熱較穩定的鹼性多勝肽，在血漿凝固時由血小板釋放，故血清中濃度顯著高於血漿濃度。乙型溶素可作用於G 菌細胞膜，產生非酵素性破壞效應，但對G-菌無效。
三、抗原識別
PAMP
概念
病原體相關模式分子（pathogen associated molecular pattern，PAMP）是指某些病原體或其產物所共有的高度保守、可被模式辨識受體辨識結合的特定分子。
成分
（1）以醣類和脂類為主的細菌胞壁成分
脂多醣、肽聚醣、酯磷壁酸、甘露糖、類脂、脂蛋白、鞭毛 素…
（2）病毒產物及細菌胞核成分
單股RNA、雙股RNA
PRR
概念
模式辨識受體（pattern recognition receptor，PRR）是指存在於固有免疫細胞表面的一類能夠直接PAMP的受體。
PRM
體液中的模式辨識分子，模式辨識受體的遊離形式，在辨識抗原的同時具有效應功能，參與發炎反應和對病原體的清除。
分類
1. Toll樣受體（TLR）
Toll樣受體家族（TLR）及配體
MyD88訊號通路與TRIF訊號通路
2. NOD樣受體（NLR）
NOD1-NOD2訊息傳遞路徑和NLRC4-ASC訊號路徑。
3. RIG-1樣受體（RLR）
MAVS訊號通路和TBK1/IKKi訊號通路
4. C型凝集素受體（CLR）
• 甘露糖受體
Syk訊息傳遞路徑和CARD9/Bcl10/MALT1訊息傳遞路徑。
5. DNA受體（CDS）
•cGAS，•AIM2
STING訊號通路與ASC訊號通路
6. 清道夫受體
7. 甲醯肽受體
五、固有免疫應答過程
1.即刻固有免疫（immediate innate immunity）階段
感染最初的0~4小時 • 屏障作用 • 巨噬細胞的作用 • 補體激活 • 嗜中性球的作用 抗細菌和真菌感染 絕大多數病原體感染終止於此
2.早期誘導的固有免疫反應（early induced innate immune response）階段
感染後4~96小時 • 巨噬細胞募集 • 巨噬細胞活化 • B-1細胞活化 •NK NK、γδT細胞及NK T細胞活化
3.適應性免疫應答（adaptive immune response）啟動階段
在感染96小時後 • DC活化抗原特異性初始T細胞，啟動適應性細胞免疫反應
五、固有免疫反應與適應性免疫反應的關係
1.啟動適應性免疫應答
DC是體內誘導初始T細胞活化能力最強的抗原提呈細胞，是身體適應性免疫反應的啟動者。與DC不同，巨噬細胞和B細胞只能向抗原作用過的T細胞或記憶T細胞提呈抗原，使之活化啟動或增強適應性免疫反應。
2.調節適應性免疫反應的類型和強度
固有免疫細胞可透過對不同病原體的識別，產生不同種類的細胞因子，影響初始T細胞的分化和適應性免疫反應的類型。例如：①胞內病原體或腫瘤可誘導DC合成分泌以IL-12為主的細胞因子，使初始T細胞分化為Th1細胞或CTL，引起特異性細胞免疫反應；②在蛋白質抗原或某些病原體感染時，DC與T細胞相互作用可產生以IL-4為主的細胞因子，誘導初始T細胞分化為Th2細胞，參與特異性體液免疫反應；③活化NK細胞產生的IFN-γ可促進APC表達MHC分子和抗原提呈，使身體適應性免疫應答能力增強。
3.協助效應T細胞進入感染或腫瘤發生部位
T細胞在周邊免疫器官分化為效應T細胞後，表面黏附分子和趨化性受體發生改變，為其離開週邊免疫器官和進入感染/腫瘤發生部位提供了必要的條件。在感染/腫瘤發生部位固有免疫細胞和補體活化產生的趨化因子、促發炎細胞因子或其他發炎介質，可使局部血管內皮細胞活化表達多種黏附分子（地址素）/趨化因子，從而介導表達相應黏附分子（歸巢受體）/趨化因子受體的效應T細胞與局部血管內皮細胞黏附、繼而定向進入感染/腫瘤發生部位。
4.協同效應T細胞和抗體發揮免疫效應
當胞內病原體感染時，效應T細胞與巨噬細胞相互作用，可產生以IFN-γ等為主的細胞激素和表達CD40L；同時誘導巨噬細胞表達IFN-γR和高表達CD40分子，進而使之與IFN-γ和CD40L結合而被活化，使其吞噬殺傷能力顯著增強，導致胞內病原體被徹底清除。抗體本身沒有殺菌和清除病原體的作用，只有在吞噬細胞、NK細胞和補體等固有免疫細胞和分子參與下，透過調理吞噬、ADCC和補體活化介導的溶菌效應等，才能有效殺傷和（或）清除病原體等抗原性異物。
B細胞介導的體液免疫反應
一、概述
1. 命名：源自骨髓Bone marrow或禽類的法氏囊Bursa of Fabricius 2. 在身體中的分佈：成熟B細胞定居於週邊免疫器官、在周邊血液中循環。 3. 細胞形態：與T淋巴球相似。細胞核大，細胞漿少 4. 透過BCR（B細胞抗原受體）特異性辨識結合抗原
免疫球蛋白與抗體
免疫球蛋白 Ig：具有抗體活性或抗體相似結構的球蛋白
分泌型 sIg—抗體
血液、組織液
膜型 mIg—BCR
B細胞表面
BCR與抗體的異同
共用同一種基因，都能夠特異性辨識結合抗原，同一個B細胞所表現的BCR和抗體分子都具有完全相同的抗原辨識特異性，可變區辨識相同的抗原表位，類別也一樣如都是IgG
區別：BCR帶有跨膜區和胞內區，抗體沒有
二、BCR的基因結構及其重排機制
一個細胞（克隆），一種受體
一個B細胞orT細胞 自身擴增形成的細胞克隆，它們所表現的BCR or TCR只能辨識一種抗原勝肽
應對多種多樣的抗原需要BCR or TCR的多樣性
~1016 TCR （T細胞抗原受體） ~1011 Ig（免疫球蛋白）
形成數以萬計的針對不同不同抗原的B細胞抗原受體or抗體
BCR的胚系基因Germline DNA—Ig基因
Ig基因
IGH—重鏈IgH，4種基因片段V,D,J,C IGK—輕鏈Ig κ，3種基因片段V,J,C IGL—輕鏈Ig λ，3種基因片段V,J,C
Ig基因包含分隔的、數量眾多的基因片段
表格中有三種基因都包含幾種不同類型的基因片段
人類Ig胚系基因的結構
各基因片段的總數
括號中藍色數字為真正有編碼功能的基因片段個數
基因重排機制
基因重排機制
透過基因重排，每個基因片段選取一個，形成V-D-J（重鏈可變區）和V-J（輕鏈可變區）連接後，再與C基因（恆定區）片段連接，才可編碼完整的Ig多肽鏈。
如45個有編碼功能的V裡只選一個，其他眾多D,J也只選一個
參與BCR基因重排的酶
RAG重組活化酵素基因
RAG1/RAG2
• 僅表達於不成熟T和B細胞 • 特異性辨識並切除RSS • RAG基因敲除小鼠出現Ig及TCR基因無法重排表達
RSS：重排訊號序列
位於Ig胚系基因中V、D、J片段的兩端。一個具有回文特徵的7核苷酸序列（CACAGTG）與一個富含A的9核苷酸序列（ACAAAAACC）加上二者之間的12或23bp間隔序列。
發揮被切割並重組功能
基因重排的12-23原則
•帶有12bp-RSS的基因片段只能與帶有23bp-RSS的片段結合。 •保證基因片段之間的正確重排與連接
DNA外切酶
DNA合成酶
TdT（末端脫氧核苷酸轉移酶）
Ig重鏈胚系基因的重排具體過程
在RAG作用下，會辨識有12or23個間隔的重組RSS的序列，之後進行切割，把位於切割序列中間部分的V、D、J基因片段環化出去切割出去，經過基因重排後，再對RNA轉錄本進一步的修飾，剪切，最後形成有功能的mRNA，翻譯成蛋白質Ig重鏈
基因重排意義
經過Ig胚系基因的重排，B細胞的DNA序列（已經基因重排）與其他體細胞的DNA序列（胚系基因序列）有很大不同，這是存在於B細胞中獨特的生物學現象。
同型轉換/類別轉換
B細胞分泌的Ig類別會從IgM轉換成IgG、IgA、IgE等其他類別或亞類的Ig。原因為Ig基因的第二次基因重排，可變區不變，恆定區變化
抗體分子多樣性的產生
1. 各基因片段隨機組合
• IGH基因V、D、J之間的隨機組合（數量乘積） • IGK基因V、J之間的隨機組合 • IGL基因V、J之間的隨機組合 • V-D、D-J、V-J的連接過程中，常發生接頭處核苷酸插入、替換、丟失現象。
2. 受體編輯
辨識自身抗原BCR的輕鏈VJ再次重排，使BCR獲得新的特異性。 （不讓自己組織，讓他重排去辨識其他抗原）
3. 體細胞高頻突變
接受抗原刺激後的成熟B細胞V區CDR（V區高變異區）部位的基因序列發生鹼基的點突變。
三、B細胞的分化發育
分化場所：在中樞免疫器官（骨髓 ）中
分化發育2個核心事件
1. 功能性B細胞抗原受體（BCR）的表達
BCR基因重排
基因重排兩個原則
a. 等位基因排斥：B細胞中位於一對染色體上的輕鍊或重鏈基 因，其中只有一條染色體上的基因被表達，先重排成功的 基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排。
b. 同種型排斥：κ輕鍊與λ輕鏈之間的排斥，κ輕鏈基因的表達成 功即抑制λ輕鏈基因的表達。
2. 自體免疫耐受的形成
陰性選擇
複製清除
細胞凋亡
複製無能
對抗原刺激不應答，不具備功能
分化發育階段
骨髓：不成熟→成熟
從祖B細胞pro-B開始基因重排,先完成重鏈重排，再完成輕鏈重排，到未成熟B細胞 從未成熟B細胞開始自體免疫耐受，也叫陰性選擇（考試淘汰）到成熟B細胞/naive B cell
骨髓中分化發育階段圖2
週邊淋巴器官：抗原刺激活化→分化為效應B細胞和記憶B細胞
四、B細胞的表面分子
BCR複合物
B細胞抗原受體複合體（BCR複合體）
組成
• BCR：mIg（中綠大個子）（可以是mIgM，mIgA） • CD79a、CD79b：Igα/Igβ
mIgM的可變區與抗原結合，但跨膜區特別短， 需要帶有ITAM基序的Igα/Igβ向細胞內傳遞訊號
功能
與抗原結合，提供B細胞活化的第一訊號
共受體
CD19/CD21/CD81訊號複合物
①提高BCR與抗原結合的穩定性，促進並加強二者結合；②與Igα/Igβ一起傳遞活化的第一訊號
共刺激分子
CD40
與表達於活化T細胞的CD40L結合，由T細胞為B細胞活化提供第二訊號
B7
即B7-1（CD80）和B7-2（CD86），由B細胞為T細胞活化提供第二訊號
黏附分子
ICAM-1（CD54）、LFA-1等
其他表面分子
CD20
B細胞特異性標誌。除漿細胞外其他發育階段的B細胞均有表達，可對B細胞進行標記
CD22
ITIM。抑制性受體
CD32
FcγRII。 FcγRIIB負回饋調節B細胞的活化及抗體分泌。
五、B細胞的分類
是否表達CD5分子
B-1細胞
表達CD5分子
作用
參與固有免疫
特點
• 啟動不需要輔助：無需Th輔助 • 分泌抗體：低親和力IgM，特異性低/多反應性，無抗體類別轉換，這些抗體是天然抗體或自體抗體 • 辨識抗原：碳水化合物（醣類）
B-2細胞
不表現CD5分子
分化
濾泡B細胞
分化為漿細胞
邊緣B細胞
針對多醣抗原，TI-2抗原，胸腺依賴抗原
兩種細胞區別
活化階段
初始B細胞
未受過抗原刺激的成熟B細胞，能接受抗原刺激活化並分化為記憶or效應
記憶B細胞
漿細胞/效應B細胞
六、B細胞的活化 （對TD抗原的特異性體液免疫反應）
抗原分類
TD-Ag與TI-Ag
TD-Ag：胸腺依賴性抗原，誘生抗體時需Th細胞輔助，活化B2細胞； TI-Ag： 胸腺非依賴性抗原，不需要輔助，活化B1細胞
B細胞的抗原辨識結構
（一）第一訊號—抗原識別
辨識抗原不需要APC加工提呈，沒有MHC限制性，自己可作為APC加工提呈抗原-MHC複合物
BCR-Igα/Igβ複合物
辨識抗原，第一訊號
共受體CD19/ CD21/CD81
增強訊號，穩定辨識結構
（二）第二訊號—共刺激
CD40
與CD40L（由活化的Th細胞表現）配接後產生B細胞 活化的第二訊號
缺失第二訊號，B細胞不能被第一訊號活化，會「失能」狀態
（三）細胞激素促進B細胞的活化
Th2分泌IL-4,5,13,21，促進B細胞增殖，分泌抗體，誘導抗體同型轉換
（四）Th細胞、B細胞間相互作用
B細胞→Th細胞
B細胞從BCR取得抗原辨識訊號後作為APC活化Th2（第一訊號）；上調B7表現（第二訊號）
Th細胞→B細胞
活化的Th2表達CD40L和分泌細胞因子，協助B細胞進一步分化。
Th細胞和B細胞相互吸引，B細胞向T細胞區遷移
B細胞活化的訊號傳導
七、B細胞的增生、分化 （對TD抗原的特異性體液免疫反應）
B細胞增生分化有關的細胞因子
與TD-Ag活化B細胞有關：IL-1、IL-7、IL-4 與B細胞增生有關：IL-2、IL-4、IL-5、IL-7 與B細胞分化有關： IL-4、IL-5、IL-6、 IL-10、IFN-γ
生髮中心的形成
三個結構區（由內向外）
• 暗區、亮（明）區、邊緣區
三個階段
• 中央（中心）母細胞階段 • 中央（中心）細胞階段 •記憶B細胞和漿細胞階段
生髮中心的形成與B細胞增生分化
成熟B細胞遷移到生化中心基序增殖分化的過程
流程
1. 體細胞高頻突變
增加BCR多樣性，在生髮中心微環境中進入中央母細胞階段的活化B細胞，重鍊和 輕鏈的V區基因可發生高頻率的點突變
2. 抗體親和力成熟
低親和力凋亡，剩下高親和力
當機體內抗原大部分被清除，或再次免疫反應僅有少量抗原出現時，表達高親和力BCR的B細胞克隆會優先結合抗原並得到擴增，最終產生高親和力抗體，此即為抗體親和力成熟
陽性選擇
FDC濾泡樹突樣細胞
B細胞的考官，陽性選擇高親和力的B細胞
3. 抗體類別轉換
B細胞受抗原刺激後，可轉換表達不同的重鏈恆定區基因，從而改變所產生的抗體分子的類型，但仍保持其原有的抗原特異性，各類型抗體效應功能不同。
從IgM，IgD→IgA，IgG，IgE
類別轉換機制
S-S重組
JH和CH之間切割環化
特點
不改變抗原辨識特異性，因為僅發生免疫球蛋白重鏈C區基因的重排。 出現於二次應答之後，與IgG的親和力成熟基本同步
4. 產生漿細胞和記憶細胞
漿細胞
形態
B細胞分化的終末階段 分泌大量抗體 細胞膜表面不表現BCR和MHC II類分子
靜止B細胞和漿細胞的特徵及區別
表面表現膜免疫球蛋白→辨識結合抗原 MHC Ⅱ類分子→抗原傳遞給T細胞
記憶B細胞
初始B細胞和記憶B細胞的特徵及區別
八、體液免疫反應效應 /抗體的生物效應
體液免疫反應產生抗體的一般規律
初次應答
• 潛伏期• 對數期• 平台期• 下降期
再次應答
• 潛伏期短 • 抗體濃度增加快 • 抗體維持時間長 • 誘發再次回應所需抗原劑量小 • 再次回應主要產生高親和力抗體IgG
初次應答和再次應答的抗體產生變化
初次應答與再次應答的區別
抗體功能/生物效應圖片
V區
• 中和抗原、特異性辨識抗原分子
C區
• 活化補體 • ADCC增強NK細胞、嗜中性球、巨噬細胞殺傷作用 • 介導抗體穿過胎盤和黏膜 • 增強吞噬細胞吞噬作用 • 介導I型超敏反應
ADCC
有Fc段，可以與其他細胞的Fc受體結合，也可以與補體集合
九、B淋巴球對TI抗原的免疫反應
B細胞的活化
B細胞應對TI抗原時無需Th輔助
特徵
不出現記憶性應答，無抗體親和力成熟和類別轉化，一般 僅產生低親和力的IgM。
抗原分類
• TI-1抗原
①TI-1抗原主要是細菌細胞壁成分。 B細胞絲裂原，誘導多克隆B細胞（成熟or不成熟）增殖和分化 ②TI-1抗原作用於成熟與未成熟B細胞
• TI-2抗原
①TI-2抗原是具有許多重複抗原決定位點的分子，如細菌莢膜多醣和葡聚醣，一般無絲裂原活性 ②TL2抗原僅作用於成熟的B1細胞
T淋巴球介導的細胞免疫反應
一、概述
1.命名：來自胸腺Thymus 2. 細胞形態：9-12μm，細胞核圓形或不規則形狀，胞漿較稀薄，胞漿不含顆粒。 3.在身體中的分佈：成熟T細胞定居於週邊免疫器官、在周邊血液中循環。
二、TCR的基因結構及其重排機制
TCR：T細胞抗原受體
TCR結構
2條跨膜多肽鏈 α鏈 和β鏈，各有兩個圓球結構域為免疫球蛋白結構域，有V區和C區，V區辨識結合抗原
TCR的編碼基因
編碼TCR的胚系基因片段
TCR基因
α鏈—3種基因片段V,J,C β鏈—4種基因片段V,D,J,C
重排機制具體過程
與BCR的基因重排過程相似
三、T細胞的發育
淋巴樣幹細胞→祖T細胞 （pro-T cell）→前T細胞（pre-T cell）→未成熟T細胞/胸腺細胞→成熟T細胞
核心事件
1||| 獲得多樣性 TCR 的表達
αβ TCR基因重排
2||| 自身 MHC 限制性（正向選擇）
3||| 自體免疫耐受（陰性選擇）
陽性選擇和陰性
陽性選擇 （第一次考試）
• 獲得MHC限制性
T細胞透過TCR以適當親和力去結合 （雙重辨識）
適當親和力
不辨識或親和力過高的細胞凋亡
雙重識別
提呈的抗原勝肽
MHC I類 or MHC II類分子
使得任何T細胞只辨識由同一個體APC提呈的pMHC，會導致器官移植排異反應
•DP細胞分化為SP細胞
雙陽性分化為單陽性，只能選擇CD4orCD8
陰性選擇 （第二次考試）
•清除自身反應性T細胞
淘汰辨識自體抗原勝肽-MHC分子的T細胞，保留多樣性的抗原反應性T細胞，維持T細胞的中樞免疫耐受性。
四、T細胞的表面分子
TCR-CD3複合物
TCR：特異性辨識抗原勝肽
TCR膜內區特別短，需要CD3輔助
CD3：6條多肽鏈，幫助TCR向細胞內傳遞活化訊號
共受體
CD4 & CD8
輔助TCR辨識抗原，參與TCR辨識抗原所產生的活化訊號傳導
共刺激分子
• 第二訊號
為初始T細胞的完全活化提供活化的第二訊號，如CD28（配體為B7-1、B7-2等）
• 免疫調節
下調或終止T細胞活化，如CTLA-4（配體為B7-1、B7-2）、PD-1等。
CTLA-4
細胞毒性T淋巴球抗原-4，是共抑制分子，下調免疫反應
胞質區有免疫受體酪胺酸抑制基序 ( ITIM)，CTLA-4 與配體結合後，ITIM 中的酪胺酸 殘基被磷酸化，可募集蛋白質酪胺酸磷酸酶SHP-1和SHIP 並與之結合，這些磷酸酶透過對T 細胞活化途徑中重要訊號分子的去磷酸化，從而抑制T 細胞活化訊號的轉導。因此，CTLA-4 與 B7 競爭性的結合能夠阻止 CD28 與 B7 結合產生的共活化訊號通路，並決定 T 細胞是否被活化或被抑制。
PD-1
程序性死亡受體 1，共抑制分子，調控免疫耐受
PD-1 與與配體PD-L1 和配體PD-L2結合後，經由磷酸化免疫受體酪胺酸抑制基序( ITIM)及免疫受體酪胺酸轉換基序(ITSM)中的酪氨酸殘基，抑制T 細胞增殖、存活以及IFN-γ 和TNF-α 的分泌；腫瘤抑制過程的重要分子；調控免疫耐受
• 介導黏附
介導T細胞與APC或標靶細胞的黏附，如LFA-1、ICAM-1等。
• 促進APC活化
如CD40L表達於活化的T細胞，為B細胞提供活化的第二訊號。
五、T細胞的亞群及功能
T細胞活化狀態不同
初始（naïve）T細胞 /初始（primary）T細胞
是成熟（mature）T細胞，雖然生理上具備殺敵能力，但未接觸過抗原，社會經驗較少
初始（naïve）T細胞接受活化第一、第二訊號後，活化後進行T細胞分化為效應（effector）T細胞與記憶（memory）T細胞
效應（effector）T細胞
真正能夠發揮殺傷敵人作用
記憶（memory）T細胞
TCR兩條鏈的不同
αβT細胞
介導特異性細胞免疫反應
TCR多樣性：多
α鍊和β鏈上基因片段數量大大多於γδ，因此基因片段重排導致TCR多樣性
γδT細胞
T細胞功能不同
Th
輔助性T細胞 helper
CD4 T細胞分化而來
分泌大量不同種類細胞因子，輔助其他免疫細胞
分類
Th1
細胞免疫
微生物：細菌、真菌以及胞內寄生蟲，如結核分枝桿菌、瘧原蟲等。
主要功能：分泌IFN-γ等細胞因子，促進巨噬細胞的活化和增強其吞噬和殺傷能力；促進細胞介導的免疫反應，包括細胞毒性（CTL）和遲髮型超敏反應（DTH），有助於清除胞內感染。
Th2
體液免疫
微生物：蠕蟲和某些過敏原。
主要功能：分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，促進B細胞增生、分化為漿細胞並分泌抗體（特別是IgE和IgG1類抗體），參與體液免疫反應和消除腸道寄生蟲。
Th17
促發炎
微生物：革蘭氏陰性菌和部分真菌，以及可能與自體免疫疾病的發生有關。
主要功能：分泌IL-17，增強上皮屏障功能，招募嗜中性球；促進發炎；參與黏膜免疫防禦。
Tfh
B細胞成熟
微生物：胞外菌
主要功能：分泌IL-21，體液免疫反應的核心細胞，活化B細胞，幫助抗體同型轉換
Treg
抑炎
免疫耐受性和免疫調節。 Treg細胞具有抑制其他免疫細胞活性的作用，能夠抑制異常免疫反應和自體免疫反應，維持免疫平衡。分泌大量抑制性的細胞激素如IL-10，下調免疫調節免疫系統平衡，防止免疫過激或及時煞車
調節性T細胞 regulator
分類
自然調節性T細胞 nTreg
誘導性調節性T細胞 iTreg
CTL
殺傷性T細胞/細胞毒性T細胞 Cytotoxic
CD8 T細胞分化而來
殺敵
表達CD分子不同
CD4 T細胞（活化後分化為Th1、Th2、Th3、Th17、Tfh）
CD8 T細胞（活化後分化為Tc/CTL）
六、T細胞辨識抗原
概念
初始T細胞膜表面抗原辨識受體TCR與APC表面的抗原勝肽-MHC分子複合物特異性結合的過程
MHC限制性
T細胞透過TCR以適當親和力去結合 （雙重辨識）
抗原勝肽
MHC I類 or MHC II類分子
第一訊號
TCR受體辨識抗原勝肽-MHC複合物
TCR-抗原勝肽-MHC分子複合物
識別過程
TCR結構以及雙識別
TCR結構
TCR與抗體結構相似
儘管抗原辨識機制不同，TCR在結構上與免疫球蛋白相似
TCR-CD3複合物
TCR辨識APC提呈的MHC 分子提呈的抗原勝肽
輔佐分子
共受體分子CD4 & CD8
共同辨識抗原訊息，同時結合MHC 分子
黏附因子：LFA-1、ICAM-1
黏附因子表現量和黏附作用會增強，使T細胞和APC之間結合更加牢固
輔佐分子作用
a. 穩定TCR-pMHC三元體結構，拉近T細胞與APC間的距離，促進細胞間交互作用。 b. 透過相關蛋白激酶，參與傳遞抗原辨識訊號及協同刺激訊號。 c. 參與形成免疫突觸。
免疫突觸 SMAC：多分子活化聚合體 super-molecular activation cluster
概念：APC與T細胞相互作用的過程中，在細胞與細胞接觸部位形成了一個特殊的結構
• 中央SMAC：包括TCR-pMHC複合物的各種訊號分子，cSMAC。 • 週邊SMAC：整合素家族的黏附分子，pSMAC。
意義：使胞內訊號分子多聚化，全面啟動胞內訊號傳導。 透過形成免疫突觸，細胞膜表面的各個分子聚集一處開會，提供細胞間近距離接觸，相互活化的機會
CD4 T細胞和CD8 T細胞的辨識抗原模式圖
七、T細胞的活化
訊號
第一訊號—抗原識別
TCR受體辨識抗原勝肽-MHC複合物
T細胞和APC形成免疫突觸
確保該反應是抗原特異性的
第二訊號—共刺激
CD28和B7
在對微生物的先天免疫反應過程中產生的微生物或物質：確保免疫系統對微生物有反應，而不是對無害的抗原物質
第三訊號—細胞因子
IL-2
細胞分泌的細胞激素及其表現受體使T細胞克隆擴增，並形成子代細胞分化為效應細胞和記憶性T細胞
T細胞活化的兩個訊號模型
訊號傳導通路
訊號傳導結局
把訊息傳遞到細胞核中，去啟動相關基因的轉錄翻譯
T細胞活化過程中基因的表達
a. 即時型基因（數分鐘內）：c-fos、c-jun、c-myc、NF-AT、NF-κB等 b. 早期基因（數小時內）：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、TGF-B、IFNG、GM-CSFB、IL-2R、CTLA-4等 c. 晚型基因：HLA-DR、VLA-1等
八、T細胞的效應與功能
T細胞的效應機制
T細胞分化
①抗原辨識→ ②T細胞活化→ ③克隆擴張clonal expasion（出現3個訊號後，T細胞重新進入週期，迅速增生）→ ④分化（可根據遇到的細胞激素分化為多種亞譜系，分化為效應T細胞和記憶T細胞）
T細胞的效應功能
Th細胞的效應功能
分類
Th1
細胞免疫
微生物：細菌、真菌以及胞內寄生蟲，如結核分枝桿菌、瘧原蟲等。
主要功能：分泌IFN-γ等細胞因子，促進巨噬細胞的活化和增強其吞噬和殺傷能力；促進細胞介導的免疫反應，包括細胞毒性（CTL）和遲髮型超敏反應（DTH），有助於清除胞內感染。
Th2
體液免疫
微生物：蠕蟲和某些過敏原。
主要功能：分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，促進B細胞增生、分化為漿細胞並分泌抗體（特別是IgE和IgG1類抗體），參與體液免疫反應和消除腸道寄生蟲。
Th17
促發炎
微生物：革蘭氏陰性菌和部分真菌，以及可能與自體免疫疾病的發生有關。
主要功能：分泌IL-17，增強上皮屏障功能，招募嗜中性球；促進發炎；參與黏膜免疫防禦。
Tfh
B細胞成熟
微生物：胞外菌
主要功能：分泌IL-21，體液免疫反應的核心細胞，活化B細胞，幫助抗體同型轉換
Treg
抑炎
免疫耐受性和免疫調節。 Treg細胞具有抑制其他免疫細胞活性的作用，能夠抑制異常免疫反應和自體免疫反應，維持免疫平衡。分泌大量抑制性的細胞激素如IL-10，下調免疫調節免疫系統平衡，防止免疫過激或及時煞車
調節性T細胞 regulator
分類
自然調節性T細胞 nTreg
誘導性調節性T細胞 iTreg
CTL細胞的效應功能
CD8 T細胞分化為CTL有2種方式
Th細胞依賴方式
共刺激分子少無法提供第二訊號，此時依賴專職APC和Th細胞的輔助
正常活化並分化方式
共刺激分子足夠產生第二訊號
發揮功能
辨識並結合被病毒感染的細胞，釋放一些生物介質或或表達誘導凋亡的分子，告訴目標細胞自殺，誘導目標細胞凋亡。殺完後遷移到新的細胞繼續殺傷。
1. 效-標靶結合階段
CTL表面的LFA-1與標靶細胞表面的ICAM-1結合，TCR辨識標靶細胞表面的MHC I類分子與抗原勝肽。訊號傳導啟動，CTL活化並釋放細胞介質。
2. CTL極化
形成免疫突觸，某些細胞器如細胞骨架系統會向效-標靶細胞接觸部位重新排列和分佈。
3. 致死性攻擊
分泌穿孔素、顆粒酶、高表現FasL等。 CTL造成標靶細胞裂解或凋亡。
殺傷的2種機制
細胞凋亡
透過Fas/FasL誘導凋亡
裂解殺傷
透過穿孔素/顆粒酶誘導凋亡
記憶性T細胞（TM）
再次投入戰鬥反應更快，相對較低濃度抗原即可激活，分泌更多細胞因子
分類
中央記憶T細胞（central memory T cell, TCM）
效應記憶T細胞（effector memory T cell, TEM）
駐留記憶T細胞（resident memory T cell, TRM）
效應性T細胞（TE）
分類
調節性T細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞
特異性細胞免疫反應的生物學意義
•抗感染： 胞內寄生病原體 •抗腫瘤： CTL、細胞因子 •免疫病理作用：遲髮型超敏反應、移植排斥反應等
抗原提呈細胞 APC
概念
APC,能夠處理抗原並以抗原勝肽-MHC分子複合物的形式將抗原勝肽提 呈給T淋巴球的一類細胞。
分類
MHC分子不同
表達MHC-II類分子
• APC透過MHC-II類分子向CD4 T細胞提呈抗原勝肽 • 通常所說的APC，狹義APC • 包含專職APC和非專職APC
專職APC
表達MHC II類分子與共刺激分子 ，活化CD4 T細胞
• 巨噬細胞 • 樹突狀細胞 • B細胞
非專職APC
表達MHC I類分子 ，活化CD8 T細胞
•所有有核細胞
在特定條件下表達MHC II類分子和共刺激分子的細胞 ，活化CD4 T細胞
• 纖維母細胞（皮膚）、神經膠質細胞（腦組織中）、胰腺 β細胞、胸腺上皮細胞、甲狀腺上皮細胞、血管內皮細胞等。
表達MHC-I類分子
• APC透過MHC-I類分子向CD8 T細胞提呈抗原勝肽 • 屬於廣義APC，又稱為“目標細胞”
3種專職APC
專職APC—樹突狀細胞
分類
cDC：經典DC
抗原提呈進而參與免疫反應的誘導與啟動
分類
並指狀DC（淋巴組織中）
朗格漢斯細胞 LC（主要分佈於皮膚）
如何發揮作用 未成熟→成熟分化
未成熟DC
攝取、加工抗原
朗格漢斯細胞 LC（主要分佈於皮膚）
成熟DC
提呈抗原
為初始T細胞（naïve T cell）提供活化的啟動訊號
並指狀DC（淋巴組織中）
pDC：漿細胞樣DC
也有加工提呈抗原的功能，但更多地透過釋放I型乾擾素參與抗病毒固有免疫應答
FDC：濾泡DC
不具備抗原提呈能力，不屬於DC，輔助B細胞完成體細胞高頻突變與親和力成熟
功能
①辨識、攝取及加工抗原
②抗原提呈與免疫激活
樹突細胞是唯一能活化初始T細胞（naïve T cell）的APC
③免疫調節作用
分泌多種細胞激素和趨化因子
④免疫耐受的誘導與維持
如胸腺DC誘導胸腺中未成熟T細胞進行陰性選擇
專職APC—單核/巨噬細胞
分類
靜止巨噬細胞
表達低量MHC-I類分子、MHC-II類分子和共刺激分子
活化後的巨噬細胞
誘導性表現MHC-I類分子、MHC-II類分子、協同刺激分子及黏附分子
專職APC—B細胞
特性
①提呈可溶性抗原
②組成性表達MHC-II類分子，IL-4誘導後增強
③抗原受體與抗原交聯並由T細胞提供協助後，誘導性表現協同刺激分子
特性和功能
成熟過程和活化T細胞類型
功能
抗原提呈
概念
APC表面的抗原勝肽與MHC分子結合形成的複合物與T細胞表面的TCR結合為TCR-抗原勝肽-MHC三元體，進而活化T細胞的全過程
APC提呈抗原的分類
根據抗原進入加工途徑前所處的位置不同進行分類
內源性抗原
細胞內，自身合成
外源性抗原
細胞外，吞噬進入
例子
• 腫瘤細胞內合成的腫瘤抗原—內源性 • 被吞噬細胞吞噬的細菌蛋白—外源性 • 病毒感染細胞合成的病毒蛋白—外源性/內源性 • 被Mφ吞入的標靶細胞MHC分子—自身組織蛋白，？
內源性抗原提呈途徑 /MHC I 類分子途徑
•所有有核細胞經由此途徑加工處理、遞呈抗原
MHC I 類分子提呈途徑
要素
新郎—內源性抗原
新娘—MHC I 類分子在內質網中合成，一堆伴娘幫助MHC I分子組裝
婚禮現場—粗面內質網
流程
蛋白酶體：酵素解蛋白質成短勝肽
抗原勝肽轉運體 TAP：選擇性讓短勝肽進入內質網的大門
內源性抗原勝肽和MHC I 類分子在內質網中結合後，經高爾基體轉運作用，到達細胞膜表面提呈抗原勝肽
內源性抗原被MHC I 類分子提呈給CD8 T細胞
內18
外源性抗原提呈途徑 /MHC II類分子途徑
• 巨噬細胞 • 樹突狀細胞 • B細胞
MHC II 類分子提呈途徑
1. 外源性抗原的加工處理
不同抗原加工
蛋白質抗原→內體
Endosome內體：外源性蛋白質抗原被APC吞噬後形成的膜性細胞器
顆粒性抗原→吞噬溶小體
吞噬體（顆粒性抗原） 溶小體→吞噬溶小體
MHC Ⅱ類小室- MIIC
富含MHC II類分子的細胞器，MHC II類分子合成後要轉運到小室中去
外源性抗原降解的部位
MIIC，內體，吞噬溶小體
酸性環境、各種酵素降解抗原
2. MHC II類分子的合成、組裝與轉運
新郎—MHC II類分子
在粗面內質網內被合成為新合成的MHC II類分子
Ii鏈：Ia相關恆定鏈 (αβIi)3九聚體
1. 促進MHC II類分子二聚體的形成，包括組裝和折疊。 2. 促進MHC II類分子二聚體在細胞內的轉運，特別是從內質網 向高爾基體和MIIC的轉運。 3. 阻止MHC II類分子在內質網內與某些內源性多肽結合。
CLIP：II類分子相關的恆定勝肽
封閉MHC II類分子抗原結合槽中，不讓無關抗原勝肽結合到抗原結合槽。 蒙蔽新郎的雙眼，防止去結婚路上花心的新郎被誘惑
在MIIC內，Ii被降解，但CLIP保留在MHC II類分子的抗原勝肽結合槽中。
到婚禮現場後，蒙眼睛的布還不能被拿掉
新娘—外源性抗原
婚禮現場—MIIC
內質網合成的MHC II類分子被轉運到MIIC中，MIIC與內體or吞噬溶小體發生溶和，那麼可以方便後續MHC II類分子與降解後的抗原勝肽結合
3. MHC II類分子和抗原多勝肽的結合及抗原提呈
HLA-DM分子催化下改變CLIP與MHC II類分子結合的構象，使二者解離
HLA-DM是司儀，手牽手後，蒙眼睛的布會被拿掉，新郎MHC II類分子抗原結合槽會暴露出來，與新娘抗原勝肽結合
MHC II類分子與抗原勝肽結合，轉運到細胞膜表面進行提呈抗原勝肽
流程
外源性抗原被吞噬後，加工處理成內體or吞噬溶小體
MHC II類分子在粗面內質網合成之後，被轉運到MIIC中，MIIC與內體or吞噬溶小體發生溶和
MHC II類分子與抗原勝肽結合，轉運到細胞膜表面進行提呈抗原勝肽
外源性抗原被MHC II 類分子提呈給CD4 T細胞
外24
兩種抗原提呈途徑的區別
免疫耐受性和免疫調節
一、免疫耐受
（一）概述
免疫耐受 Immunological tolerance
發現歷史
1945年，Owen通報在胚胎期接觸同種異型抗原所致免疫耐受現象。 • 紅血球嵌合體 • 相互皮膚移植無排斥
Medawar實驗（1954）
定義
免疫耐受是對抗原特異性應答的T細胞與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產生特異性免疫效應細胞及特異性抗體，從而不能執行正常免疫應答的現象。 「免疫無應答」狀態。
≠ 免疫缺陷 ≠ 免疫抑制
免疫缺陷
人體的免疫系統先天發育缺陷或後天免疫反應障礙致使人體抗感染能力低下，臨床表現為反覆感染或嚴重感染性疾病。 （無抗原特異性）
免疫抑制
免疫抑制是免疫反應的抑製作用。免疫力低下容易受到細菌、病毒、真菌等感染的現象。可由天然或人為因素導致。 （無抗原特異性）
特點
抗原特異性、可誘導產生免疫耐受性（轉移骨髓、淋巴球）、可轉移到另一隻動物、非遺傳性
耐受原 tolerogen
誘導免疫耐受的抗原
自體耐受 self tolerance
對自身抗原不產生免疫應答
自體免疫 autoimmunity
對自體抗原產生免疫應答，自身耐受的缺損
自體免疫疾病
分類
中樞耐受 central tolerance
在T、B淋巴球發育過程中，遇自身抗原所形成的耐受
外周耐受 peripheral tolerance
成熟的T、B淋巴球，遇內源性或外源性抗原，不產生免疫反應，而顯示免疫耐受
（二）後天接觸抗原導致的免疫耐受
1. 身體因素與免疫耐受
a. 免疫系統發育成熟程度低
胚胎期或新生兒期
b. 動物種屬、品系
家兔、猴及有蹄類動物僅胚胎期可建立免疫耐受；大鼠、小鼠新生期亦可誘導耐受
c. 成年動物免疫功能受抑制
射線照射、免疫抑制藥物等
d. 遺傳背景
某種遺傳背景的個體對特定抗原呈現先天耐受
2. 抗原因子與免疫耐受
a. 抗原類型： 單體分子 VS 聚體分子
單體分子→較容易誘導免疫耐受性；聚體分子→較容易誘導免疫反應
b. 抗原持續存在：無APC提供共刺激訊號的自身抗原
c. 抗原免疫途徑
Oral , i.v. 靜脈注射 > i.p. 腹腔注射 > s.c. 皮下注射
口服抗原-耐受分離（ split tolerance）
口服抗原既可使得腸道CD4 T細胞產生TGF-β及IL-4誘導IgA的生成，也可誘導Treg導致全身的免疫耐受性（既誘導免疫應答，又誘導免疫耐受）
d. 抗原表位特點
例：雞卵溶菌酶蛋白 N 端氨基酸-誘導 Treg 活化，下調免疫應答，誘導免疫耐受- 耐受原表位
e. 抗原劑量
低帶耐受
抗原劑量過低，不足以活化T及B細胞
高帶耐受
抗原劑量過高，誘導抑制性T細胞活化，抑制免疫反應
B細胞耐受及T細胞耐受的抗原劑量
•T細胞耐受：抗原劑量低、發生快、持續久 •B細胞耐受：抗原劑量大、發生緩慢、持續時間短
（三）機制
T細胞耐受
T細胞中樞耐受
自體免疫調節因子 AIRE
阻止免疫系統攻擊自身身體的關鍵機制。 Aire透過產生一個mRNA轉錄物庫，行使轉錄因子活性，促使各種屬於週邊抗原組織（組織特異性抗原）的自身成分基因，專門在胸腺髓質上皮細胞表面做易位性表達
1. 克隆清除（Clonal Deletion）
陰性選擇
2. 胸腺Treg
進入周邊組織，抑制免疫應答，維持週邊免疫耐受
中樞耐受缺失後果
介導中樞耐受的一些關鍵分子，如Fas或FasL，如果發生基因突變，可能會導致自體抗原耐受性被打破，而導致自體免疫疾病。
T細胞周圍耐受
1. T細胞無能（T cell anergy） /克隆無能（Clonal Anergy）
當T細胞與自身抗原接觸時，如果共刺激訊號不足或缺乏，即使TCR辨識了自身抗原-MHC複合物，T細胞也不會被充分激活，反而會進入一種非增殖、功能失活的狀態，即克隆無能狀態。 （只有第一訊號，無第二訊號）
2. T細胞凋亡 /克隆清除（Clonal Deletion）
TCR親和力高或自身抗原濃度高，但缺乏第二訊號→凋亡 雖然通常與中樞耐受關聯更緊密，但在周邊環境中，針對某些組織特異性自身抗原的T細胞也可能因為過度活化後發生凋亡，實現克隆清除。
2個途徑
（1） 粒線體凋亡途徑
（2） T細胞活化誘導的細胞死亡 (AICD) /死亡受體凋亡途徑（Fas/FasL）
當T細胞被抗原活化並經歷增殖後，一部分T細胞會透過Fas/FasL途徑（死亡受體凋亡途徑）啟動自身的程序性死亡過程。
3. 免疫豁免（Immune privilege）
有些自體抗原位於免疫豁免部位（中樞神經系統腦、眼前房、睪丸，胎盤），免於免疫系統的攻擊。
4. 免疫忽視（immunological ignorance）
TCR親和力低或自體抗原濃度低→抗原與自身應答T細胞克隆同時存在，可能不足以引起免疫系統注意，導致T細胞未能充分接觸到這些抗原，從而處於「忽略」狀態。
5. Treg的抑製作用
自然發生的或誘導產生的調節性T細胞（包括天然Treg細胞和適應性誘導的Treg細胞）能夠分泌抑制性細胞激素（如IL-10、TGF-β）或透過直接細胞接觸來抑制其他自身反應性T細胞的功能，從而維持周圍耐受性。
6. T細胞抑制受體的調節
免疫檢查點（如CTLA-4、PD-1等）是T細胞重要的抑制性受體，會影響局部T細胞活性，促進周圍耐受的形成。
B細胞耐受
B細胞中樞耐受
1. 受體編輯（Receptor Editing）
改變辨識特性:當前B細胞的BCR辨識到自身抗原時，可以透過重鍊或輕鏈可變區基因重組過程（V(D)J重排）改變BCR的特異性，嘗試產生一個不再辨識自身抗原的新BCR，從而使B細胞得以繼續發育成熟。
2. B細胞凋亡 /克隆清除
陰性選擇
在B細胞發育過程中，未成熟的B細胞（前B細胞和未成熟B細胞）透過其BCR（B細胞受體）與自身抗原結合。如果BCR對自身抗原具有高親和力，則該B細胞可能會被刪除，即誘導凋亡，從而避免了對週邊組織產生自身抗體的可能性。
3. B細胞無能 /克隆無能
未成熟B細胞經由BCR與可溶性抗原作用時，並不導致「克隆清除」而是轉變為「無能」B細胞，BCR喪失功能，從而使B細胞不能被激活，表現為無能狀態。
B細胞周圍耐受
1. B細胞無能 /克隆無能
缺乏Th細胞提供的共刺激訊號（第二訊號）
2. B細胞凋亡 /克隆清除
在周邊環境中，針對某些組織特異性自身抗原的B細胞也可能因為過度活化後發生凋亡，實現克隆清除
2個途徑
（1） 粒線體凋亡途徑
（2） B細胞活化誘導的細胞死亡 /死亡受體凋亡途徑（Fas/FasL）
當B細胞被抗原活化並經歷增殖後，一部分T細胞會透過Fas/FasL途徑（死亡受體凋亡途徑）啟動自身的程序性死亡過程。
2. B細胞抑制受體的調節
抑制性受體，如FcγRIIB，CD22
（四）調控及應用
誘導免疫耐受
應用
自體免疫疾病治療、器官移植以及過敏性疾病
方法
1. 口服或靜脈注射抗原
2. 可溶性抗原的使用
3. 自體抗原肽拮抗劑的使用
4. 阻斷共刺激訊號
5. 誘導免疫偏離
• Th2型應答
6. 骨髓和胸腺移植
7. 過繼輸入抑制性免疫細胞
打破免疫耐受
應用
腫瘤免疫治療、疫苗開發以及克服某些慢性感染
方法
1. 阻斷免疫抑制分子
2. 激活共刺激訊號
3. 減少Treg的數量或抑制Treg的功能
4. 增強DC的功能
5. 細胞激素及其抗體的合理使用
二、免疫調節
（一）免疫反應平衡
重要性
①抵抗外界感染：免疫系統能辨識並清除外來病原體（如細菌、病毒、寄生蟲等），確保身體免受感染。 ②避免自體免疫：免疫系統能夠區分“自我”與“非我”，不會對自身正常細胞發動攻擊，防止發生自體免疫疾病。
免疫系統失衡所引發的疾病
1．免疫缺陷症：免疫系統功能不足，導致容易感染各種病原體。如愛滋病
2．自體免疫疾病：免疫系統攻擊身體正常組織，引發發炎和組織損傷。如風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡
3．過敏反應：免疫系統對無害物質產生過度反應，導致過敏症狀。如氣喘、蕁麻疹
4．發炎性疾病：免疫系統持續處於高度活化狀態，導致慢性炎症，如心血管疾病、肥胖、發炎性腸道疾病等。
5．免疫耐受喪失：在某些情況下，免疫系統可能失去對原本不應反應的抗原（如移植器官）的耐受性，從而引發排斥反應。
（二）免疫分子的調節作用
免疫複合物
抗原-抗體複合物 或 抗原-抗體-補體複合物
作用
• 增強作用：刺激免疫反應
• 抑制性作用
調理吞噬→抗原清除→對免疫活性細胞刺激性降低→免疫抑制
抗體與BCR競爭性結合抗原→降低對B細胞的刺激，抑制B細胞活化
與抑制性受體FcγRIIB交聯
獨特型網絡
抗體3和抗體1相似；抗體2和抗原相似
作用
• 抗感染免疫：應用抗原內影像具有的結構特點，誘導產生Ab3， 增強機體對抗原的特異性應答。 • 防治自體免疫疾病：誘導產生Ab2，以減弱或移除體內原有的Ab1 （或相應的細胞克隆）所介導的抗原特異性應答。 • 發展安全的免疫幹預手段。 用Ab2模擬毒性大的抗原
發炎因子
雙時相回饋調節
效應期（早期相）
TLR PAMP→PI3K（磷脂醯肌醇3激酶）活化→PIP3（3磷酸磷脂醯肌醇）磷酸化→PKB及ASK1活化→阻抑NF-κB及MAPK訊號傳導。
耐受期（後續相）
多種胞內分子和跨膜分子被動員起來參與抑制TLR訊號傳導。
補體調節蛋白
C1-INH、DAF、CR1、C4BP等
免疫細胞訊號傳導中的兩種對立成分
蛋白質酪胺酸激酶 PTK
Y→pY
一類專一性催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白質酪胺酸殘基上的使蛋 白質上的酪胺酸殘基會發生磷酸化的蛋白激酶
• 受體型：EGFR家族、IR家族等 • 非受體型：Src、Fyn、Lck、Lyn等
蛋白酪胺酸磷酸酶 PTP
pY→Y
能夠把磷酸化酪胺酸分子上的磷酸根去除的磷酸酶
大多數傳遞抑制訊號
免疫細胞受體
活化性受體：膜內區帶有ITAM
• YxxL或YxxV • Y被磷酸化後導致激活 • 招募PTK
抑制性受體：膜內區帶有ITIM
• I/VxYxxL • Y被磷酸化後導致激活
NK細胞受體
KIR：殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 KLR：殺傷性細胞凝集素樣受體
（三）免疫細胞的調節作用
調節性T細胞
Th1/Th2
（四）其他形式的免疫調節作用
凋亡對免疫反應的負回饋調節
Fas/FasL，可啟動死亡訊號傳導，最終使細胞凋亡
AICD對免疫反應的負回饋調節
免疫細胞活化並發揮免疫效應後，誘導的一種自發性的細胞凋亡。高度特異性
免疫記憶和疫苗
一、免疫記憶
免疫記憶
無論是先天免疫，或是後天免疫，一旦與某種異物攜帶的抗原反應後，如果再一次接觸同樣的抗原刺激，就可以快速啟動二次免疫，發揮更強的免疫反應。
免疫記憶細胞
記憶B細胞
記憶T細胞
2種類型
記憶CD4 T輔助細胞
記憶CD8 細胞毒性T細胞
3種亞群
1. 中央記憶T細胞（Central Memory T Cells, TCM）
- 表面標記：CD45RO ，CCR7 ，CD62L
- 功能與特徵：主要位於淋巴結中，具有較高的增殖潛能和自我更新能力，在再次遇到相同抗原時能夠快速遷移至次級淋巴器官，並分化為效應T細胞。
2. 效應記憶T細胞（Effector Memory T Cells, TEM）
- 表面標記：CD45RO ，CCR7-，CD62L-
- 功能與特徵：存在於週邊組織如血液、皮膚及黏膜等處，可迅速對感染作出反應，具備直接殺傷性標靶細胞或分泌細胞激素的能力。
3. 組織駐留記憶T細胞（Tissue-resident memory T cells, TRM）
- 表面標記：CD69 ，CD103 （在某些組織）
- 功能與特徵：特別是在感染部位（黏膜部位），TRM細胞長期駐留在曾經受過感染的組織內，能夠在再次暴露於同種病原體時立即啟動局部免疫反應。
免疫記憶的作用
免疫記憶能夠提高免疫系統的效率，並減少再次感染相同病原體的風險。
二、疫苗
研發流程
臨床試驗
臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗4階段。前3期為疫苗上市前的臨床試驗，Ⅳ期為疫苗上市後的臨床試驗。
分類
8 黏膜屏障
一、物理屏障
腸上皮細胞
透過細胞連接緊密排列，細胞之間的連結由緊密連接、黏附連接和橋粒等組成，能有效的阻擋細菌、病毒及內毒素進入。
腸絨毛
二、化學屏障
腸上皮細胞所分泌的黏液、消化液及正常菌分泌的抑菌物質組成。腸黏膜上皮胞夾雜著大量的杯狀細胞，杯狀細胞分泌黏液，枯液層呈半透明狀，連續分佈於腸黏膜表面，與腸道上皮細胞結合位點競爭，阻礙細菌與腸上皮結合。腸道抑菌物質主要有膽汁、黏多醣、溶菌酶和糖蛋白等。胃酸呈酸性，可殺死從口腔進入的大部分細菌，酸性環境可發揮保護腸道免受病原菌感染的作用。肝臟分泌的膽汁和小腸液對病原菌增生也有一定的抑製作用。
三、生物屏障
正常菌群，主要包括黏膜菌叢和腸腔菌群，黏膜菌叢主要以雙歧桿菌和乳酸菌為主，腸腔菌群多為大腸桿菌和腸球菌，它們黏附在腸道黏膜層上，形成了一個多層次的腸道微生物屏障。正常情況下腸道微生物數量、分佈相對恆定，微生物菌叢相對平衡穩定，但飼料、疾病、免疫、壓力等因素可能影響腸道的菌叢數量、活性或移位，造成菌叢平衡失調紊亂。
四、免疫屏障
腸內淋巴結構
腸道相關淋巴組織 GALT
派伊爾淋巴結（Peyer's patches）
孤立淋巴組織（SILT）
隱窩斑塊（CP）→孤立淋巴濾泡（ILF）
腸上皮細胞系
腸細胞
杯狀細胞
分泌的糖蛋白，粘液屏障
潘氏細胞
位於小腸隱窩中的潘氏細胞組成性地表達殺菌α防禦素和溶菌酶。
腸內幹細胞
免疫細胞
上皮內淋巴球 IEL
固有淋巴球 ILC
T細胞
調節性T細胞（Tregs），Th17，Th1
B細胞
分泌性免疫球蛋白A(slgA)
巨噬細胞
微褶皺細胞Microfold (M) cells
促進抗原採樣送至派伊爾結，免疫監視
DC細胞
免疫分子
分泌性免疫球蛋白A(slgA)
細胞激素和趨化因子
病毒感染與免疫
一、病毒性感染
（一）病毒性感染
隱性感染
顯性感染
急性感染 （Acute Infection）
舉例
天花、鼠疫及流感
持續性感染 （Persistent Infection）
定義
指有些病毒感染機體後，可在受感染細胞內長期存在或終身攜帶病毒，且經常或反覆間斷的向外界排出病毒。
分類
慢性感染 （chronic infection）
定義
病毒在宿主體內持續複製，並持續排出體外，但宿主的免疫系統無法完全清除病毒，導致長期慢性感染
舉例
乙型肝炎、C型肝炎、早期HIV感染
T細胞衰竭（T cell exhaustion）
持續性或反覆性的抗原刺激會導致原本高度活性的CD8 T細胞（殺手性T細胞）以及CD4 T細胞（輔助性T細胞）逐漸失去效應功能。
潛伏感染 （Latent Infection）
定義
當病毒與人體免疫力處於相對平衡狀態時，病毒可長期潛伏在人體組織內，不引起症狀，一般無法用常規方法檢出。一旦人體免疫力降低，病毒可重新繁殖而引起症狀。
舉例
單皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、鉅細胞病毒、Epstein-Barr(EB)病毒以及人類皰疹病毒6型
慢發性感染 （slow virus infection）
定義
有很長的潛伏期。達數月，數年甚至數十年之久。以後出現慢性進行性疾病。最終常為致死性感染。
舉例
HIV，麻疹病毒引起的亞急性硬化性全腦炎（SSPE），朊病毒(prion)。
（二）抗病毒免疫應答
固有免疫
單核/巨噬細胞和NK細胞
幹擾素
誘導基因轉錄、翻譯出抗病毒蛋白 AVP
適應性免疫
細胞免疫
CTL
體液免疫
中和抗體
（三）免疫逃脫機制
1．抗原變異
某些病原微生物具有高度變異性，例如流感病毒、HIV病毒等，它們可以透過高頻率的抗原突變（抗原漂移或抗原轉換）來改變其表面抗原的結構，使得機體已有的免疫記憶無法辨識和攻擊新的變異株。
2．抗原隱藏
有些病原微生物可以躲避身體的免疫系統，例如將自身包膜嵌入宿主細胞膜內（HIV），進入細胞內生長或隱藏在免疫系統無法到達的部位，如中樞神經系統。此外，有些病原微生物能夠表面覆蓋宿主細胞所具有的蛋白質，使得它們在宿主細胞表面看起來像是自身組織，從而逃避免疫系統的攻擊。
3．抗原偽裝
有些病原微生物能夠表面覆蓋宿主細胞所具有的蛋白質，使得它們在宿主細胞表面看起來像是自身組織，從而逃避免疫系統的攻擊。
4．免疫抑制
有些病原微生物可以釋放化學物質或毒素，幹擾免疫細胞的功能，甚至直接感染免疫細胞（如HIV感染CD4 T細胞，導致免疫細胞功能喪失）抑制免疫細胞的增殖或活化，或產生免疫抑制因子，幹擾免疫訊號傳導通路，如HIV的Nef蛋白可以下調MHC-I分子的表達
5．免疫耐受
在慢性HBV感染中，可能會發展成為免疫耐受狀態，此時機體的免疫系統對HBV表現出相對較低或無反應的狀態。
6．潛伏狀態
可在宿主細胞內部建立潛伏狀態，暫時不表現可被免疫系統偵測到的抗原
二、IAV 流感
三、HIV 艾滋
四、HBV 乙肝
免疫學技術
一、抗原抗體免疫學技術
（一）凝集反應
（二）沉澱反應
（三）補體結合試驗
（四）免疫標記技術
1. 酵素免疫測定法
（1） 間接ELISA
（2） 雙抗夾心ELISA
（3） 生物素-親和素系統
（4） 免疫組化
（5） WB
（6） Co-IP
子主題
2. 免疫螢光技術
（1） 直接螢光法
（2） 間接螢光法
（3） 蛋白質晶片技術
3. 放射免疫測定法
4. 膠體金技術
（五）蛋白質鑑定、純化
1. 免疫沉澱
2. 免疫親和層析技術
二、免疫細胞技術
（一）分離純化
1. 免疫磁珠分離法
2. 流式細胞儀
（二）鑑定
流式細胞儀