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心智圖資源庫 毒理學2外源性化學物在體內的生物轉運與生物轉化
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毒理學2外源性化學物在體內的生物轉運與生物轉化
這張腦圖介紹了外源化學物在體內的生物轉運、生物轉化，毒理動力學等，希望可以對大家有幫助！
編輯於2024-02-17 15:35:31
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毒理學2外源性化學物在體內的生物轉運與生物轉化
回顧
毒作用
時空上的變化
吸收(Absorption)
分佈(Distribution)
排泄(Excretion)
性狀上的變化
代謝(Metabolism)
ADME研究的意義
闡明毒作用機制，預測毒性及處置
闡明聯合毒性作用機制，ADME中交互作用
透過改變ADME過程，預防和治療中毒
化學毒物對身體毒性作用的決定因素
化學毒物的固有毒性和接觸量
化學毒物或其活性代謝物在目標器官內的濃度或持續時間（與ADME過程有關）
一、外源性化學物質在體內的生物轉運（吸收、分佈、排泄過程）
生物膜
細胞膜與細胞器膜的總稱
膜的脂質成分
鑲嵌在脂質中的蛋白質成分
生物膜的多孔性(4nm-70nm)
組成
生物轉運
影響轉運的主要因素
外源性化學物本身結構、分子量大小、脂-水分配係數大小、帶電性
內源性物質的相似性
種屬、部位
脂-水分配係數（lipid-water partition coefficient）
是當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。實際工作中，常以正辛醇、氯仿或己烷來代表脂相。
被動轉運（高→低）
簡單擴散
化學物質由生物膜高濃度一側向低濃度一側擴散，兩側濃度達到動態平衡，擴散終止。
物件
脂溶性的非極性小分子（CO2和O2）
簡單擴散發生的條件
膜兩側存在濃度梯度
外源化學物有脂溶性
化學物呈非解離狀態
影響簡單擴散的因素
濃度梯度差
化學物脂溶性
脂水分配係數=脂相/水相中溶解度
電離或離解狀態、體液的pH
膜兩側蛋白質濃度及與蛋白質親和力
簡單擴散的特點
順濃度梯度，不消耗能量
與生物膜不發生化學反應
是一個簡單的物理學過程
毒理學意義
大部分外源化學物是透過簡單擴散進行生物轉運
膜孔濾過
依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和液體靜壓的作用，水溶性外源性化學物通過生物膜上親水性孔道的過程。
小的極性不帶電分子
影響因素
化學物分子量的大小
4nm孔道：>200 的分子不通過
70nm孔道：>60000（6萬）分子不通過
毒理學意義
水及水溶性物質，經過濾過完成生物轉運過程
特殊轉運
外源化學物先同體內某些物質（載體）呈物理性結合後，再經過生物膜的過程。
易化擴散（高→低）（促進擴散）
概念：載體蛋白幫助下，水溶性小分子物質順濃度梯度的擴散
對象：水溶性的小分子如葡萄糖、胺基酸、核苷酸等
特性：順濃度梯度移動, 飽和現象, 結構特異性, 競爭性抑制
特點
物質不溶於脂質，需要載體
高濃度→低濃度移動，不消耗能量
利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，又屬於擴散性質，也稱為促進擴散
主動轉運（低→高）
化學物質伴隨能量消耗，從細胞膜的低濃度側向高濃度側擴散過程。
特點
可轉運各類物質，需有載體參加
外源性化學物可逆濃度梯度轉運
消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉運過程
載體對轉運的外源性化學物有特異性選擇性
轉運量有一定極限，載具可達飽和狀態
兩種外源化學物間可出現競爭性抑制
目前已鑑定的主動轉運系統有8種
轉運體及其家族
多種藥物抗性蛋白
多種抗藥性蛋白
有機陰離子轉運多肽
有機陰離子轉運體
有機陽離子轉運體
核苷酸轉運體
二價金屬離子轉運體
勝肽轉運體
膜動轉運
胞吞作用
胞飲與吞噬：液體或固體外源性化學物被伸出的生物膜包圍，後將被包圍的液滴或較大顆粒併入細胞內，達到轉運目的，前者稱為胞飲，後者稱吞噬，總稱為胞吞作用。
胞吐作用
顆粒物由細胞內運出細胞的過程
二、生物轉化（化學毒物的代謝變化過程）
一、吸收
定義
指外源性化學物質從接觸部位（如胃腸道、呼吸道或皮膚）經由生物膜進入（轉運至）血液循環的過程
肝臟的首過作用
指經胃腸道吸收的外源性化學物質首先進入肝臟、並可在肝臟中代謝轉化作用。
首過效應（first-pass effect）
在胃腸道黏膜、肝和肺存在首過效應。首過效應可減少經體循環到達目標器官組織的外源性化學物數量，或可能減輕毒性效應。
芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌、致甲狀腺腫）
吸收主要途徑
1．經胃腸道吸收（食品添加物等）
胃腸道是外源性化學物質的主要吸收途徑
外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，主要在小腸
吸收方式：主要是透過簡單擴散，可透過濾過、胞飲或吞噬和主動轉運系統
影響胃腸道吸收因素
化學物分子結構及理化性質
胃腸道的酸鹼度
胃腸道的蠕動情況
胃腸道中的某些物質及菌叢
弱有機酸、弱有機鹼、分子量較小的水溶性外源性化學物主要在消化道的胃（簡單擴散)、小腸(簡單擴散)、全消化道(濾過)被吸收。
有機酸在胃內主要為非解離狀態，脂溶性大，在胃和十二指腸內吸收。
有機鹼在胃內呈解離狀態困難，主要在小腸吸收
分子量較小的水溶性外源性化學物可經膜孔濾過
某些化學物透過相同特殊轉運系統吸收
氟尿嘧啶透過嘧啶轉運系統吸收
鉈、鈷和錳透過鐵轉運系統吸收
鉛透過鈣轉運體吸收
2．呼吸道吸收（氣態毒物、工業毒物）
肺泡生理結構與特點
不經肝臟，直接進入體循環
主要透過簡單擴散
氣體、蒸氣與氣溶膠經由肺部吸收的影響因素不同
1氣態毒物經由肺部吸收的影響因素
氣態毒物的濃度(毒物空氣中分壓）
氣態毒物在血液中的溶解度
肺泡的通氣量與血流量
肺泡通氣量與血流量的比值(通氣/血流比值)
血氣分配係數（blood-gas partition coefficient）
當外源性化學物在呼吸膜兩側的分壓達到動態平衡時，血液內的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比
氣態化學物經由呼吸道吸收速率主要取決於血液/氣體分配係數
血氣分配係數低的氣體化學物主要取決於經肺血流量，達血-氣相平衡約8-21min。
血氣分配係數高的氣體化學物主要取決於呼吸頻率和深度，達血氣相平衡至少為1h。
（可以將肺泡中的氣體當成貨物，血液氣體當成貨運車輛的車廂）
2氣溶膠毒物經由肺部吸收的影響因素
氣溶膠中顆粒的大小
≥5mm，沉積在鼻咽部
2-5mm，沉積在氣管支氣管
1mm及以內，可達肺泡
氣溶膠中化學物水溶性
溶解度大上呼吸道吸收
溶解度低易到達肺泡被吸收
3．經肌膚吸收（化妝品等）
1經皮吸收第一階段 穿透階段：外源性化學物質擴散透過皮膚表皮（即，角質層）
極性物質透過含水的角質層蛋白細絲的外表面擴散
非極性分子溶解於蛋白細絲間脂質基質並擴散
2經皮吸收第二階段 吸收階段：由角質層進入乳頭層和真皮，吸收入血
毒物擴散經由表皮較深層(顆粒層、棘層及生髮層)及真皮，後經真皮內靜脈及毛細淋巴管進入體循環
擴散的速度取決於血流、細胞間液體運動，以及與真皮成分的相互作用。
吸收方式：簡單擴散
限速屏障：表皮的角質層
經皮吸收影響因素
脂水分配係數
分子量
表皮損傷
皮膚潮濕
溶劑（DMSO）
不同物種動物皮膚通透性不同
經皮附屬物吸收和穿透角質層都有高度物種依賴性
皮膚血流量和有助於吸收的皮膚生物轉化有物種差異
人體不同部位皮膚對毒物通透性不同
陰囊>腹部>額部>手掌>足底
4. 其他途徑吸收
靜脈注射
直接進入血液，分佈全身
腹腔注射
血液供應豐富和相對表面積大，吸收迅速
皮下或肌肉注射
吸收較慢，可直接進入體循環
二、分佈（distribution）
指外源性化學物質經由吸收進入血液或其它體液後，隨血液或淋巴液流動分散到全身各組織細胞的過程。特徵屬不均勻分佈。
分佈特徵
血流量和親和力是影響分佈的關鍵因素
初始階段主要取決於灌注速率
隨時間延長，出現再分佈
不易通過胞膜，分佈受限，僅存血液中
迅速經由胞膜分佈在全身
蛋白結合、主動轉運或高脂溶性而蓄積
影響分佈的主要因素
器官或組織血流量和對外源性化學物的親和力
化學物與血漿蛋白結合
化學物與其他組織成分結合
化學物質在脂肪組織和骨骼中貯存沉積
體內各種屏障的影響
三、貯存
蓄積部位即貯存庫（storagedepot）
1肝和腎作為貯存庫
肝和腎具有與許多外源性化學物結合的能力。組織細胞含有一些特殊的結合蛋白。
配體蛋白(ligandin)
金屬硫蛋白(metallothionein)
2脂肪組織作為貯存庫
脂溶性有機物易分佈和蓄積在體脂內
脂肪中貯存可降低在目標器官中的濃度
化學物質對肥胖者的毒性比消瘦者低
迅速動用脂肪，血液濃度突增引起中毒
3骨骼組織作為貯存庫
骨骼組織中某些成分與某些化學物有特殊親和力，濃度很高
沉積和貯存在骨骼中的化學物質是否有損害作用，取決於其性質
庫中毒物與血漿中游離型保持動態平衡
有蓄積的化學物有很長的生物半減期
血漿蛋白質作為貯存庫的毒理意義？
血漿蛋白均有結合功能，但結合量不同
有競爭性，結合力強者取代已被結合者
結合型分子大，延緩消除及延長毒性作用
降低遊離型濃度，增加從胃腸擴散
結合是可逆的，與遊離型形成動態平衡
特殊的屏障
屏障是阻止或減少化學物質進入某種組織器官的一種生理保護機制
主要有血-腦脊髓液屏障及胎盤屏障
血-腦脊髓液屏障(blood-brain barrier)
由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管的星狀細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結構。不是完全屏障，僅表現為較身體其他多數部位的通透性小。
血腦屏障結構特點
① 毛細血管內皮細胞相互聯結較緊密
② 腦組織微血管內皮細胞無胞飲作用
③ 內皮細胞的小洞和裂隙少
④ 基底膜外星狀細胞多且連接緊密
⑤ 星狀細胞產生黏多醣類物質，分泌到其與內皮細胞間，增加黏合性。
毒物不易進入CNS的原因
CNS血管內皮細胞結合緊密，胞間無孔隙
內皮細胞有多藥耐受蛋白，轉運物質回血
CNS毛細血管被星狀膠質細胞(細胞)包圍
CNS組織間液蛋白濃度較其他部位低
血腦屏障重要性？
保障血液和腦組織之間正常代謝物質的交換
阻止非需要物質的進入
維持腦部的正常功能
血腦屏障結構
胎盤屏障(placental barrier)
位於母體血循環和胚胎間的幾層細胞結構
未肯定胎盤防止毒物從母體進入胚胎作用
大部分化學物透過胎盤的機制是簡單擴散
胚胎發育所需營養物，經由主動轉運進入
胎盤層數是決定物質分佈到胎體的因素
其他屏障：血眼屏障、血-睪丸屏障
屏障不能有效阻止親脂性物質轉運
四、排泄（excretion）（化學毒物的代謝、排泄）
指化學物及代謝物向機體外轉運的過程
途徑
1.腎臟（尿）排泄
腎小球濾過
膜孔40-80Å，MW<69000
腎小管主動分泌
有機陰、陽離子蛋白結合性毒物
腎小管再吸收
極性物隨尿液排出；脂溶性物再吸收
腎臟近曲小管重吸收毒理學意義？
經腎小球濾過的小分子量的血漿蛋白和毒物結合，可被帶回近曲小管細胞，引起毒性。
與金屬硫蛋白結合的鎘容易被腎臟吸收而導致腎損傷。
經腎清除的物種差異原因
物種間尿液pH值差異，導致弱有機酸、鹼性腎臟排泄的差異
血漿蛋白結合差異，經腎絲球濾過的化學物有腎臟清除差異
由腎主動分泌的差異所引起
2、糞便排泄
未吸收部分與未吸收的食物混合排泄
1膽汁排泄：血液進入胃腸道主要機制
經肝臟隨同膽汁排泄
化學物由肝實質細胞進入膽汁排泄
化學物從膽汁進入小腸後去路
直接排出體外
腸肝循環(enterohepatic circulation)
定義
部分外源性化學物在生物轉化過程中形成結合物，排入膽汁；腸內存在的腸菌群及葡萄糖苷酸酶，將部分結合物水解，被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環。
意義
減慢排泄速度，延長t1/2和毒性持續時間
2腸內排泄：生物轉化速度低和腎臟清除少
3腸壁和菌群：未吸收及膽汁或腸壁中的部分經由膜滲透性被腸道微生物攝取並代謝
3.經肺（呼氣）排泄
在常溫下主要以氣相存在的物質主要經由肺部排出。揮發性液體與其氣相在肺泡處於動態平衡，也可經由肺部排泄。
肺排泄是透過單純擴散進行的
排泄速度與血/氣分配係數成反比，血氣分配係數越大，排泄越慢
透過肺排泄量與其氣體分壓成正比
排出速度大致與其吸收速度成反比
4.經其他途徑排泄（分泌物：汗、唾液、淚水和乳汁）
乳汁排出
脂/水分配係數大的如有機氯農藥
汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等
頭髮和指甲排出：頭髮—Hg，As—指甲
生物半減期？
外源性化學物減少一半的時間（簡寫t1/2）
三、毒物動力學
是從速率理論的觀點出發，用數學模型分析和研究化學毒物在體內吸收、分佈、代謝和排泄的過程及其動力學的規律。
毒物動力學研究的目的
有助於毒理學研究的設計
透過暴露、時間依賴性的標靶器官劑量與毒作用關係研究，解釋毒作用機制
確定有關劑量、分佈、代謝和消除的參數，用以進行對人的危險性評價
（一）經典毒物動力學
基本理論是速率論和房室模型
房室模型（compartment model）
描述毒物在體內的分佈情形
類型：一級、零級和非線性3種
房室劃分取決於毒物在體內的轉運速率
基本概念
室(compartment)
假設機體是由一個或多個室（有界的空間）組成，化學物隨時間變化在其中移動
單室模型
把機體視為由一個單元組成，即毒物進入體循環後迅速分佈於組織、器官和體液中，達到分佈上的動態平衡，成為動力學的均一狀態
二室模型
把機體看成毒物分佈速度不同的兩個單元所組成的系統稱為雙室模型，一個稱為中央室，一室為週邊室
速率過程
化學物在機體內隨時間進程而發生的濃度的變化，必然有其速率過程
消除半減期
體內血毒物濃度下降一半所需的時間，(t1/2)，表示毒物消除速度的參數，t1/2=0.693/k。 t1/2短，表示毒物消除迅速，不易蓄積中毒
脂溶性的比水溶性的維生素半減期長
曲線下面積(area under curve，AUC)
指時量曲線下所涵蓋的總面積，單位為mg·h·L-1。 AUC表示經某途徑給予以毒物後一定時間內吸收入血的毒物相對量。靜脈染毒時，AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke
表觀分佈容積(apparent volume of distribution，Vd)
動態平衡時，體內毒物量(D)與血毒物濃度(C)的比值，表示毒物以血毒物濃度計算應佔有的體液容積，單位以L或L/kg表示。由於它不代表真正的容積，推測毒物體內分佈範圍廣窄
Vd=D(體內毒物量)/C(血毒物濃度)或 Vd=D0(靜注毒物量)/C0(零時血毒物濃度)
Vd=血漿容量，說明毒物只分佈在血液中
Vd=體液總量，顯示毒物在體液中分佈均勻
Vd>體液容量，說明組織攝取量大、毒物與組織蛋白結合或對毒物有特殊親和力，藥物貯存於某特定組織中
消除速率常數(elimination constant，Ke)
表示體內消除毒物的快慢，可以單位時間內體內毒物被消除的百分率表示，其單位為h^-1。 Ke值大，表示消除速率快。如Ke為0.5 h^-1，表示每小時可消除50%
清除率(clearance，CL)
在單位時間內機體所有途徑能夠消除的化學物佔有的血漿容積（表觀分佈容積的部分），即每單位時間多少升血中毒物量被清除，其單位為L/h或U(h·kg)
生物利用度(bioavailability，F)
指毒物被機體吸收利用的程度。經口生物利用度指經口染毒的AUC與該毒物靜注後的AUC的比值，以百分率表示。
F=(AUC po/AUC iv) ×100%
時量曲線(concentration-time curve)
可定量地分析毒物在體內動態變化
體內的吸收、分佈、代謝及排泄過程是同時進行的
實際上是吸收、分佈速率和消除速率的代數值
影響時量曲線的主要因素
毒物的生物利用度
血漿半減期
每次劑量
染毒間隔時間
毒物的表觀分佈容積
每日染毒總量
非靜注染毒的時量曲線
潛伏期(latentperiod)
吸收和分佈
持續期（persistentperiod）
吸收與消除速率
殘留期（residualperiod）
低於有害濃度，但未完全消除
潛伏期
染毒到開始出現毒性作用的時間，反映毒物吸收和分佈過程
峰時間(peaktime,Tm)
染毒後達到最高濃度的時間
峰濃度(peakconcentration，Cm)
與劑量成正比，峰濃度超過最低有害濃度時，出現毒性作用
持續期
維持有害濃度時間，與吸收及消除速率有關
殘留期
體內毒物已降到有害濃度以下，但尚未完全從體內消除。長短與消除速率有關。
部分毒物動力學參數意義
Ka，Tm，Cm，AUC和F表示毒物吸收程度和速度
Vd代表化學毒物分佈情形
Ke、CL和t1/2反映毒物消除的特點
（二）毒物消除動力學
吸收、消除或生物轉化速率可以用一級動力學(first-order kinetics)來描述。一級動力學過程的速率與毒物的濃度成比例。一級動力學服從以下式：
dc/dt=kc
c：在時間t毒物的濃度，k：速率常數
一級動力學所給予劑量與毒物動力學參數之間遵循
劑量改變時，相應時間點上的Ct與給藥劑量成正比
t1/2與給藥劑量D之間無關
AUC與給藥劑量D之間成正比
一級消除動力學的特徵
① 消除速率與此時間體內量成正比
② 血漿濃度對數值對時間作圖得一直線
③ 半減期(t1/2)恆定，不受劑量變化影響
④ 血漿和其它組織的毒物濃度以單位時間某恆定分數（消除速率常數，Ke）減少，即恆比衰減。
零級消除動力學的特徵
① 血漿濃度對時間作圖為一直線
② 消除速率為常數，為恆量衰減，半減期與體內毒物量無關
③ 毒物的半減期（t1/2）隨初始的濃度或劑量增加而增加。
（三）非線性動力學
指外源性化學物質劑量較大，化學物質在體內的某些過程不符合線性速度過程的要求，存在明顯的非線性特性。
出現非線性毒物動力學的主要原因
① 外源性化學物質劑量較大
② 在吸收、分佈、代謝、排泄過程中，有酵素、載體、轉運系統參與
提示存在非線性毒物動力學情況
① 消除動力學不呈一級動力學特徵
② 毒物的半減期隨劑量增加而增加
③ 血漿濃度AUC與劑量不成正比關係
④ 排泄物在性質和數量上隨劑量改變
⑤ 相同酵素進行生物轉化顯示對排泄的競爭性抑制
⑥ 劑量飽和後，劑量-反應曲線顯示不成比例改變
非線性動力學過程在毒理學中意義
具有非線性動力學特徵毒物，重複染毒時血液濃度增加與劑量增加不成正比
劑量增加，會使穩態血毒物濃度增加，超過比例的增加量，毒性效應增強
（四）生理毒物動力學模型（physiologicaltoxicokinetics）
一種比較符合毒物在體內動態變化的具體狀況的模型
以「生理室」取代經典模型中的隔間
「生理室」分別代表與毒物體內分佈有關的單一或群體臟器、組織或體液
生理毒物動力學模型用途
預測在目標組織中毒物或其代謝物的劑量
利用標靶劑量為危險性評定提供可靠基礎
預測不同暴露途徑、劑量和標靶劑量
有助於降低傳統外推方法的不確定性
四、生物轉化(biotransformation)化學毒物的代謝變化過程
外源化學物在機體內經過多種酵素催化的代謝轉化（主要在肝臟進行），形成其衍生物及分解產物的過程。是機體維持穩態的主要機制
生物轉化反應類型
第一階段：I相反應(氧化、還原與水解) (phaseⅠ metablism)
指經過氧化、還原和水解等反應使外源性化學物質暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高並成為適合於Ⅱ相反應的底物。
（一）氧化作用
微粒體混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase,MFO)
又稱細胞色素P-450酵素系(cytochromep450 enzyme system )或單加氧酶(monooxygenase)
存在細胞的內質網中，滑面內質網中活力較強
種類
血紅素蛋白類(細胞色素P-450和細胞色素b5)
前者是催化反應活性中心
黃素蛋白類(NADPH-細胞色素P-450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶)
負責從NADPH或NADH向P-450傳遞電子
磷脂類
固定蛋白成分、促進還原酶與細胞色素偶聯增強底物與細胞色素P-450結合
細胞色素P-450酶系催化氧化反應特點
細胞色素P-450催化的氧化反應類型
脂肪族或芳香族碳的羥基化
C=C雙鍵的環氧化作用
雜原子(S、N、I)的氧化和N-羥基化
雜原子(O、S、N和Si)脫烷基作用
氧化基團的轉運
是經細胞色素P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。
酯的裂解
細胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如對硫磷氧化生成中間產物，此中間產物可裂解生成對硝基酚及二乙基硫代磷酸。催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。
脫氫作用
微粒體含黃素單加氧酶(microsomal flavin-containingmonooxygenase，FMO)
一種或幾種含FMO可氧化毒物的親核性氮、硫和磷雜原子，N-氧化最典型。
以黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)為輔酶，需 NADPH和O2。
FMO的功能
催化親電子的胺氧化生成N-氧化物
催化伯胺氧化生成羥胺和肟
氧化含硫的化學物和磷化氫分別生成S-和P-氧化物
催化肼類化合物、碘化物、硒化物及含硼化合物
醇、醛、酮氧化-還原系統和胺氧化
醇脫氫酶(ADH)：含鋅酶，位於胞漿，分佈肝、腎、肺
乙醛脫氫酶(ALDH)：以NAD 為輔因子將乙醛氧化成乙酸
二氫二醇脫氫酶
鉬水解酶(molybdozymes)
單胺氧化酶、二胺氧化酶
過氧化物酶依賴性的共氧化反應
過氧化物酶催化的外源性化學物生物轉化，包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質氫過氧化物，這個過程稱為共氧化。見於各種組織和細胞內。
（二）還原作用
硝基和偶氮還原
羰基還原
醌還原
二硫化、硫氧化和N-氧化物還原
脫鹵反應
(三)水解作用(hydrolysis)
酯酶和醯胺酶
酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸
醯胺被醯胺酶催化水解成酸和胺
硫酯被分解為羧酸和硫醇
肽酶
血液和組織中豐富。
環氧水化酶
催化由環氧化物與水的反式加成物，其水合產物是具有反式構型的鄰位二醇。
第二階段：II相反應(結合反應) （phaseⅡ metablism）
定義
即結合作用(conjugation)，毒物原有的或由I相反應引入的官能基與內源性輔因子的反應
意義
除了甲基化和乙酸化結合反應外，其他Ⅱ相反應顯著增加毒物的水溶性，促進其排泄
Ⅱ相反應的類型
葡醣醛酸結合(glucuronidation)
是Ⅱ相反應中最普遍進行的一種，由UDP-葡醣醛酸基轉移酶(UDP-glucuronyltransferase，UDPGT)催化，對毒物的代謝(解毒和活化)具有重要的作用。
硫酸結合(sulfateconjugation)
供體為3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基轉移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯，與致癌有關。
ROH PAPS → ROSO3H PAP
乙醯化作用(acetylation)
涉及酵素或非酵素催化的從乙醯輔酶A將乙醯基轉移到含伯胺、羥基或巰基的毒物
肝臟是N-乙醯化作用的主要器官
芳香和肼的伯胺基乙醯化是毒物主要生物轉化途徑
甲基化作用(methylation)
內源性底物甲基化對細胞正常調節有重要意義
甲基化反應不是毒物結合的主要方式
由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供給甲基
分為N-，O-，S-甲基化
結合形成產物水溶性降低，一般能解毒
穀胱甘肽(GSH)結合
定義
穀胱甘肽S-轉移酶(glutathioneS-transferase，GST)催化還原性GSH(親核劑)與含有親電子C、N、S、O的毒物反應，生成結合物。
意義
是解毒的主要方式。
GST底物的共同點
有一定疏水性，含有親電子原子
可與GSH發生非酵素反應
GSH結合物具有極性和水溶性
經膽汁排泄，可經體循環轉運至腎
腎內GSH結合物經催化變成硫醚胺酸衍生物，由尿液排泄
胺基酸結合(aminoacid conjugation）
與AA結合有羧酸和芳香羥胺兩類毒物
需要ATP、乙酸輔酶A及胺基酸如甘AA、谷AA、牛磺酸的參與
氰化物解毒機制：I II 相都有
生物轉化的結果
代謝解毒
外源性化學物經生物學化使其毒性降低，易於排出體外的過程生物轉化的結果
代謝活化
外源性化學物質經生物轉化使其毒性增強，甚至可產生致畸、致癌效應的過程
生物轉化的意義
I 相反應導致水溶性少量增加
Ⅱ相反應導致水溶性顯著增加
改變外源性化學物的毒性效應
毒物代謝酶的基本特徵
廣泛的底物特異性
體內持續少量表達(結構酶)
誘導某些生物轉化酶合成（誘導酶）
某些酵素具有多態性，其結構和活性不同
有立體選擇性，二種異構體轉化速率不同
毒物代謝酵素的分佈
不同組織對外源性化學物生物轉化能力的顯著差異，對於解釋化學物質損傷的組織特異性有重要的毒理意義
酵素主要位於內質網（微粒體）或脂質的可溶性部分（胞漿）
五、外源化學物代謝的毒理意義
一、代謝滅活與代謝活化
生物轉化反應結局有代謝滅活和活化兩面性
經生物轉化其毒性被增強的現象稱為代謝活化
代謝解毒: 化學物(毒性)→中間產物(低或無毒性)→產物(無毒性)
代謝活化: 化學物(無毒性)→活性中間產物(毒性)→產物(無毒性)
代謝活化(metabolicactivation)
化學物質本身無毒或毒性較低，在體內經過生物轉化後，形成的代謝產物毒性比母體物質增大，甚至產生致癌、致突變、致畸作用，這一過程。即經生物轉化其毒性被增強的現象
終毒物(ultimatetoxicant)
外源性化學物直接與內源性標靶分子反應並造成機體損傷時的化學形態
外源化學物本身
代謝活化後毒性增強物
代謝過程激發內源性毒物產生如氧自由基
二、影響外源性化學物代謝的因素
毒物代謝酶的誘導與活化、抑制（p37）
毒物在體內的生物轉化過程，受許多因素的影響，如物種、性別、遺傳、年齡、營養、疾病等
毒物代謝酶的誘導
酶的誘導(induction)
毒物使某些毒物代謝酶系合成增加並伴隨活力增強
誘導劑(inducer)：具有誘導效應毒物
單功能誘導劑
雙功能誘導劑：TCDD誘導I相酶和Ⅱ相酶
化學物代謝酶的誘導類型
毒物僅經一個途徑代謝，誘導其代謝速率，若是代謝解毒，誘導降低毒性。
經幾個途徑代謝，而僅有一個途徑被誘導，誘導可增強或降低毒性。
被誘導的同工酶不涉及某化學物代謝，則誘導不影響該化學物的代謝。
誘導可改變酵素反應立體化學特異性。
毒物代謝酶的活化與抑制
毒物代謝酵素活化(activation)：外源性化學物直接作用於酵素蛋白，使其活性增加。
抑製作用（inhibition）類型
抑制物與酵素活性中心結合
不同毒物競爭抑制同一個酵素活性中心
破壞酶
減少酵素的合成
變構作用
缺乏輔因子
外源性化學物代謝的影響因素
物種差異與個體差異
年齡與性別和營養狀況
毒物代謝酵素的多態性
代謝酶的抑制和誘導
代謝飽和狀態
溴化苯→溴化苯環氧化物(具有肝臟毒作用)
小劑量
約75%溴化苯環氧化物與GSH結合，以溴苯基硫醚氨酸形式排出；
大劑量
僅45%以上述形式排泄。可因GSH耗竭，未經結合的溴苯環氧化物與大分子反應增強，呈現毒性作用。