Au Nouveau Mexique, Walter White est un petit homme ordinaire. Étudiant en dernière année de chimie à l'Institut universitaire, il a collaboré au prix Nobel de chimie, mais a renoncé à devenir chimiste pour mener une vie ordinaire en tant que professeur de chimie dans un lycée. Cependant, on lui a diagnostiqué un cancer du poumon à un stade moyen ou avancé.
Confronté à un malheur soudain, il décide de prendre le risque de s'associer à un petit gangster dans une tentative désespérée de s'assurer que sa femme enceinte et son fils handicapé pourront être habillés et nourris après sa mort.
Pressentant le danger et l'effusion de sang, Walter et Jesse perdent leur seul point de vente et se retrouvent face à un dilemme : ils ont de la marchandise en main mais pas de ventes. Jesse décide d'élargir ses canaux de vente par l'intermédiaire de ses amis, ce qui est gratifiant pendant une courte période, mais les accidents qui s'ensuivent font comprendre à Jesse que ce n'est pas une solution à long terme. La relation entre Walter et sa femme commence à devenir tendue, et le cancer de Walter s'améliore, offrant une lueur d'espoir pour leur relation. Jesse rencontre Jane, sa logeuse, et tous deux tombent amoureux, mais Jane est une ancienne toxicomane et que lui arrivera-t-il si elle reste avec Jesse ?
L'argent et le cancer ne sont plus les seuls problèmes auxquels Walter doit faire face, c'est sa famille qui est sur le point de s'effondrer qui lui cause du chagrin. Devant la détermination de sa femme Skylar à divorcer, Walter quitte la maison familiale pour s'installer dans une nouvelle résidence, ce qui crée des conditions favorables à un partenariat entre lui et le baron de la drogue Gus. Pour venger la mort de Tuco, les deux assassins au visage froid retrouvent Hank, grièvement blessé à la suite d'un violent affrontement. Face à tout ce qui échappe peu à peu à son contrôle, Walter ressent une crise comme jamais auparavant, surtout son nouveau partenaire Gale. Walter comprend qu'une fois que Gale aura maîtrisé ses techniques originales de fabrication de drogue, il sera rapidement éliminé par Gus.
La relation entre Walter et Gus commence à devenir de plus en plus tendue alors que Gus non seulement intensifie sa surveillance de Walter, mais tente également de contrôler Jesse dans l'espoir qu'il remplace un jour Walter. Les soupçons de Hank à l'égard de Gus grandissent et l'identité de Walter est sur le point d'être exposée à plusieurs reprises. Walter découvre les intentions meurtrières de Gus à son égard et tente d'utiliser les économies qu'il a accumulées pour emmener sa famille loin de chez lui, sans se rendre compte que l'énorme fortune est utilisée par Skyler pour se protéger. Walter est poussé au bord de l'extinction, avec une seule option devant lui, et c'est de se débarrasser de Gus en premier, à n'importe quel prix.
Grâce à une explosion bien planifiée, Walter se débarrasse enfin de Gustavo. Cependant, ce succès n'apporte pas de joie à Walter car sa relation avec sa femme tombe une fois de plus au point de congélation. L'ambition de Walter grandit et il s'associe à Jesse et Mike pour construire un nouvel empire. Par hasard, Hank découvre chez Walter la preuve que ce dernier est Heisenberg et, dans un coup d'éclat, il est déterminé à détruire sa famille, qui était autrefois ses beaux-frères, mais qui est désormais sa rivale. Parallèlement, une nouvelle force se développe dans le monde de la drogue, et elle est sur le point de devenir l'ennemi le plus puissant de Hank.