心智圖資源庫 毒理學3外源性化學物毒作用影響因子及機制
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毒理學基本概念
生物轉運
流行病學—病例對照研究
人類與環境
醫學毒理學第八章外源化學物致突變作用
醫學毒理學第十章發育毒性與致畸作用
實驗性研究設計
實驗性研究設計2
醫學統計學基礎緒論
病因及其發現和推斷
毒理學3外源性化學物毒作用影響因子及機制
思考題
1.簡述外源性化學物質毒作用影響因素有哪些？
2.外源性化學物質產生毒性作用的可能途徑有哪些？
3.外源化學物聯合作用類型及意義？
複習
毒性？
外源化學物造成機體損害的能力
毒作用？
機體接觸化學物後所致的損害效應
毒作用如何產生？
具有生物活性
到達靶部位
達到量、持續時間足夠
與標靶分子相互作用
改變其微環境
各種化學物對一種實驗動物產生的毒性效應有很大差異，一種化學物質對不同的實驗動物的毒性作用也不同，為什麼？
毒作用影響因素有哪些？
化學物因素
機體因素
環境條件
化學物聯合作用
一、外源性化學物質毒作用影響因素
化學物毒作用影響因素
一、化學物因素
（一）化學結構
為什麼要研究化學結構與其毒性關係？
開發高效能低毒性的新化學物
推測新化學物的毒作用機制
預測新化學物的毒性效應
預測新化學物的安全接觸限量
1取代基不同毒性不同
苯
苯：麻醉、抑製造血
甲苯、二甲苯：抑製造血作用不明顯
苯的氨基硝基化合物：形成高鐵血紅素
硝基苯或鹵代苯：具有肝毒性
苯取代基不同毒性不同
甲基
抑製造血不明顯，麻醉作用增強
氨基
麻醉作用，抑製造血機能（具有形成高鐵血紅蛋白作用）
硝基
麻醉作用，抑製造血機能（硝基苯或鹵代苯，具有肝毒性）
烷烴類
取代基愈多，毒性愈大
毒性：CH4<CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4
原因
鹵素取代後分子極性增加，易與酵素系統結合增加毒性
2異構體和立體構型的影響
異構體生物活性有差異
γ、δ - 六六六急性毒性強
β -六六、六慢性毒性大
α、γ -六六六興奮CNS
β、δ -六六、六抑制CNS
帶兩個基團的苯環化合物毒性：對位＞鄰位＞間位
某些酵素和受體有立體構型的特異性，生物轉化各個階段都可能受到影響。
酵素常以高度立體和對映體選擇性方式與其底物交互作用，不同的同分異構物代謝的比率可能不同
3同系物的碳原子數和結構的影響
甲烷和乙烷：惰性氣體
丙烷起：麻醉作用、脂溶性
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
烷、醇、酮等碳氫化合物
碳原子越多，毒性越大
碳原子數超過一定限度時（7-9個碳原子），毒性反而下降
隨碳原子數增多，脂溶性增加，水溶性下降
不利於經水相轉運，滯留於最先的脂肪組織
不易到達目標組織，麻醉作用危險逐漸減少
分子飽和度
碳原子數相同，不飽和鍵增加，毒性增加
乙烷<乙烯<乙炔
（二）理化性質
1溶解度
固態化學物質 (同系物中水溶性越大毒性越大)
砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）
氣態化學物質（水溶性影響其作用部位）
氟化氫(HF)、氨
二氧化氮(NO2)
2脂/水分配係數
脂/水分配係數大
簡單擴散，易過膜，蓄積脂肪，侵犯神經
脂/水分配係數小
離子化基團，不易過膜，易隨尿排出
3大小
親水性小分子(<200)
能經膜孔以濾過方式越過膜
離子化合物（小離子）
鈉離子為水合物，無法通過膜孔
4分散度
1影響化學物質活性
顆粒越小，比表面積越大，生物活性越強，如一些金屬煙
2影響進入呼吸道的深度
＞10μm顆粒在上呼吸道被阻
＜5μm達呼吸道深部
＜0.5μm顆粒易經呼吸道再排出
＜0.1μm顆粒因彌散作用沉積於肺泡壁
3影響進入呼吸道的溶解度
一般顆粒越大，越難溶解
5揮發性
揮發性大的液態化學物質易形成蒸氣，容易經由呼吸道吸入
揮發性物加入飼料後減少接觸劑量
經皮吸收液態物，揮發性大，危害小
苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L，即其絕對毒性相同，苯容易揮發，苯乙烯的揮發度僅及苯的1/11，苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實際上比苯的危害性低得多。
6血/氣分配係數
血/氣分配係數越大,氣態物質越易經簡單擴散而跨呼吸膜吸收入血。
已知乙醇、乙醚、二硫化碳、乙烯的血/氣分配係數分別為1300、15、5、0.4，故（乙醇）最易被吸收？
7比重
在密閉的、長期空氣不流通的空間，有毒氣體可能會因比重不同而分層。
火災的有毒煙霧比重較輕，應匍匐逃生。
8電離度與荷電性
電離度：指化學物呈現1/2為電離型、1/2為非電離型時的pH值，即該化學物的pKa值
荷電性：影響空氣化學物沉降和呼吸道阻留
（三）不純物和化學物的穩定性
不純物包括原料、雜質、穩定劑等
不純物影響受檢化學物毒性及評價
毒物的不穩定性可能影響毒性,如有機磷酸酯類殺蟲劑庫馬福司在儲存中的分解物對牛的毒性增強
商品中往往含有賦形劑或添加劑。雜質有可能影響、加強、甚至改變原化學物的毒性或毒性效應。如除草劑2,4,5-T所含的二噁英（TCDD)，後者毒性遠大於前者。
二、機體因素
個體差異的表現
動物的不同物種、品系、個體，對同一化學物質毒性效應有差異
個體間的反應可有較大差異
毒物造成一或幾個組織器官損害
造成個體差異的身體因素
1種間遺傳學的差異
（一）解剖、生理的差異
不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學和代謝過程均有差異。
肝臟分葉（犬7兔5 R6 M4）R：大鼠，M：小鼠
發情期（R M 全年，犬春秋）
體細胞染色體的數目（M40 R42 兔44 人46）
脈搏（次/分）（M600 R352 兔251 馬38）
（二）代謝的差異
量的差異（意味著佔優勢的代謝途徑不同，導致毒性反應的不同）
如小鼠每g肝臟的細胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。乙二醇氧化代謝生成草酸和CO2的代謝速率在不同的動物中不同，貓>大鼠>兔，其毒性反應依此遞減。
質的差異
如貓，缺乏催化酚葡萄醣醛酸結合的同功酶。因而貓對苯酚的毒性反應比其他能透過葡醣醛酸結合解毒的動物敏感。
（三）物種間遺傳學的差異
不同物種（species)、品系(strain)的動物由於其遺傳因素決定了對外源化學物代謝轉化方式和轉化速率存在差異。
1動物種屬
人對毒物的作用一般比動物敏感，大多數毒物對動物的致死量要比人高1-10倍；少數情況動物敏感性比人高。
為外推毒理學資料，首先應考慮所選的動物物種對待測化學物的毒性反應及其在機體內的代謝與人類是一致的。
2動物品系
1.複雜的環境影響與適應導致遺傳變異，出現不同品系。
2.不同品系動物都存在著各異的遺傳特徵，在免疫應答、生化酶係等都有著一定的差異。
3.人類不同種族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特徵都存在差別，所以形成高危險群。
2-乙醯氨基芴可在大鼠、小鼠和狗體內進行N－羥化，與硫酸結合形成硫酸酯呈現強致癌作用，在豚鼠體內不發生N－羥化，故不致癌。
stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，NR小鼠為40mg/kg。
2個體遺傳學的差異
基因多態性
代謝酶的多態性
修復功能的個體差異
受體與毒作用特異性與敏感性
3機體的其他因素（對毒作用易感性的影響）
健康狀況
性別
1．一般雄性代謝化學物比雌性更快速
環己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導的睡眠時間也比雄大鼠長
2．排泄的性別差異
2, 4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強，是由於在雄性中其葡萄醣醛酸結合物更多由膽汁排泄，隨後在腸管被解離、還原後再吸收，此還原產物有致肝癌性。
3．性別差異受荷爾蒙和遺傳因素影響
氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時出現，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動物能消除性別差異，隨後給予雄性激素可恢復性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快10倍。
年齡
新生動物對毒性反應比成年動物敏感
酵素活力、解毒力、代謝速度、皮膚和黏膜通透性、腎臟清除等差異
新生動物血腦障壁未發育完善，對神經毒物較敏感
思考
同一毒物，劑量等均相同，若此毒物經體內代謝後活性增強或減弱。請問：
1.此毒物對嬰幼兒毒性大還是成人？
2.經哪一種途徑進入機體毒性最大？
營養狀況
缺乏必需脂肪酸、磷脂質、蛋白質及一些維生素（VA、VE、VC、VB2）及必需微量元素（如Zn、Fe、Mg、Se、Ca等），均可改變機體對外源化合物的代謝轉換。如低蛋白飼料餵食大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，CCl4致肝的毒性作用減少。
1．蛋白質缺乏
動物餵食以含蛋白量為5%的飼料與含20%蛋白飼料的動物比較，微粒體蛋白質的含量較低，血漿清蛋白濃度減少，非結合化學物的血漿濃度增加，酵素活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃麴毒素的致癌性減少。但巴比妥酸鹽睡眠時間延長，撲熱息痛的肝毒性增加。
2．脂肪酸缺乏
可減少微粒體酵素的水平和活性，使乙基嗎啡，環己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細胞色素P-450所必需的。
3．礦物和維生素缺乏
易減少化合物的代謝。飢餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如Ⅱ相結合反應必需的硫酸鹽的耗損。動物整夜禁食可能因正常水平的穀胱甘肽50%被消耗，影響對乙醯氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。
限量飲食是指給予動物應有飼料量的60%，但補充足夠的維生素和礦物質。可以延長動物的壽命，對於腫瘤的自然發生和化學誘癌有抑製作用。
限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。
生活方式
三、環境因素
氣象條件
（一）溫度
環境溫度的改變可造成不同程度的生理、生化系統和內環境穩定係統的改變，如改變通氣、循環、體液、中間代謝等並影響化學物質的吸收、代謝、毒性。
高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血液循環和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經皮及經由呼吸道吸收的化學物吸收增加；經胃腸道吸收減少，隨汗水排出增加，經由尿液排出減少。
58種化合物在不同環境溫度(8℃、26℃和36℃)下對於大鼠LD50的影響
55種化合物在36℃高溫環境下毒性最大，26℃環境下毒性最小；
引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；
引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。
（二）氣濕
高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加身體體溫調節的負荷。高氣濕伴隨高溫可因汗水蒸發而減少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經皮吸收的化學物質的吸收速度，並因化學物易黏附於皮膚表面而延長接觸時間。
（三）氣壓
一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可因降低氧分壓而增加CO的毒性。
動物籠養形式
動物籠養的形式、每籠裝的動物數、墊料和其他因素也能影響某些化學物的毒性。
大鼠為群居性動物，單獨籠養會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養3週以上的大鼠的急性毒性明顯高於群養的大鼠。
養於「密閉」籠（四壁和底為薄鐵板）內的群鼠對嗎啡等物質的急性毒性較養於「開放」籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。
化學物的暴露條件和賦形劑
（一）暴露途徑
毒物可經由不同途徑進入機體。由於途徑不同，毒物在體內經歷的過程各異，因而對毒物作用亦產生明顯影響。
各種暴露途徑吸收速度
靜脈注射≈呼吸道﹥腹腔注射﹥肌肉注射﹥經口﹥經皮
如氨基氰經口毒性比經皮低，是因為其在胃內可被胃酸作用迅速轉化，經胃腸道吸收先到肝臟被較快降解
硝酸鹽經口染毒，可在胃腸道中還原為亞硝酸鹽，引起高鐵血紅蛋白症，如靜脈注射則無此毒效應
（二）暴露持續時間
急性、亞急性、亞慢性及慢性染毒
許多外源性化學物，急性大劑量染毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現不同。一般前者可引起速發毒性也能引起遲發毒性。重複染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應之外也可能引起一些急性效應。
（三）溶劑和助溶劑
受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時也要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質與生物活性。
選用的溶劑或助溶劑應是無毒性的，與受試化合物不起反應，受試化合物在溶液中應穩定。
例：在做致畸試驗時，發現溶劑DMSO本身俱有致畸胎作用。某些溶劑也會與受試毒物反應，改變受試毒物的化學結構，進而影響毒性，如丙二醇作溶劑時能與敵敵畏和二溴磷反應。
（四）給藥容積
經口給予的測試毒物容積一般不超過體重的2-3%。鼠類靜脈劑量<0.5ml，較大動物為2ml，過大的容積可對毒性有影響。
水溶性毒物容積過大→體內水分過量
植物油作溶劑時容積過大→腹瀉，減少毒物吸收。
（五）給藥濃度
濃溶液較稀溶液吸收快，毒性強。同一劑量，高濃度死亡多。
（六）交叉暴露
在毒理試驗中，尤其是經皮膚接觸與經呼吸道接觸外來化合物的過程中，要注意防止化合物的交叉接觸吸收問題。
（七）暴露頻率
一定劑量的外源性化學物，一次全部給予動物時，可引起嚴重中毒，若分幾次給予可能只引起輕微的毒作用，甚至不引起毒作用。
化學物質的毒性因給藥時間或季節不同而異（季節或晝夜節律）
晝夜節律受體內某種調節因素控制
受外在環境因素調節如進食、光照等
季節差異與動物冬眠反應或氣候有關
四、化學物聯合作用
研究發現，室內空氣揮發性化學物質可產生聯合毒性作用，其主要聯合作用方式表現為相加作用。而苯與甲醛甚至可能產生協同的細胞毒性作用及細胞遺傳毒性作用。
建議在製訂苯與甲醛共同存在時的室內空氣衛生標準時，其濃度限值應比現有的標準值小。
聯合作用：兩種或兩種以上外源性化學物同時或先後進入機體，所產生的毒性效應。
分類
非交互作用：兩種或兩種以上的化學物同時或先後作用於生物體，各化學物不影響彼此的毒性，其毒效應可用各化學物的暴露劑量總和或生物效應總和直接推算。
1、相加作用(addition joint action)
若每一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用於相同的靶，僅效力不同。它們對機體產生的毒性效應等於各個化學物單獨對機體產生效應的算術總和,也稱劑量相加。
2、獨立作用(independent action)
各化學物不互相影響彼此的毒性效應，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學物表現出各自的毒性效應。效應相加是由混合物中每個化合物的反應的總和決定的相加效應，也稱反應相加。
酒精與氯乙烯的聯合作用
當大鼠同時接觸酒精與氯乙烯後一定時間，肝勻漿脂質過氧化增加，呈現明確相加作用
在亞細胞層次研究，顯現酒精引起的是粒線體脂質過氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質過氧化
反應相加和劑量相加的差異
反應相加
當各化學物劑量低於無作用水平，即各化學物造成的反應為零時，總聯合作用為零。
劑量相加
各化學物低於無有害作用水準可發生聯合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導致嚴重的毒性。
交互作用：兩種或兩種以上化學物質造成比預期的相加作用更強的（協同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯合效應。
1.協同作用(synergistic effect)
化學物對機體所產生的總毒性效應大於各個化學物單獨對機體的毒性效應總和，毒性增強。如CCl4和乙醇導致肝壞死。
與化學物質之間促使吸收加快、排出延緩、幹擾體內降解過程和改變體內代謝動力學過程等有關。
如馬拉硫磷與苯硫磷的聯合作用為協同作用，機制是由於苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶。
隱性同源性協同作用
化學結構、作用部位和作用機制都無共同之處的一些物質，如其最終效應一致，也可產生協同作用。如CO和氰化氫。
2、加強作用(potentiation joint action)
一種化學物對某器官或系統並無毒性，但與另一種化學物同時或先後暴露時使其毒性效應增強。如三氯乙烯對肝臟無效果，卻可明顯增加CCl4對肝臟的毒性。
3.拮抗作用(antagonistic joint action)
化學物對機體所產生的聯合毒性效應低於各化學物單獨毒性效應的總和。
機制
1功能拮抗
兩種化學物作用於身體同一生理功能，產生截然相反的作用，結果使此生理功能仍可維持平衡。
阿托品對抗有機磷化合物引起的毒蕈鹼症狀
2化學拮抗或滅活
兩種化學物之間發生反應使兩者的毒性下降。
如二巰基丙醇絡合鉛、砷和汞等毒物
3處置拮抗
轉運拮抗
一種化學物幹擾或改變另一化學物的ADME，使其到達目標器官的濃度降低或排泄增加，使毒性作用減弱。
如1,2,4－三溴苯等能明顯引起某些有機磷化合物的代謝誘導，使其毒性減弱。
4受體拮抗
當兩種化學物與體內同一受體結合時，如果給予兩化學物所產生的毒性效應低於分別給予時，即受體拮抗。
如肟類化合物和有機磷化合物競爭與膽鹼酯酶結合，使有機磷化合物毒性效應減弱。
二、毒作用機制
產生毒性可能的途徑
細胞功能障礙
修復障礙
外源性化學物毒作用的表觀遺傳機制
意義
理論意義
更深入認識身體生理和生化及疾病病理過程，並更多了解外源化學物毒性本質。
實踐意義
闡明描述性毒理學資料、評估化學物有害效應機率、制定預防策略、設計危害較小藥物和工業品及開發對目標生物具有良好選擇毒性的殺蟲劑等。
研究毒效應機制應明確哪些？
毒物引起正常細胞生理和生化改變結果
毒效應與毒物本身、劑量和標靶部位有關
靶部位有代償力，可超常發揮解毒功能
毒效應包括一般毒性和特殊毒性效應
研究中毒機制的步驟
整體動物有無毒性
找出目標器官、目標組織
找出受損的細胞、亞細胞
分子層次：DNA、RNA或蛋白質
想知道？
毒物是如何進入機體的
如何與標靶分子交互作用
機體是如何應對各種侵害的
基本概念
終毒物
指與內源性標靶分子（如受體、酵素、DNA）反應或嚴重改變生物學（微）環境、啟動結構和（或）功能改變而表現出毒性的物質。
終毒物的來源
外源化合物原形
外源性化合物的代謝物
活性氧或活性氮
內源性化合物
終毒物類型
1親電物(electrophiles)
定義
親電物：含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，它能透過與親核物中的富電子原子共享電子對而反應。
親電物的形成機理
插入一個氧原子
此氧原子從其附著的原子中抽取一個電子，使其具有親電性
共軛雙鍵去電子作用
透過氧的去電子作用而被極化，使雙鍵碳之一電子缺失
化合鍵異裂
形成陽離子親電物
2自由基(free radicals)
自由基：最外層電子軌道上獨立存在的帶有一個或多個不成對電子的分子、原子或離子。主要是由於化合物的共價鍵發生均裂而產生。
自由基的特點
具有順磁性
化學性質活潑
反應性極高
半減期極短
作用半徑短
自由基的類型
活性氧：含有化學性質極為活潑的含氧功能基團的一類基團或化合物
氧中心自由基
O^2-·和·OH
氧的非自由基衍生物
H2O2、單線態氧和次氯酸，過氧化物和內源性脂質及外源性化學物的環氧代謝物
3親核物(nucleophiles)
親核物：富含電子的原子、分子或基團，不具備獲取電子傾向，卻有提供電子的能力。親核物的形成是毒物活化作用較少見的機制。
4氧化還原性反應物(redox-active reductants)
氧化還原性反應物的形成
硝酸鹽經由腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與穀胱甘肽反應形成亞硝酸鹽；
還原劑如維生素C以及還原酶如NADPH所依賴的黃素酶使Cr6 還原為Cr5 。
增毒
毒物經代謝或生物轉化後表現出毒性或毒性增強的過程稱為增毒或代謝活化。
有機磷殺蟲劑對硫磷轉化為一種高活性的膽鹼酯酶抑制劑對氧磷
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