心智圖資源庫 醫學毒理學第十章發育毒性與致畸作用
這是一個關於毒理學第十章發育毒性與致畸作用的思維導圖,包含發育毒性與致畸性、致畸(發育毒性)作用機制、發育毒性和致畸作用試驗與評估等內容。
編輯於2023-12-17 16:31:14Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
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第十章發育毒性與致畸作用
第一節概述
一、發育毒理學
是毒理學的重要分支學科,是研究發育生物體在受精卵、妊娠期、出生後、直到性成熟的發育過程中,由於出生前暴露於環境有害因子導致的異常發育結局及相關的作用機制、發病原理、影響因素和毒物動力學等
二、致畸研究簡史
反應停(thalidomide)事件
第二節發育毒性與致畸性
基本概念
畸形(malformation) :指發育生物體解剖學上形.態結構的缺陷。對外觀、生理功能和(或)壽命等可產生有害影響,可以存活也可能死亡
致畸物( teratogen)
2.變異
是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化,或由於分化改變而引起的差異
指在同一-種屬的子代與親代之間或子代的個體之間,有時出現不完全相同的現象
3.胚體-胎體毒性
廣義上包括孕體結構和功能方面的各種損害,狹義指孕體的死亡和生長遲緩,不包括結構畸形
區分胚體和胎體兩個階段
每個階段損害的主要特點
4.發育毒性(developmental toxicity)
指出生前後接觸有害因素,子代個體發育為成體之前誘發的有害影響,主要表現為:
發育生物體死亡
受精卵未發育即死亡;
胚泡未著床即死亡(早早懷孕遺失)
著床後發育到某個階段死亡
早期死亡被吸收或自子宮排出(自然流產) 晚期死亡成為死胎
生長改變
生長遲緩,生長發育指標低於正常對照組的平均值2個標準差
結構異常
指胎兒形態結構異常,即畸形
功能缺陷
即胎兒的生化、生理、代謝、免疫、神經活動及行為的缺陷或異常
出生缺陷(birth defect):指嬰兒出生前即已形成的發育障礙,包括畸形和功能缺陷。如先天性心臟病、唇顎裂、神經管畸形、尿道下裂、隱睪症等
不良妊娠結局(adverse pregnancy outcomes):指妊娠後不能產生外觀和功能正常的子代
發育毒性的作用特性與影響因素
與對其他器官系統的毒性作用相比,外源性化學物的發育毒性作用有顯著的特徵:
致畸胎作用受到多種因素的影響,包括敏感期、遺傳類型、劑量、母體毒性等
(一)發育各階段發育毒性作用特性及致畸敏感期
卵子受精後一直發育至出生為止,都稱為孕體
從受精到新生兒的發育過程經歷著:
著床前期
又稱分化前期,從受精時算起,到完成著床之前。 該期限在人類為11-12天;囓齒動物為前6天
這時受損傷的胚泡容易死亡,稱為著床前流失。有些化學毒物作用於胚泡,使之死亡而失去
著床前期發育毒性
一般認為,此時很少發生特異的致畸效應。 也有著床前期接觸毒物導致胎兒畸形的例子
器官形成期最容易引起畸形的階段
孕體著床後,直到硬顎閉合的一段時間。是發生結構畸形的關鍵期,也稱為致畸敏感期。在此期間,大多數器官對致畸作用有特殊敏感期,即所謂的時間“ 靶窗”
自受精日計算:人是3-8週; 大、小鼠是6~15天;家兔為6~18天
器官形成期發育毒性
同一劑量的一種致畸物在敏感期與胚胎接觸, 可因胚胎所處發育階段不同而出現不同的畸形
在器官形成期, 染毒除致畸外,也可能引起胚胎.死亡。人類和靈長類以流產告終,一胎多仔動物胚胎死亡後被吸收,稱為吸收胎
在這段時期,外源性化學物質表現出發育毒性,以結構畸形最突出,也可有胚胎死亡、生長遲緩
胎兒期
器官形成結束後(人類從第56-58天起)到分娩的一段時間
以組織分化,生長和生理學的成熟為基本特徵,接觸發育毒物很可能對生長和功能成熟產生效應
全身生長遲緩
特異的功能障礙
經胎盤致癌
死胎
圍生期和出生後的發育期
發育毒性的主要表現:
發育免疫毒性
神經行為發育異常
兒童期腫瘤
圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期,許多兒童期高發腫瘤(如急性淋巴細胞性白血病、神經母細胞瘤、骶骨前畸胎瘤等)都可能與出生前因素有關
因為這段時期細胞增生快,藥物代謝酵素的個體發生不全,免疫監視功能低
發育免疫毒性
二惡英、氯氰菊酯、乙醇等→影響出生後T細胞、B細胞和吞噬細胞的發育、分化、遷移、歸巢和功能
最終暫時或永久損害子代的免疫系統
發育神經毒性
表現為對感覺、運動、自主和認知的影響
妊娠飲酒→乙醇症候群胎兒(FAS)
父母親吸菸(菸鹼)可改變胎兒中樞神經系統菸鹼受體發育,增加出生後的學習、行為和注意力障礙
(二)發育毒性的劑重-反應模式
除了在較高劑量幾乎全窩胚胎死亡外,正常胎、生長遲緩和結構畸形同時存在:這一類型較常見
在遠低於胚胎致死的劑量下即可出現致畸,甚至全窩致畸:這種模式表示受試物有高度致畸作用,較少見
只有生長遲緩和胚胎致死,但沒有畸形發生
發育毒性的閾值概念
需要極大的樣本數,難以用實驗找出一個發生率很低的劑量-反應關係;
多數發育毒性機制仍不清楚,或支持或不支持閾值的存在
考慮個體的閾值和群體的閾值之間的區別
(三)發育毒性的物種差異
母體毒性與發育毒性
母體毒性(maternal toxicity) :指外源性化學物質在一定劑量下,對受孕母體產生的損害作用。具體表現包括體重減輕、出現某些臨床症狀、直至死亡
(一)母體因素對發育毒性的影響
遺傳、疾病、營養、壓力、對胎盤的毒性
(二)母體毒性與胚胎毒性的關係
1.具有發育毒性,但無母體毒性
2.同時出現發育毒性及母體毒性
3.具有母體毒性,但不具致畸胎作用
4.在一定劑量下,既無母體毒性,也不表現發育毒性
父源性發育毒性
越來越多的人群流行病學研究發現,某些出生缺陷也與男性因素有關,被稱為父源性出生缺陷
引起父源性出生缺陷的主要因素有遺傳缺陷、年齡因素和外在暴露因素( 包括職業和環境暴露、化療和放療、其他藥物以及飲酒、抽煙等不良嗜好),這些因素透過父親對發育個體產生不良影響,因此稱為父源性發育毒性
(一)父源性發育毒性的主要表現
1.自然流產或出生缺陷
2.兒童腫瘤
3.男女出生比例失衡
(二)父源性因素和發育毒性的關係
1.與環境因子造成的雄性生殖細胞發育異常有關
2.少量的酒精等發育毒物可以經由精液進入受精卵甚至發育中的胚胎,產生不良影響
第三節致畸(發育毒性)作用機制
(一)常見的發育毒性機制
1.基因突變與染色體畸變
2.細胞損傷與死亡
3.幹擾細胞與細胞間交互作用
4.透過胎盤毒性引起發育毒性
5.千擾母體穩態
6.子宮內重編程與胚胎發育毒性
(二)子宮內重編程與胚胎發育毒性
1.重編程與子宮內重編程的定義
2.表觀遺傳由非DNA序列改變引起的可遺傳的基因表現量改變
(1) DNA甲基化
(2)組蛋白修飾:乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化
(3) 非編碼RNA: miRNA、 siRNA、 LncRNA
(4) 染色質重塑
3.胚胎發育早期重編程
基因組印記、X染色體失活、組織分化調節
4.子宮內重編程與表觀遺傳相關疾病肥胖、高血糖、心血管疾病、精神神經疾病
發育毒性及致畸胎作用試驗與評價
哺彩動物發育毒性試驗·
優點:容易控制接觸條件、接觸動物數量、年齡、狀態及選擇檢測效果指標 (終點)。甚至一些輕微的效應對研究人體影響很有意義
缺點:試驗結果外推到人存在不肯定性,預測對人的致畸性特異性不夠高; 從較高劑量暴露結果外推到人暴露劑量較低) 有一定困難,況且人與人之間的個體差異比動物的大
三段毒性試驗(課本p209)
段落:生育力和早期胚胎發育毒性試驗(一般生殖毒性試驗)
Ⅱ段:胚體-胎體毒性試驗(致畸試驗)
Ⅲ段:出生前後發育毒性試驗(圍生期毒性試驗)
流行病學研究和人類發育毒物的確定
用流行病學的方法研究環境中的生殖毒物對人群生殖、發育影響的情況,包括性質,程度以及原因
環境流行病學研究必須配合以環境化學毒物的檢測和人體生物標記的檢測即分子流行病學研究
環境流行病學研究不是一般的流行病學調查,須科學設計、嚴格選擇對象和對照,觀察指標客觀量化
確認人類致畸物的標準
一種特殊的缺陷或幾種缺陷併發 (綜合徵) 的頻率突然增加
缺陷的增加與某種已知的環境改變 (如一種新藥的廣泛使用) 相關聯
在妊娠的特殊階段已知暴露於某種環境的改變,產生有特徵性缺陷的綜合徵
缺乏妊娠時引起特徵性缺陷嬰兒的其他共同的因子
發育毒性的初步篩選和替代試驗
體內初篩試驗
C.K試驗:大多數出生前受到的損害將在出生後表現為存活力下降和 (或) 生長障礙。故在仔鼠出生後,觀察其外觀畸形、胚胎死亡、生長遲緩等發育毒性表現,而不進行常規試驗中內臟及骨骼檢查,就可達到初篩目的。
體外初篩試驗
大鼠全胚胎培養
胚胎細胞微團培養
小鼠胚胎幹細胞試驗
模式生物初篩試驗