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心智圖資源庫 毒理學1緒論
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毒理學1緒論
此圖敘述了毒理學的基本概念，毒理學研究領域和方法及其在其他醫藥學的應用，毒理學的簡史，希望能幫助大家！
編輯於2024-02-12 16:53:07
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毒理學1緒論
一、毒理學概述
毒理學
研究外源性因素（化學、物理、生物因素）對生物體及環境生態系的損害效應、作用機制及防治措施的綜合性科學 不是有益作用(如營養、治療作用)
現代毒理學
以毒物為工具，在實驗醫學和治療學的基礎上，發展為研究化學、物理和生物因素對身體和環境生態的損害作用、生物機制、危險度評估和管理的科學
外源化學物
在人類生活的外在環境中存在、可能與身體接觸並進入機體，在體內呈現一定生物學作用的化學物質
內源化學物
機體內原已存在的和代謝過程中所形成的產物或中間物
作用
正向
砒霜→治白血病
反向
投毒
毒理學基本功能x2
檢測環境因素產生有害作用的性質（危害性鑑定功能）
評估在特殊暴露條件下出現毒性的可能性（危險度評估功能）
毒理學基本任務
發現毒性
機制研究
科學管理
研究領域
描述毒理學
定義
應用毒理學基本原理與方法，探討外源性化學物對生物體損害效應。利用細胞和動物模型直接研究毒性，描述和鑑定，為安全性評估和危險度管理提供資訊；為毒作用機制研究提供重要線索
手段
動植物實驗
物件
人類、動植物及可能破壞生態系平衡的因素
任務
發現、描述和鑑定毒性
目的
獲得用於安全性評估和管理的危險度訊息
機制毒理學
闡明化學物如何產生毒性作用
目的
建立敏感的預測試驗
化學物的安全性評價
設計和生產安全化學物
化學性疾病診斷與治療
研究重點
化學物對生物體產生毒性的細胞、生化及分子機制
主要用途
研發解毒劑(亞硝酸鈉-硫代硫酸鈉）
證實在人類、實驗動物發現的毒性效應(有機磷)
排除與人類無關僅見實驗動物的毒性效應(糖精)
研發生產較安全藥物及指導臨床合理用藥(反應停)
老藥新用治療中毒(PAS-Na)
進一步加深對相關基礎學科的了解(河豚毒素)
發病機理
解毒機理
管理毒理學
目的
根據毒理學研究資料進行科學決策
協助政府部門制定法規和管理措施
確保化學物等進入市場足夠安全
保護人類健康生態環境的目的
方式
毒理學實驗方法和程序的標準化管理
良好實驗室規範（GLP）實驗室
3Rs原則
替代，減少，優化原則
研究方法 模型→原型
實驗研究
體內試驗（in vivo test）
用於檢測一般毒性
類型
急性毒性試驗
亞急性毒性試驗
亞慢性毒性試驗
慢性毒性試驗
體外試驗（in vitro test）
定義
利用遊離器官、培養細胞或細胞器進行毒理學研究，多用於對身體急性毒性作用的初步篩選，作用機制和代謝轉化過程的深入研究
人群研究
毒性臨床觀察
志願者試驗（受控的臨床研究）
低濃度、短時間、輕度、可逆
流行病學調查
描述性流行病學調查
提出病因假設、已知病因了解嚴重程度
分析性流行病學調查
驗證假設，確定因果關係
實驗流行病學研究
優點
接觸條件真實
提供比動物實驗更直接、更可靠資料
缺點
大多數觀察到慢性毒性效應
指標非特異性
多因素聯合作用，難確定因果關係
二、毒理學在其他醫藥學分支學科的應用
臨床上的應用
作為臨床診斷的參考
加深對毒物危害的認識（氟烷烴）
提高臨床診療水平
毒理學在預防醫學的應用
毒理學在環境衛生領域的應用
闡明疾病（肺癌）高發病因
監測和評估環境質量
毒性評定與安全性評價
製訂環境衛生標準的重要手段
毒理學在職業衛生領域的應用
識別職業有害因素
職業有害因素的評估、預測與控制
毒理學在食品衛生領域的應用
三、毒理學基本概念
1. 毒物(toxicant / poison)
在一定條件下，較少的劑量可損傷身體的物質
在一定條件下，較小劑量進入身體能幹擾正常的生化過程或生理功能，造成暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質
分類的目的
有助於了解毒物特性
有助於制定法規
有助於毒物管理
有助於毒理學研究
分類
按用途分佈範圍分
工業毒物、環境污染物、食品中有毒成分、嗜好品(日用化學品)、農業化學物質、生物毒素、醫用藥物、軍事毒物、放射性物質
化學結構理化性質
芳香胺、氣體、鹵代碳氫化合物、液體、粉塵
毒性等級
劇、高、低、微、無毒
生理生化機制
巰基抑制劑、高鐵蛋白形成劑
作用主要部位
肝毒物、腎毒物
生物效應
致癌物、致畸物
2. 中毒
指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質性改變後出現的疾病狀態
急 性：一次或24 h內多次
亞急性：≤1個月
亞慢性：3個月左右
慢 性：≥6個月
3. 毒性(toxicity)
化學物能夠損壞機體的固有能力
等級
劇、高、低、微、無毒
毒性大小影響因素
決定因素：劑量
重要因素：理化性質（化學結構）、接觸途徑、速率和頻率
4. 毒作用（毒效應）
毒物或藥物使身體產生的有害生物學變化
毒作用是指化學物質本身或代謝物在作用部位達到一定數量並停留一定時間，與組織大分子成分互相作用產生的不良或有害的生物學改變，故又稱不良反應、損傷作用或損害作用（ PPT）
如何產生？
具有生物活性
到達靶部位
達到量、持續時間作用
與標靶分子相互作用
改變微環境
影響因素
化學物因素
機體因素
環境條件
化合物聯合作用
分類
發生時間
急性毒性作用(acute toxic effect)
短時間內(24h)一次或多次接觸化學物質後，在短期內(2W)出現的毒作用
慢性毒作用(chronic toxic effect)
長期或終生接觸小劑量化學物緩慢產生的毒作用
遲發性毒作用(delayed toxic effect)
身體接觸化學物質後，中毒症狀缺如或雖有中毒症狀但似已恢復，經過一定時間間隔才表現出來的毒性作用
如CO及有機磷農藥中毒；接觸粉塵20年，患塵肺
速發性毒性作用(immediate toxic effect)
機體與化學物接觸後，短時間內出現的毒性作用
遠期毒作用(remote toxic effect)
化學物質作用機體或停止接觸後，經若干年後發生不同於中毒病理改變的毒性作用
發生部位
局部毒性作用(local toxic effect)
某些外源性化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用
全身毒性作用(systemic toxic effect)
化學物經由血液循環到達其他組織器官所引起的毒性作用
是否可逆
可逆作用（reversible effect）
停止接觸化學物後，造成的傷害可逐漸恢復。見於劑量低、時間短、損傷輕
不可逆作用(irreversible effect)
停止接觸化學物後，損傷不能恢復，甚至進一步加重。取決於再生能力
生物效應
過敏性反應（hypersensibility）即 變態反應（allergic reaction）
半抗原 內源性蛋白=抗原 抗體=過敏反應
化學物在低劑量下所致的過敏性反應，難觀察到劑量-反應關係。表現多種多樣
機體對外源性化學物產生的一種病理性免疫反應。
特異體質反應（idiosyncratic reaction）
由於遺傳因素所致的某些化學物的反應異常。與基因多態性有關
先天缺乏NADH-細胞色素b5還原酶活力患者，對可致高鐵血紅蛋白血症(如亞硝酸鹽類)的化學物異常敏感。因127密碼子發生了突變，脯AA取代原絲AA，喪失活性
5. 化學物對身體的生物學作用
非損害作用（non-adverse effect）
特點
發生的生物學變化是暫時且可逆的
不造成身體形態、生長發育及壽命改變
不降低機體維持穩態的能力
不降低對額外壓力狀態代償的能力
不影響機體功能容量指標改變
不引起機體對環境有害因素易感性增加
表現
代償能力正常
功能容量不變
生化指標正常
無病理損傷
形態、發育正常
壽命不縮短
損害作用（adverse effect）
特點
改變是持久的，可逆或不可逆的
機體功能容量，負載能力等改變
維持體內的穩態能力下降
對額外壓力狀態的代償能力降低
對其他有害因素的敏感性增加
表現
壓力能力下降
功能紊亂
生物化學改變
病理性損害
死亡
6. 毒效應譜（spectrum of toxic effects）
效應的範圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現，直至死亡。毒效應的性質與強度的變化構成了化學物質的毒性效應譜
化學物質與身體接觸後所引起的一系列毒性效應
包括
機體對外源性化學物的負荷增加
意義不明的生理和生化改變
亞臨床改變
臨床中毒
死亡
四、生物學標誌
定義
針對透過生物屏障進入組織或體液的化學物及其代謝物、以及它們所引起的生物學效應而採用的檢測指標，分為暴露、效應和易感性生物學標誌（biomarker，biological marker）三類
作用
準確判斷機體接觸化學物的實際水平
利於早期發現特異性損害並進行防治
闡明毒作用機制
建立劑量-反應關係
進行毒理學資料的物種間外推
闡明毒物接觸與健康損害之間關係
生物學標誌分類
1.暴露生物學標誌（接觸生物學標誌）（biomarker of exposure）
是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質及其代謝物，或它們與內源性物質作用的反應產物的測定值，可提供化學物質暴露的信息
分類
體內劑量標誌
可反映身體內特定化學物質及其代謝物的含量，即內劑量或標靶劑量
生物效應劑量標誌
可反映化學物質及其代謝物與某些組織細胞或標靶分子相互作用所形成的反應產物含量。有助於準確建立劑量-反應關係
2、效應生物學標誌（biomarker of effect）
可測出身體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學方面的改變，反映與不同靶劑量的化學物或其代謝產物有關的健康有害效應的信息
早期生物效應標誌
化學物與組織細胞作用後，在分子層面產生的改變
結構和（或）功能改變效應標誌
造成組織器官功能失調或形態改變
疾病效應生物學標誌
導致機體出現亞臨床或臨床表現，常用於疾病的篩選與診斷
3.易感性生物學標誌(biomarker of susceptibility)
反映身體對化學物毒作用敏感程度的指標。遺傳因素起了十分重要的作用
主要用於易感人群的篩選與監測，採取有效措施進行針對性預防
五、劑量和劑量-反應關係
劑量（dose）
指機體接觸化學物質的量或在試驗中給予機體受試物的量（外劑量），或化學物質被吸收入血的量（內劑量）或到達靶器官並與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)
接觸劑量(exposure dose)（外劑量）
指外源性化學物與機體的接觸劑量，可是單次接觸或某濃度一定時間的接觸
吸收劑量(absorbed dose)
外源性化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內的劑量
到達劑量(delivered dose) 目標劑量(target dose) 生物有效劑量(biologically effective dose)
指吸收後到達目標(如組織、細胞)的外源性化學物和 / 或其代謝物的劑量
效應（effect） 量效應（graded effect）
化學物與機體接觸後引起的生物學改變，可以某種測量數值表示
反應(response) 質化效應
接觸一定劑量化學物後，產生生物變化的個體在接觸群體中所佔的比例。以百分比（%）或比值表示
劑量-量反應關係
表示化學物劑量與個體發生的量化效應-強度關係
劑量-質反應關係
表示化學物劑量與某一群體中質化效應-發生率的關係
六、劑量-反應曲線
劑量-量反應曲線的形式
以曲線表示，以表示量-反應強度的計量單位或表示質-反應的百分率為縱座標、以劑量為橫座標繪製散點圖，得到的一條曲線
類型
S形曲線
定義
為典型劑量反應曲線，多見於劑量-質反應關係中，分為對稱S形曲線與非對稱S形曲線兩種形式。 無論是對稱或非對稱S形曲線，在50%反應率的斜率最大，劑量與反應率的關係相對恆定。常用引起50%反應率的劑量來表示化學物質的毒性大小。如LD50
分類
對稱S形曲線
當群體中的全部個體對某一化學物質的敏感性差異呈常態分佈時，劑量與反應率之間的關係表現為對稱S形曲線
非對稱S形曲線
橫座標左側一端曲線由平緩轉為陡峭的距離較短，且靠近右側一端曲線伸展較長。表示隨著劑量增加，反應速率的變化呈現偏態分佈
直線
化學物劑量的變化與反應的改變成正比
幹擾曲線
毒物作用可幹擾曲線。在某些毒性試驗中，有「全或無」的劑量-反應關係，該效應出現在一個狹窄的劑量範圍，是坡度極陡的線性劑量-反應關係
拋物線
一條先陡峭後平緩的曲線，類似數學中的對數曲線，又稱為對數曲線型。將劑量換算為對數此曲線即可轉變為一條直線
劑量-反應曲線的轉換
為更準確地計算LD50等重要毒理學參數並得出曲線斜率，有必要將S形曲線轉換為直線
把縱座標反應率改為反應頻率，對稱S形曲線轉換為高斯曲線。在該分佈曲線下，把使一半受試個體出現反應的劑量作為中位數劑量，以此為準劃分若干個標準，在其兩側1個、2個或3個標準差範圍內分別包括了受試總體的68.3%、95.5%及99.7%
七、選擇毒性(selective toxicity)
一種化學物質只對某種生物或組織器官產生損害作用，對其它種類生物或組織器官無害
化學物質出現選擇毒性的原因
物種與細胞學差異：如植物、細菌
生物轉化過程差異：如細菌、哺乳類動物
不同組織器官對物質親和力差異：如CO、除草劑百草枯
不同組織器官對物質所致損害的修復能力的差異：如腦組織、肝、腎
八、毒性參數和安全限值
毒性參數
致死劑量（上限參數）
1.絕對致死劑量(absolute lethal dose , LD100)
化學物引起受試對象全部死亡所需的最低劑量或濃度。由於個體差異，LD100常有很大的波動性
2、半數致死劑量 LD50
引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度
3.最小致死劑量(minimal lethal dose , MLD或LD01)
化學物引起受試者體內的個別成員出現死亡的劑量。理論上，低於此劑量即不能引起死亡
4.最大耐受劑量(maximal tolerance dose , MTD或LD0) 最大非致死劑量
化學物質不會引起受試者出現死亡的最高劑量。 LD0受個體差異的影響，波動性大
下限參數
1.觀察到有害作用的最低水準（LOAEL）
指在規定的暴露條件下，外源化學物引起機體（人或實驗動物）某種有害作用的最低劑量。
2、未觀察到有害作用程度（NOAEL）最大無效果劑量（maximal no-effect dose,ED0）（下限參數）
在規定的暴露條件下，化學物不會引起機體可檢出有害作用的最高劑量。只能確定未觀察到損害作用水準(no-observed adverse effect level,NOAEL)
注意
對於同一化學物，使用不同種屬動物、染毒方法、接觸時間和觀察指標，會得到不同的LOAEL和NOAEL
表示這兩個毒性參數時應註明特定實驗條件
LOAEL和NOAEL並不是固定不變的
3、閾值
通常以NOAEL或NOEL作為閾值的近似值
毒性常用指標有哪些：上限參數 ←
LD0和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量範圍的依據
半數致死劑量(median lethaldose,LD50/LC50)
表示急性毒性的大小
LD50數值越小，毒性越強
LD50數值越大，毒性越低
LD50的影響因素
化學物種類
動物的種屬
實驗室環境
餵食的條件
染毒的時間
染毒的途徑
受試物濃度
溶劑的性質
實驗者技術
Zac（LD50/ Lim ac）
LD84/LD16
劑量-反應曲線斜率
閾劑量（threshold dose）最小有作用劑量（minimal effect level，MEL）
化學物引起受試對像中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需的最低劑量，分為急性和慢性兩種
分類
急性閾劑量(acute threshold dose,Limac)
與化學物一次接觸所得
慢性閾劑量(chronic threshold dose,Limch)
長期重複多次接觸所得
毒作用帶(toxic effect zone)
表示化學物質毒性與毒性作用特性的重要參數之一，分為急性毒性帶與慢性毒性作用帶
分類
急性毒性作用帶（acute toxic effect zone,Zac）
Zac＝LD 50/Lim ac （半數致死劑量 / 急性閾劑量）
慢性毒性作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）
Zch=Lim ac/Lim ch（急性閾劑量 / 慢性閾劑量）
安全限值
即衛生標準是對環境介質中有害因素規定的限量要求，包括每日容許攝取量(ADI)、閾限值(TLV)和參考劑量(RfD)等
安全限值=NOAEL/安全係數，後者是物種間差異（×10）和個體間差異（×10）的乘積
安全限值作用
是國家頒布衛生法規的重要組成部分
是管理部門實施衛生監督及管理依據
是提出防治要求、評估改善措施和效果的準則
選擇安全係數時要考慮的因素
化學物的急性毒性等級
機體內的蓄積能力、揮發性
測定LOAEL或NOAEL的觀察指標
慢性中毒的後果
種屬與個體差異大小
中毒機制與代謝過程是否明確
每日容許攝取量（acceptable daily intake , ADI）
允許正常成人每日由外環境攝取體內的特定化學物質的總量。在此劑量下，終生每日攝取該化學物不會對人體健康造成任何可測量的健康危害
最高容許濃度（maximum allowable concentration , MAC）
某一外源性化學物可在環境中存在而不致對人體造成任何損害作用的最高濃度
閾限值（threshold limit value，TLV）
絕大多數工人每天反覆接觸不致引起損害作用的濃度。由於個體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數工人出現不適、既往疾病惡化、甚至患有職業病
參考劑量（reference dose，RfD）
環境介質中化學物的每日平均接觸劑量的估計值。族群在終生接觸該劑量水平化學物質的條件下，預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度
強度（potency）和效能（Efficacy）
用於比較兩種或多種化學物毒作用
強度是指相等效應時劑量的差異。相等效應，劑量越小，強度越大
效能是效應的差別，以造成的最大效應Emax代表效能高低。取決於化學物本身內在活性和毒作用特點
九、毒理學的過去、現在與未來
替代實驗（3R）
替代法（alternatives，3R）是指替代（replace）減少（reduce）優化（refine）包括細菌培養、人類和哺乳動物細胞組織培養、特定動物器官、非生物人工系統或電腦分析程式等。
毒理學方法的替代與更新(3R原則 )
第一個「R」是替代試驗(Replacement)
利用簡單的生物系統如培養的細菌，哺乳類和人類的組織、細胞及特殊的動物器官或非生物建構體係等方法取代動物試驗。
第二個 “ R” 是減少動物的使用數量 (Reduction)
在確保實驗品質的前提下，選擇合適動物和方法，改進實驗設計，減少動物用量。
第三個「R」是精化和改良技術(Refinement)
盡量減輕實驗過程對動物造成不必要的痛苦和傷害。
新增一個R原則
第四個「R」責任(Responsibility)
增強人們的倫理觀念，不僅對動物負責，更要對人類負責，確保各類產品進入市場後，在正常和可預見的使用條件下對消費者無傷害。
實驗動物外推於人
化學物在實驗動物產生的作用，可外推於人。
實驗動物必須暴露於高劑量，是發現對人類潛在危害的必要和可靠的方法
成年的健康(雄性和雌性未孕)實驗動物和人可能暴露途徑是基本的選擇
實驗動物外推到人基本假設
人類是最敏感的動物物種
人類和實驗動物的生物學過程包括化學物的代謝，與體重（或體表面積）相關
是全部實驗生物學和醫學的前提
動物實驗外推到人的不確定性 原因
動物不能述說涉及主觀感覺的毒效應
染毒劑量高於人實際接觸的劑量
小數量實驗動物到大量人群
接觸人群具有多樣性
毒性評估試驗的基本目的
受試物毒作用的表現和性質
劑量-反應(效應)研究
確定毒作用的目標器官
確定損害的可逆性
毒理學研究進展及新知識介紹
環境基因組計劃
毒理基因體學/蛋白質體學
系統毒理學