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Analisi dei farmaci 9a edizione
Gli elementi di ispezione per il controllo della qualità dei farmaci includono impurità e limiti del farmaco, metodi di ispezione delle impurità, ispezione delle impurità generali nei farmaci, metodi di ispezione delle impurità speciali, ecc.
Modificato alle 2024-03-25 20:42:40
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Ispezione delle impurità
Impurezze e limiti dei farmaci
Impurità e purezza dei farmaci
Purezze
La purezza del farmaco
La purezza di un farmaco deve essere valutata in modo completo considerando l'aspetto, le costanti fisiche e chimiche, l'ispezione delle impurità e la determinazione del contenuto del farmaco.
Impurità
Sostanze che influenzano la purezza dei prodotti farmaceutici
Sostanze presenti nei farmaci che non hanno alcun effetto terapeutico o compromettono la stabilità e l'efficacia del farmaco, o sono addirittura dannose per la salute umana
Purezza del farmaco e purezza dei reagenti
terreno comune
Tutti stabiliscono i tipi e i limiti delle impurità contenute
differenza
La purezza del farmaco viene considerata sotto gli aspetti della sicurezza, dell'efficacia e della stabilità del farmaco. Esistono solo prodotti qualificati e prodotti non qualificati.
La purezza del reagente è stabilita dall'impatto dei cambiamenti chimici che le impurità possono causare durante l'uso, nonché dall'ambito e dallo scopo di utilizzo del reagente. Non tiene conto degli effetti fisiologici e degli effetti collaterali tossici delle impurità sugli organismi.
I reagenti chimici sono generalmente suddivisi in quattro livelli [reagenti di riferimento, reagenti puri o speciali superiori (spettrometricamente puri, cromatograficamente puri, grado di rilevamento di residui di pesticidi), puri analitici e chimicamente puri]
I reagenti chimici non possono sostituire i medicinali
Fonti e tipi di impurità
fonte
processo produttivo
Durante il processo di sintesi, le materie prime sono impure o la reazione è incompleta e gli intermedi e i sottoprodotti non vengono completamente rimossi durante la raffinazione.
Impurezze contenute nelle materie prime e negli eccipienti introdotti durante il processo di preparazione, nonché impurità prodotte dall'interazione tra le materie prime e gli eccipienti
Reagenti, solventi, residui di agenti riducenti
Isomeri, polimorfi
Impurità metalliche introdotte da utensili, dispositivi e strumenti metallici utilizzati
processo di archiviazione
Sotto l'influenza di condizioni esterne come temperatura, umidità, luce solare e aria, o a causa dell'azione di microrganismi, il farmaco può subire cambiamenti come idrolisi, ossidazione, decomposizione, isomerizzazione, trasformazione dei cristalli, polimerizzazione, deliquescenza e muffa.
tipo
Ordina per fonte
Impurità generali
Le impurità sono ampiamente distribuite in natura e vengono facilmente introdotte durante la produzione e lo stoccaggio di molti farmaci. Il loro contenuto è strettamente correlato al livello della tecnologia di produzione.
Impurità speciali
Si riferisce alle impurità introdotte durante la produzione e lo stoccaggio di farmaci specifici, noti anche come sostanze correlate. Queste impurità variano da farmaco a farmaco
Impurezze di processo, impurità di degradazione, impurità estranee nei reagenti e nei reagenti
Classificazione per tossicità
impurità tossiche
impurità di segnale
Classificazione per proprietà chimiche
Impurezze inorganiche
La maggior parte di essi sono impurità generali
Impurezze organiche (impurezze specificate e non specifiche)
cioè sostanze correlate
Classificazione
Impurità specifiche
Impurezze con limiti chiari specificati e controllati individualmente
Come l'acido salicilico libero e sostanze correlate nell'esame dell'aspirina
impurità non specificate
Una serie di impurità che non sono elencate separatamente e sono controllate utilizzando solo un limite comune
Come la facile carbonizzazione nel test dell'aspirina
impurità organiche volatili
Test limite delle impurità (Test limite)
concetto
Quantità massima consentita di impurità contenute nei farmaci
Solitamente espresso in parti per milione o parti per milione (ppm)
Controllo del limite di impurità
ispezione limitata
metodo di controllo
Prendere una certa quantità della soluzione standard di impurità rilevata e una certa quantità della soluzione di prova, elaborarle nelle stesse condizioni e confrontare i risultati della reazione per determinare se il contenuto di impurità supera il limite.
Prestare attenzione al principio del parallelismo
Cioè, la soluzione di prova e la soluzione di controllo dovrebbero reagire esattamente nelle stesse condizioni. Ad esempio, i reagenti aggiunti, la temperatura di reazione e il tempo di posizionamento dovrebbero essere tutti uguali, in modo che i risultati siano comparabili.
metodo della sensibilità
Aggiungere una certa quantità di reagente alla soluzione di prova e reagire in determinate condizioni. Non dovrebbe verificarsi alcuna reazione positiva.
metodo comparativo
Prendere una certa quantità del campione per l'ispezione in conformità con la legge e determinare i parametri specifici dell'impurità. Rispetto al limite specificato, non deve essere maggiore
Saggio quantitativo
Metodo di calcolo del limite di impurità
Prestare attenzione all'unità dell'unità Prestare attenzione se il campione di prova è diluito
esempio
Metodo di ispezione delle impurità
metodo chimico
test di reazione al colore
Metodo di prova della reazione di precipitazione
Esame dell'idrazina libera nell'idralazina cloridrato
Metodo di ispezione per il gas generato
Genera gas di ammoniaca
titolazione
Esame dei sali ad alto contenuto di ferro nel solfato ferroso
metodi cromatografici
Panoramica
Quando la struttura e le proprietà delle impurità del farmaco sono simili a quelle del farmaco, è possibile utilizzare la cromatografia per separare e rilevare le impurità e il farmaco.
La cromatografia è il metodo preferito per testare sostanze correlate
Classificazione
Metodo della cromatografia su strato sottile (TLC).
Caratteristiche
Attrezzatura semplice
Facile da usare
Velocità di separazione elevata
Maggiore sensibilità e risoluzione
metodo
Metodo di controllo delle impurità
Prendere la soluzione di prova e la soluzione di riferimento delle impurità di una certa concentrazione e distribuirle sulla stessa piastra a strato sottile per individuare le macchie. Confronto corrispondente e giudizio delle macchie di impurità
Metodo di autodiluizione della soluzione di prova
La soluzione di prova di una certa concentrazione viene diluita e utilizzata come soluzione di controllo, quindi confrontata con la soluzione di prova sulla stessa piastra.
esempio
Test di sostanze correlate alla fenilefrina cloridrato
Confronto e utilizzo della sostanza di riferimento delle impurità e dell'autodiluizione della soluzione di prova
Legge sui medicinali controllati
Utilizzare lo stesso farmaco del prodotto in esame come controllo per confrontare macchie e colori ed eseguire un controllo comparativo.
Metodo della cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC).
Caratteristiche
Elevata efficienza di separazione
Forte specificità
Alta sensibilità di rilevamento
Determinare con precisione l'area del picco di ciascun componente
metodo
metodo standard esterno
Panoramica
Adatto per situazioni in cui è presente una sostanza di riferimento come impurità e il volume di iniezione può essere controllato con precisione
metodo
Preparare la soluzione di riferimento delle impurità e la soluzione di prova, iniettarne una certa quantità nel cromatografo, misurare la risposta del picco delle impurità e calcolare la concentrazione delle impurità utilizzando il metodo dello standard esterno.
Caratteristiche
La quantificazione è relativamente accurata, ma sono richiesti standard di riferimento per le impurità
Metodo di autocontrasto delle componenti principali con fattore di correzione
Panoramica
Adatto per il controllo delle impurità conosciute. Utilizzando il componente principale come controllo, utilizzare la sostanza di riferimento dell'impurezza per determinare il fattore di correzione dell'impurezza
metodo
Fattori di correzione e tempi di conservazione vengono caricati direttamente negli standard di qualità di ciascuna varietà
Il fattore di correzione per un'impurezza viene utilizzato per correggere l'area del picco misurata per tale impurità
Calcolo e utilizzo dei fattori correttivi
Caratteristiche
vantaggio
Non sono necessarie sostanze di riferimento per le impurità durante la misurazione e vengono presi in considerazione i diversi fattori di risposta delle impurità e dei componenti principali, quindi la precisione è buona.
discordanza
Anche il tempo di ritenzione relativo e il fattore di correzione delle impurità relativi al farmaco devono essere caricati per ciascuna varietà.
esempio
Metodo di autocontrasto della componente principale senza fattore di correzione
metodo
Diluire la soluzione di prova in una soluzione con limiti di impurità equivalenti come soluzione di controllo. Dopo aver regolato la sensibilità di rilevamento, prendere la soluzione di prova e la soluzione di riferimento e iniettarle rispettivamente. L'area del picco e la somma di ciascun picco di impurità nella soluzione di prova vengono confrontate con la soluzione di controllo. Confrontare le aree dei picchi dei principali componenti del liquido per controllare la quantità di impurità nel prodotto in esame
Caratteristiche
Il contenuto di singola impurità è piccolo e non è possibile ottenere la sostanza di riferimento dell'impurezza, ma la struttura dell'impurezza è simile al componente principale.
Teoricamente, i fattori di risposta delle impurità e dei componenti principali devono essere sostanzialmente gli stessi (0,9-1,1). Quando il fattore di risposta supera l'intervallo 0,9-1,1, è opportuno utilizzare il metodo di autocontrollo dei componenti principali con una correzione; fattore
esempio
Ispezione delle sostanze correlate al trihexyphenidyl
Metodo di normalizzazione dell'area dei picchi
Panoramica
È adatto solo per un esame approssimativo del contenuto di impurità nel prodotto di prova che ha una struttura simile, un contenuto relativamente elevato e un'ampia gamma di limiti.
metodo
Misurare l'area di ciascun picco di impurità e l'area di ciascun picco cromatografico sul cromatogramma tranne il picco del solvente, calcolare la percentuale di ciascuna area di picco rispetto all'area totale del picco e misurare approssimativamente il contenuto di impurità nel prodotto in esame
Caratteristiche
Non c'è bisogno di materiali di riferimento, semplice e facile
Il tempo di registrazione dello spettro dovrebbe essere un multiplo intero del tempo di ritenzione del picco principale;
Di solito il contenuto di impurità del prodotto in esame può essere esaminato solo approssimativamente
Metodo della gascromatografia (GC).
Adatto per il rilevamento di impurità volatili
Metodo di calcolo
Metodo di aggiunta della soluzione standard
Metodo dell'elettroforesi capillare (CE).
Impurezze enzimatiche adatte per farmaci enzimatici
Il metodo di ispezione è lo stesso dell'HPLC
esempio
Esame di aprotinina-alanina-desglicina-aprotinina e desalanina-aprotinina
Metodi spettrali
Panoramica
Differenze nelle proprietà di assorbimento selettivo della luce di farmaci e impurità
Classificazione
Spettrofotometria UV visibile
Panoramica
Per l'ispezione viene utilizzata la differenza nell'assorbimento caratteristico dei raggi UV del farmaco e l'impurità da rilevare. Misurato alla massima lunghezza d'onda di assorbimento dell'impurezza
esempio
Test per l'adrenalina nell'epinefrina
Spettrofotometria infrarossa
Panoramica
Viene utilizzato principalmente per verificare le forme cristalline inefficaci o inefficienti dei farmaci. Il principio è che, a causa delle diverse strutture cristalline dei farmaci polimorfici, le lunghezze dei legami e gli angoli di legame di alcuni legami chimici cambiano a vari livelli, il che può portare a cambiamenti. lo spettro di assorbimento dell'infrarosso Esistono differenze significative nella frequenza, nella forma dei picchi e nell'intensità di alcune bande caratteristiche.
Solo per l'ispezione della forma dei cristalli e l'area delle impronte digitali
esempio
Studio di spettroscopia infrarossa sulle forme cristalline A/B della cimetidina
La forma cristallina A ha la migliore efficacia clinica
Lo spettro IR della forma cristallina della cimetidina A presenta 2 picchi medi divisi a 3150 cm-1, un forte picco di assorbimento a 1205 cm-1 e un forte picco di assorbimento a 1160 cm-1
La forma cristallina B ha un picco di spalla a 3150~3350 cm-1 e un forte picco di assorbimento a 1180 cm-1
Spettrofotometria di assorbimento atomico
Panoramica
Ha un'elevata sensibilità ed è ampiamente utilizzato nell'analisi degli ultra-oligoelementi. Nell'ispezione delle impurità, viene utilizzato principalmente per ispezionare le impurità metalliche nei farmaci.
Utilizza il vapore atomico dell'elemento da misurare contenuto nel farmaco per assorbire la luce di una lunghezza d'onda specifica dell'elemento emessa dalla sorgente luminosa, provocando l'eccitazione degli elettroni negli atomi e il salto da un livello energetico inferiore a uno superiore livello di energia; misurazione dell'energia di radiazione degli atomi dello stato fondamentale Il grado di assorbimento per determinare il contenuto dell'elemento da misurare nel farmaco in esame
metodo
metodo di addizione standard
Prendi il campione di prova per preparare la soluzione di prova e la lettura della misurazione è (b)
Soluzione di controllo: una quantità uguale del campione di prova e una quantità limitata della soluzione dell'elemento da misurare, con una lettura di (a)
Requisito: (b) dovrebbe essere inferiore a (a-b)
altro
Analisi termica
Panoramica
Determinare la relazione tra le proprietà fisiche e chimiche delle sostanze mentre cambiano con la temperatura
Cambiamenti fisici come trasformazione cristallina, fusione, evaporazione e disidratazione delle sostanze durante il processo di riscaldamento; cambiamenti chimici come decomposizione termica, ossidazione e riduzione e relativi cambiamenti di peso, temperatura o energia;
Classificazione
Analisi Termogravimetrica (TGA)
Tecnologia di analisi termica che utilizza un bilancio termico per misurare le variazioni nella massa di una sostanza con temperatura in condizioni di temperatura programmabili
È possibile calcolare la percentuale di perdita di massa del campione all'interno dell'intervallo di temperatura corrispondente
Per la determinazione dell'acqua adsorbita
Analisi Termica Differenziale (DTA)
Tecnologia di analisi termica che misura la relazione tra la differenza di temperatura e la temperatura (o il tempo) tra il campione di prova e il materiale di riferimento inerte (sabbia di quarzo comunemente usata, MgO calcinato) a temperatura controllata dal programma
Il campione in esame rilascia calore come picco positivo e assorbe calore come picco invertito.
Calorimetria differenziale a scansione (DSC)
Tecnologia di analisi termica che misura la variazione della differenza di energia (dQ/dT) richiesta dal sistema al prodotto in prova o al materiale di riferimento al variare della temperatura (o del tempo) mantenendo la stessa temperatura del prodotto in prova e del materiale di riferimento inerte.
Diviso in due tipologie: tipo a compensazione di potenza e tipo a flusso di calore
Rispetto al DTA, è più adatto per misurare le variazioni di entalpia delle sostanze durante i cambiamenti fisici o chimici, ha una migliore precisione di misurazione quantitativa ed è più ampiamente utilizzato.
La direzione della forma del picco DSC è opposta a quella del DTA. Il campione in esame rilascia calore come picco invertito e assorbe calore come picco positivo.
applicazione
Determinazione del punto di fusione e del punto di decomposizione
La combinazione di DSC e TG può ottenere informazioni sul punto di fusione e verificarne l'autenticità, può anche analizzare la stabilità della fusione e le caratteristiche di decomposizione termica;
Caratterizzazione dei polimorfi e loro trasformazioni
La trasformazione della forma cristallina è accompagnata da effetti termici. DSC e DTA possono essere utilizzati per studiare la trasformazione della forma cristallina o determinare la forma cristallina.
Determinazione della purezza del farmaco
Condizioni di applicazione
La purezza del campione è superiore al 98,0%
Le impurità non reagiscono con il componente principale
Le impurità non formano una soluzione eutettica o solida con i componenti principali
Le impurità sono chimicamente simili al campione fuso
I farmaci sono chimicamente stabili durante la fusione
Se il farmaco ha polimorfismo, deve essere tutto convertito in una certa forma cristallina.
esempio
Studio sulla forma cristallina della cimetidina
Metodo di controllo del pH
Panoramica
Quando si controlla la presenza di impurità alcaline o acide nei farmaci, la differenza acido-base tra il farmaco e le impurità può essere utilizzata per controllare utilizzando la titolazione acido-base, il metodo della soluzione indicatrice o il metodo di misurazione del pH.
Classificazione
Titolazione acido-base
Sotto una determinata soluzione indicatrice, utilizzare acido o alcali per titolare le impurità alcaline o acide nella soluzione di prova e utilizzare il consumo di acido o alcali come indicatore limite.
metodo del liquido indicatore
L'intervallo di pH di scolorimento di una certa quantità di soluzione indicatrice viene utilizzato come indicatore limite delle impurità acide e alcaline nella soluzione di prova.
Metodo di misurazione del pH
Utilizzare il metodo potenziometrico per misurare il pH della soluzione di prova per verificare se le sue impurità acide e alcaline sono conformi alle normative sui limiti.
Metodo di ispezione delle proprietà fisiche
Panoramica
Ispezione basata sulle differenze nelle proprietà dei farmaci e delle impurità
Classificazione
Differenze di odore e volatilità
Le impurità hanno odori speciali, come l'odore dell'etere anestetico (olio di mitilo)
Le impurità non sono volatili, i farmaci sono volatili, come le sostanze non volatili nella canfora.
differenza di colore
Il farmaco stesso è incolore e durante la produzione vengono introdotte sostanze correlate colorate o prodotti di decomposizione.
esempio
Ispezione del colore dell'API sulfadiazina
Il gruppo amminico sull'anello sulfabenzenico viene ossidato per formare un composto azobenzenico colorato
Differenze nel comportamento di dissoluzione
Basato sulle differenze nella solubilità dei farmaci e delle impurità
esempio
Esame della destrina nel glucosio
Differenze nelle proprietà di rotazione ottica
I farmaci hanno rotazione ottica ma le impurità no
La rotazione specifica del progesterone nell'etanolo è 186~198
Le impurità hanno rotazione ottica ma i farmaci no
Ispezione della iosciamina nell'atropina solfato, la soluzione acquosa da 50 mg/ml del campione in esame non deve superare -0,4
Ispezione delle impurità generali nei farmaci
Metodo di prova del cloruro
principio
Utilizzare il cloruro per reagire con il nitrato d'argento nelle condizioni acide dell'acido nitrico per generare un liquido torbido bianco di cloruro d'argento. Rispetto alla torbidità del cloruro d'argento prodotta da una certa quantità di soluzione standard di cloruro di sodio nelle stesse condizioni, la torbidità non deve essere. maggiore.
Metodo operativo (metodo di controllo)
provetta per campioni
tubo di controllo
Metodo di osservazione dei risultati
Collocare in un luogo buio per 5 minuti (per evitare la decomposizione di AgCl)
Vista dall'alto verso il basso su sfondo nero
Precauzioni
Prova parallela
Lo scopo di aggiungere acido nitrico diluito
Accelera la generazione di torbidità da cloruro d'argento, produce una migliore opacizzazione ed evita la precipitazione di carbonato d'argento, ossido d'argento e fosfato d'argento. In generale, è opportuno utilizzare 50 ml di soluzione di prova contenente 10 ml di acido nitrico diluito. Troppo aumenterà la solubilità del cloruro d'argento e ridurrà la torbidità.
Intervallo di concentrazione di rilevamento ottimale del cloruro
50 ml della soluzione da testare contengono 0,05~0,08 mg di Cl-, che equivale alla soluzione standard di cloruro di sodio (10 µgCl-/ml). Quando è pari a 5,0~8,0 ml, il gradiente di torbidità è evidente. Utilizzare la quantità appropriata di campione da testare al limite, in modo che la concentrazione di cloruro rientri nell'intervallo appropriato
Cosa fare quando la soluzione di prova è colorata
metodo acromatico interno
metodo acromatico esterno
Aggiungere un determinato reagente alla soluzione di prova per far sbiadire il colore della soluzione prima di controllare secondo la legge.
esempio
Ispezione del cloruro nel permanganato di potassio
Poiché la soluzione è viola, aggiungere una quantità adeguata di etanolo per far scomparire il colore prima di controllare nuovamente.
Metodi per la gestione della soluzione di test non chiarificata
Se la soluzione non è limpida dopo la dissoluzione del prodotto in esame, è necessario filtrare la carta da filtro durante la filtrazione, lavandola prima con una soluzione acquosa contenente acido nitrico (1→100) per rimuovere il cloruro contenuto nella carta da filtro.
prova del solfato
principio
Il solfato e il cloruro di bario generano un liquido bianco torbido di solfato di bario in una soluzione acida di acido cloridrico, rispetto alla torbidità generata da una certa quantità di soluzione standard di solfato di potassio e cloruro di bario nelle stesse condizioni.
Come operare
Precauzioni
La soluzione standard di solfato di potassio (100μg/ml) è una soluzione acquosa di solfato di potassio
È opportuno contenere 2 ml di acido cloridrico diluito in 50 ml della soluzione di prova. Una quantità eccessiva può sciogliere il solfato di bario.
Intervallo di concentrazione: 0,1 mg~0,5 mg di ioni solfato/50 ml, equivalenti a 1~5 ml di soluzione standard
Il farmaco non è facilmente solubile in acqua. È possibile aggiungere una quantità adeguata di solvente organico miscibile con acqua per dissolvere il farmaco e quindi ispezionarlo in conformità con la legge.
Metodo di prova dei sali di ferro
principio
Metodo del tiocianato
Come operare
Precauzioni
Soluzione standard in ferro
Solfato ferrico ammonico (contenente acido solforico) concentrazione 10μgFe3/ml
Concentrazione colorimetrica ottimale
Campo lineare dell'analisi strumentale
5~90μg Fe3/50ml
Intervallo di concentrazione colorimetrico visivo
10~50μg Fe3/50ml
È opportuno contenere 4 mL di acido cloridrico diluito in 50 mL della soluzione in esame per prevenire l'idrolisi di Fe3
Il ruolo del persolfato di ammonio
Ossidazione del ferro bivalente nel campione in esame a ferro ferrico
Impedisce alla luce di ridurre o decomporre il tiocianato di ferro e di sbiadirlo
L'acido nitrico è utilizzato come ossidante nel glucosio, ma l'acido nitrico in eccesso deve essere rimosso mediante riscaldamento
Quando la tonalità del colore non è uniforme o il colore è più chiaro, è necessario aggiungere n-butanolo per il confronto dell'estrazione e della concentrazione.
I farmaci organici con struttura ciclica non si dissolvono in condizioni sperimentali, ma vengono distrutti mediante combustione
Metodo di ispezione dei metalli pesanti
Panoramica
Concetto di metallo pesante
I metalli pesanti si riferiscono a metalli che possono reagire con tioacetamide o solfuro di sodio per produrre colore in condizioni sperimentali. Come: Ag, Pb Hg, Cu, Cd, Bi, Sb, Sn, As, Ni, Co, Zn, ecc.
La presenza di metalli pesanti influisce sulla stabilità e sulla sicurezza dei farmaci
Nel corpo si accumula l'avvelenamento da metalli pesanti, rappresentati dal piombo
Metodo di ispezione
metodo della tioacetammide
Panoramica
Adatto per farmaci solubili in acqua, acidi diluiti ed etanolo
principio
Metodo operativo (metodo di controllo)
Un tubo
Tubo B
Tubo C
Precauzioni
Concentrazione standard della soluzione di piombo
Utilizzare nitrato di piombo per preparare una soluzione standard di piombo (aggiungere acido nitrico per prevenire l'idrolisi di Pb2). La soluzione standard di piombo viene diluita prima dell'uso. La soluzione standard di nitrato di piombo è 10 µg Pb2/ml.
L'intervallo colorimetrico adatto è 10~20μg Pb2 in 27 ml di soluzione, che equivale a 1~2 ml di soluzione standard.
Soluzione di prova tioacetamide
pH della soluzione
Questo metodo utilizza 2 ml di tampone acetato pH 3,5 per controllare il valore pH della soluzione su 3~3,5
Se durante il trattamento viene utilizzato un acido forte, aggiungere acqua e ammoniaca per neutralizzare la fenolftaleina prima di aggiungere tioacetamide, quindi aggiungere la soluzione tampone
Cosa fare quando la soluzione di prova è colorata
metodo acromatico esterno
Aggiungere una soluzione diluita di caramello o un'altra soluzione colorata che non interferisca nella provetta di controllo fino a ottenere lo stesso colore
metodo acromatico interno
Come eliminare le interferenze
Se è presente una traccia di Fe3 nel campione di prova, ossiderà l'idrogeno solforato per formare zolfo elementare, che interferirà con la colorimetria. È possibile aggiungere acido ascorbico o idrossilammina cloridrato 0,5~1,0 g per ridurre Fe3 a Fe2 ed eliminare l'interferenza. .
Se il prodotto in esame è un sale di ferro, Fe3 genererà HFeCl in acido cloridrico e verrà estratto e rimosso con etere. La traccia di ferro rimanente sarà in una soluzione alcalina di ammoniaca, mascherata con KCN e quindi controllata con il terzo metodo .
Metodo dei residui di accensione
Panoramica
Adatto per farmaci organici contenenti anelli aromatici, anelli eterociclici e insolubili in acqua, acidi diluiti, etanolo e alcali
Il residuo dopo l'accensione a 500~600℃ deve essere ispezionato secondo il primo metodo dopo il trattamento.
I farmaci organici contenenti sodio e fluoro dovrebbero utilizzare crogioli di platino, crogioli di quarzo o piastre di evaporazione in vetro duro (perché possono corrodere i crogioli di porcellana e introdurre una grande quantità di metalli pesanti)
principio
I metalli pesanti possono formare forti legami di valenza con anelli aromatici e farmaci eterociclici contenenti forti gruppi di coordinazione, influenzando l'ispezione diretta della dissoluzione del campione oppure il campione in esame potrebbe non dissolversi e contenere metalli pesanti; A questo punto, è necessario prima accendere il campione di prova in residui di ossido di metalli pesanti, quindi aggiungere acido cloridrico per convertirlo e controllare secondo il primo metodo.
Come operare
Metodo del solfuro di sodio
Panoramica
Adatto per farmaci solubili in alcali ma non solubili in acido diluito o che precipitano in acido diluito. Come sulfamidici, barbiturici
principio
Precauzioni
Condizioni alcaline di NaOH
Come cromogeno viene utilizzato il solfuro di sodio, che viene nuovamente preparato per l'uso immediato.
Metodo di prova del sale di arsenico
Metodo Gutzeit
principio
Lo zinco metallico reagisce con l'acido per produrre nuovo idrogeno ecologico, che reagisce con tracce di sali di arsenico nei farmaci per formare idrogeno di arsenico volatile. Quando incontra la carta reattiva al bromuro di mercurio, produce macchie di arsenico dal giallo al marrone, che vengono prodotte in una certa quantità. di soluzione standard di arsenico nelle stesse condizioni. Confrontare le placche di arsenico per determinare la quantità di sali di arsenico
Come operare
Flacone per il rilevamento dell'arsenico: A Tubo dell'aria: C Con foro per tappo: DE
Installare batuffoli di cotone acetato di piombo nel tubo dell'aria C
Quindi posizionare due pezzi di carta reattiva al bromuro di mercurio sulla superficie piana del rubinetto D.
Collocare il campione e la sostanza di riferimento rispettivamente nei flaconi per il rilevamento dell'arsenico, aggiungere 5 ml di acido cloridrico e 21 ml di acqua, aggiungere 5 ml di soluzione di prova di ioduro di potassio al 2,5% e 5 gocce di soluzione di prova di cloruro stannoso acido allo 0,3% e lasciare a temperatura ambiente per 10 minuti.
Aggiungere 2 g di particelle di zinco, mettere immediatamente la guarnizione C del tubo dell'aria installata e la bottiglia A in un bagnomaria a 25-40 ℃, reagire per 45 minuti, estrarre la carta reattiva al bromuro di mercurio e confrontare la placca di arsenico
Precauzioni
La maggior parte delle placche di arsenico standard utilizzano 2 ml di soluzione standard di arsenico (1μg/ml)
Il ruolo dei reagenti
Soluzione di prova dello ioduro di potassio
agente riducente
As5 →As3
La velocità di reazione dell'arsenico pentavalente per generare AsH3 è più lenta di quella dell'arsenico trivalente. Aggiungere KI per ridurre l'arsenico pentavalente in arsenico trivalente e quindi reagire con l'idrogeno attivo per aumentare la velocità di generazione di AsH3.
I- si coordina con gli ioni zinco generati dalla reazione per promuovere la reazione per generare arsina.
Soluzione di prova del cloruro stannoso acido
agente riducente
Ridurre l'arsenico pentavalente ad arsenico trivalente (As5 →As3)
L'I2 generato dal KI viene ossidato e quindi ridotto a I-
Batuffolo di cotone in acetato di piombo
Eliminare l'interferenza del solfuro (1mgS2-)
Eliminazione delle sostanze interferenti
I prodotti in esame sono solfuro, solfito e tiosolfato
Causa di interferenza
Modalità di esclusione
Aggiungere acido nitrico concentrato per trattare
Il campione da testare è sale di ferro (Fe3)
Causa di interferenza
Fe3 può consumare agenti riducenti (KI, SnCl2) e ossidare l'arsina
Modalità di esclusione
Per prima cosa aggiungere la soluzione di prova SnCl2 acida per produrre Fe3 →Fe2
Composti dell'arsenico legati covalentemente
Modalità di esclusione
effettuare la distruzione organica
Metodo di distruzione dell'acido (aggiunta di acido solforico diluito e bromuro di potassio) o metodo di distruzione degli alcali (l'idrossido di calcio viene bruciato a 500-600 ℃ o viene aggiunto carbonato di sodio anidro per dissolverlo)
Caratteristiche dell’antico metodo Cai
vantaggio
Alta sensibilità (1μgAs)
discordanza
Interferenza Sb
Per l'ispezione dei sali di arsenico nei farmaci contenenti antimonio non può essere utilizzato l'antico metodo Chua, ma deve essere utilizzato il metodo Michio Shirata.
Metodo del dietilditiocarbammato di argento (metodo Ag-DDC)
Panoramica
Questo metodo non viene utilizzato solo per l'ispezione limite dei sali di arsenico, ma anche per la determinazione di tracce di sali di arsenico.
DDC-Ag:
principio
Lo zinco metallico reagisce con l'acido per produrre nuovo idrogeno ecologico, reagisce per produrre arsina volatile e riduce il DDC-Ag per produrre argento colloidale rosso. Utilizzare la colorimetria o misurare l'assorbanza per confrontarla con il controllo standard.
Come operare
Genera arsina di idrogeno con l'antico metodo Chua
L'arseniuro riduce la soluzione Ag-DDC per produrre argento colloidale rosso
Colorimetria visiva o misurazione dell'assorbanza a 510 nm
Caratteristiche
Alta sensibilità: 0,5 µgAs/30 ml
Può essere misurato tramite strumento e può anche quantificare 1 µg~10 µg/40 ml.
Sb interferisce poco, 500 µg di antimonio non interferiscono
Metodo Michio Shirata
principio
SnCl2 può ridurre i sali di arsenico in arsenico colloidale marrone in HCl. Confrontalo con una certa quantità di soluzione di arsenico standard trattata allo stesso modo per determinare il limite di sali di arsenico nel prodotto in esame.
Caratteristiche
vantaggio
Non interferito da Sb
discordanza
Bassa sensibilità: 20μgAs2O3/10ml
L'aggiunta di una piccola quantità di HgCl2 aumenta la sensibilità a 2 µgAs2O3 (1,5 µgAs)/10 ml
Metodo dell'acido ipofosforoso
principio
Nella soluzione acida di acido cloridrico, l'acido ipofosforoso riduce il sale di arsenico in arsenico libero marrone. Confrontare il colore con la soluzione di arsenico standard dopo il trattamento nello stesso modo.
Caratteristiche
Non influenzato da solfuri, solfiti e Sb
Meno sensibile dell'antico metodo Chua
Metodo della perdita all'essiccazione
Panoramica
La perdita all'essiccazione si riferisce alla perdita di peso di un farmaco dopo l'essiccazione in condizioni specifiche, principalmente acqua, ma comprende anche altre sostanze volatili.
Come operare
Il ChP stabilisce che la differenza tra il peso del campione in esame dopo due essiccamenti o irradiazioni consecutive sia inferiore a 0,3 mg per ottenere un peso costante.
metodi di prova
Metodo di essiccazione a pressione normale e temperatura costante
Medicinale termostabile, riscaldato ad una temperatura costante di 105°C
metodo
Il campione da analizzare deve essere adagiato in una bottiglia da pesata piatta per l'asciugatura e lo spessore non deve superare i 5 mm. Se si tratta di una sostanza sciolta, lo spessore non deve superare i 10 mm.
Metterlo in un forno o in un essiccatore per l'essiccazione. Il tappo deve essere rimosso o semiaperto.
Il campione di prova posto nel forno per l'essiccazione deve essere estratto dopo l'essiccazione e posto in un essiccatore a raffreddare, quindi pesato.
Metodo di essiccazione a pressione sotto vuoto e metodo di essiccazione a temperatura costante e pressione ridotta
I farmaci con basso punto di fusione o che vengono decomposti dal calore devono essere trasportati a temperatura ambiente o costante in un essiccatore.
Essiccanti comunemente usati: anidride fosforica, cloruro di calcio anidro, gel di silice, essiccanti comunemente usati in essiccatori a temperatura costante e a pressione ridotta: pentossido di fosforo;
Metodo di essiccazione essiccante
I farmaci che vengono decomposti dal calore o che sublimano facilmente devono essere trattati in un essiccatore
analisi termica
Metodo di calcolo
Metodo di determinazione dell'umidità
analisi volumetrica
Metodo di determinazione della microumidità di Fischer
principio
Come operare
Pesare con precisione una quantità adeguata del campione da analizzare (consumando circa da 1 a 5 ml della soluzione di prova di Fischer), aggiungere da 2 a 5 ml di metanolo anidro e titolare con la soluzione di prova di Fischer sotto costante agitazione fino a quando la soluzione vira dal giallo chiaro al marrone rossastro o con Il metodo di arresto permanente della titolazione indica il punto finale che viene eseguito un altro test in bianco;
Metodo di calcolo
Contenuto di umidità nel campione di prova (%) = (A-B) F/W ×100%
A è il volume della soluzione di prova di Fischer consumata dal prodotto in prova, ml
B è il volume della soluzione di prova di Fischer consumata dal bianco, ml
F è il peso dell'acqua equivalente a 1 ml della soluzione di prova di Fisher, mg
W è il peso dell'articolo in prova, mg
Precauzioni
Teoricamente acqua: iodio: anidride solforosa: metanolo: piridina = 1:1:1:1:3 nel reagente di Fisher Tuttavia, per completare la reazione, alcuni reagenti servono anche come solventi, in realtà solo il rapporto molare dello iodio rispetto all'acqua è 1:1, mentre il rapporto tra iodio, anidride solforosa e piridina raggiunge 1:3:5 e il metanolo è decisamente troppo eccessivo.
È impossibile distinguere la forma dell'acqua nel farmaco, come acqua cristallina o acqua adsorbita, che può essere identificata mediante analisi termica.
metodo di essiccazione
metodo di essiccazione a pressione ridotta
Metodo del toluene
gas cromatografia
Metodo di ispezione dei residui di accensione
Panoramica
Verificare la presenza di impurità inorganiche (ossidi metallici o sali inorganici) miscelate in farmaci organici privi di metalli o farmaci inorganici volatili
Il residuo di accensione si riferisce alle ceneri solfate delle impurità inorganiche non volatili rimanenti dopo la carbonizzazione e l'accensione di farmaci organici o farmaci inorganici volatili in presenza di acido solforico.
principio
Dopo la carbonizzazione, il campione viene inumidito con H2SO4 → acceso a 700~800°C fino a peso costante → residuo di accensione (cenere solfatata), il limite è generalmente 0,1%~0,2%
Come operare
Metodo di calcolo
Precauzioni
Il volume di campionamento del campione di prova deve essere determinato in base al limite dei residui di accensione e all'errore di pesatura.
I farmaci contenenti fluoro corrodono i crogioli di porcellana, pertanto è necessario utilizzare crogioli di platino.
Se è necessario conservare il residuo per l'ispezione dei metalli pesanti, accenderlo a 500~600℃ fino a raggiungere un peso costante.
Il trattamento con acido solforico converte le impurità in solfati stabili e aiuta a carbonizzare la materia organica.
Metodo semplice di ispezione del carbone
Panoramica
Verificare la presenza di tracce di impurità organiche nei farmaci che si carbonizzano facilmente o si ossidano e scoloriscono se esposti all'acido solforico.
metodo
Confronto tra carbonizzazione dell'acido solforico e soluzione di controllo
Confronto dei colori: posizionali davanti a uno sfondo bianco e osservali e confrontali su un livello rettilineo.
Classificazione delle soluzioni di controllo per la colorimetria
Soluzione colorimetrica standard in "Solution Color Check"
Una soluzione di controllo preparata secondo il metodo prescritto da una soluzione colorimetrica di cloruro di cobalto, una soluzione colorimetrica di dicromato di potassio e una soluzione colorimetrica di solfato di rame.
Soluzione di permanganato di potassio
Metodo di determinazione del solvente residuo
Solventi residui comuni
Categoria 1 (altamente tossico, cancerogeno, nocivo, evitare l'uso)
benzene
tetracloruro di carbonio
1,2-dicloroetano
1,1-dicloroetilene
1,1,1-tricloroetano
Categoria II (alquanto tossico per l'uomo, uso limitato)
Acetonitrile
clorobenzene
Cloroformio
Metanolo
Piridina ecc.
Categoria III (non tossico per l'uomo, consigliato)
Acido acetico
acetone
n-butanolo, ecc.
Categoria 4 (solventi per i quali non sono disponibili dati tossicologici)
etere di petrolio
acido tricloroacetico
Isoottano ecc.
metodi di prova
gas cromatografia
Prova di idoneità del sistema
In genere, il numero di piastre teoriche necessarie per le colonne impaccate deve essere superiore a 1.000 e per le colonne capillari superiore a 5.000
La separazione tra il picco da misurare e il picco adiacente è >1,5
Deviazione standard relativa metodo standard interno ≤ 5% metodo standard esterno ≤ 10%;
metodi di prova
metodo di iniezione diretta
Prendere la soluzione standard e la soluzione di prova e iniettare continuamente 3 volte da 2 μl ogni volta e misurare l'area del picco corrispondente. Quando si utilizza il metodo dello standard interno per la quantificazione, calcolare il rapporto tra l'area del picco della sostanza in esame e la sostanza standard interna. Il rapporto medio delle aree dei picchi ottenuto dalla soluzione non deve essere maggiore del rapporto medio delle aree dei picchi ottenuto dalla soluzione standard. Quando si quantifica con il metodo dello standard esterno, l'area media del picco dell'analita ottenuta dalla soluzione di prova non deve essere maggiore dell'area media del picco dell'analita ottenuta dalla soluzione standard.
analisi dello spazio di testa
Il campione di prova contenente impurità volatili viene posto in un sistema chiuso resistente alla pressione. Ad una certa temperatura e dopo un tempo sufficiente, il contenuto delle impurità volatili nella fase gassosa o liquida raggiunge l'equilibrio e ha un certo rapporto di aspirazione del gas viene misurata la fase gassosa e il risultato è proporzionale al contenuto nella fase liquida. Questo metodo di analisi è anche chiamato metodo di analisi del gas liquido. Viene spesso utilizzato insieme alla gascromatografia ed è chiamato gascromatografia nello spazio di testa.
La temperatura di riscaldamento della bottiglia dello spazio di testa è generalmente di 70~85℃ e il tempo di riscaldamento della bottiglia dello spazio di testa è di 30~60 minuti.
Preparazione della soluzione
Come solvente viene solitamente utilizzata l'acqua; per i farmaci non idrosolubili è possibile utilizzare come solvente N,N-dimetilformammide o dimetilsolfossido.
Metodo di calcolo
Quantificare in base al rapporto dell'area del picco utilizzando il metodo dello standard interno o all'area del picco utilizzando il metodo dello standard esterno
Metodo di ispezione del colore della soluzione
Panoramica
Metodi per controllare i limiti delle impurezze colorate nei farmaci
Metodo di ispezione
colorimetria visiva
Cioè, il metodo di confronto con la soluzione colorimetrica standard
Preparazione della soluzione colorimetrica standard
6 colori: verde-giallo, giallo-verde, giallo, giallo-arancio, rosso-arancio, rosso-marrone
Spettrofotometria
Quantificazione della singola lunghezza d'onda
Preparare una soluzione di prova di una certa concentrazione e misurare l'assorbanza alla lunghezza d'onda specificata. L'assorbanza non deve superare il valore specificato.
metodo del colorimetro
Quantificazione dell'intero intervallo di lunghezze d'onda
Questo metodo è un metodo per misurare direttamente il valore del tristimolo prospettico di una soluzione attraverso un colorimetro ed esprimere e analizzare quantitativamente il suo colore. Lo strumento di misurazione del colore è generalmente un colorimetro integratore fotoelettrico.
Metodo di controllo della chiarezza della soluzione
Panoramica
Controllare le tracce di impurità insolubili nei farmaci utilizzati come iniezioni dovrebbero generalmente essere sottoposti a questa ispezione.
Metodo di ispezione
turbidimetria visiva
Come operare
Configurazione della soluzione standard di torbidità
La Farmacopea cinese prevede l'uso della soluzione standard di torbidità come standard per l'ispezione della limpidezza
La metenamina si idrolizza in condizioni acide per produrre formaldeide, che si condensa con l'idrazina per formare formaldeide idrazone, che è insolubile in acqua e forma torbidità bianca. Mescolare parti uguali di soluzione di idrazina solfato all'1,00% e di soluzione di urotropina al 10% per preparare una soluzione madre standard di torbidità, quindi diluire in proporzione.
giudice
"Trasparenza" specificata nella Farmacopea significa che la limpidezza della soluzione di prova è uguale a quella del solvente utilizzato o non supera la soluzione standard di torbidità n. 0,5
Metodo del torbidimetro
La torbidità della soluzione di prova viene misurata utilizzando un torbidimetro. Particelle di diverse dimensioni e caratteristiche presenti nella soluzione, comprese le sostanze colorate, possono disperdere la luce incidente. Misurando l'intensità della luce trasmessa o diffusa è possibile verificare la torbidità della soluzione di prova. Solitamente esistono tre tipi di modalità di misurazione dello strumento: modalità di misurazione della luce trasmessa, della luce diffusa e della modalità di misurazione del confronto della luce trasmessa-luce diffusa
Metodi di ispezione per impurità speciali
Specifiche di ricerca per impurità speciali
Nuove materie prime o nuovi preparati presentano impurità con un contenuto apparente pari o superiore allo 0,1%, nonché impurità con forti effetti biologici o impurità tossiche con un contenuto apparente inferiore allo 0,1%. Le loro strutture devono essere caratterizzate o confermate.
Identificazione di impurità speciali
Standard di riferimento per le impurità sintetiche
Preparazione di standard di riferimento per le impurità mediante cromatografia