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医学免疫学 - サイトカイン
『医学免疫学』People's Medical Publishing House 第 7 版第 6 章サイトカイン、超詳細版、レビューとプレビュー用に、効率が 2 倍に!必要な方はお早めに集めてください！
2024-04-01 20:05:28 に編集されました
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サイトカイン
I. 概要
サイトカイン
意味
これは、免疫細胞および組織細胞によって分泌される一種の小分子可溶性タンパク質であり、対応する受容体に結合することによって細胞の成長、分化および効果を調節し、免疫応答を調節し、特定の条件下では細胞間の相互調節の役割を果たします。炎症やその他の病気の発生。
リンパ球、単球/マクロファージ、樹状細胞、顆粒球、線維芽細胞、内皮細胞などはすべてサイトカインを産生します。 1957 年のインターフェロンの発見以来、200 を超えるサイトカインが発見されています
サイトカインの 2 つの URL を見つける
https://cn.sinobiological.com/research/cytokines
https://doi.org/10.1002/0471142735.im0629s61
2. サイトカインの共通の特徴
4つの側面
サイトカインの基本特性
低分子可溶性タンパク質 (8 ～ 30kD)、ほとんどが糖タンパク質
効果が高く、一般に低濃度 (pmol/L) で生物学的に活性
細胞表面上の対応する受容体に結合することで機能します
誘導可能、合成は自己制限的
半減期が短い
効果範囲は狭く、近距離で効果を発揮するものが多い。
サイトカインの仕組み
オートクラインモード
分泌細胞そのものに作用する
パラクリンモード
隣接するセルに作用する
内分泌アプローチ
循環系を通じて遠くの標的細胞に作用します。
サイトカインの機能的特徴
多面性
サイトカインはさまざまな細胞にさまざまな効果を及ぼすことができます
冗長性
2 つ以上のサイトカインは同じまたは類似した生物学的機能を持っています
相乗効果
あるサイトカインは別のサイトカインの機能を強化することができます
相乗効果は相加性とは異なります
能起到1+1>2的效果
拮抗
あるサイトカインが別のサイトカインの機能を阻害することがあります
通信網
免疫細胞は、さまざまなサイトカインを通じて互いに刺激し、抑制し合い、複雑で秩序あるサイトカイン ネットワークを形成して免疫系の恒常性を維持します。
サイトカインのソース特性
サイトカインの相同性
異なるサイトカインが同じ細胞に由来する可能性があるという事実を指します。
サイトカインの多様性
多くの異なる細胞によって産生されるサイトカインを指します。
3. サイトカインの分類
細胞起源による分類
リンフォカイン
モノカイン
アディポカイン
構造と機能に応じて6つのカテゴリーに分類されます
インターロイキン (イリノイ州)
名前
もともとは白血球が産生するサイトカインを指し、白血球間の役割を果たすため、インターロイキン（IL）と呼ばれています。インターロイキンは現在40種類あり、IL1～40と名付けられています。
①白血球だけでなく他の細胞もインターロイキンを産生することができます。 ②同時に、インターロイキンの役割は白血球に限定されず、他の細胞にも作用することができます。
歴史を発見する
例
IL-1［リンパ球活性化因子（LAF）］
現在、IL-1 ファミリーには 11 のメンバーがあり、その代表的なものは IL-1α と IL-1β です。
主な特徴
IL-1α和IL-1β由不同的基因编码，结合共同的IL-1R1受体发挥相似功能，主要由嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和DC产生
IL-1α和IL-1β是强效的炎症介质，参与发热、免疫应答、炎症反应、促进组织修复、刺激造血等多种功能，是“细胞因子风暴”的重要成员
IL-2
ソース
抗原またはマイトジェンによる刺激後に、主に T 細胞 (特に CD4 T 細胞) によって合成されます。
B細胞、NK細胞、単球マクロファージもIL-2を産生します
受容体
IL-2R
α鎖、β鎖、γ鎖で構成されています（CD132）
主効果
T細胞の増殖と分化を刺激する
CTL細胞とNK細胞の殺傷活性を増強する
リンパ球の抗体とインターフェロンの分泌を促進します。インターフェロンは、抗ウイルス、抗腫瘍、免疫機能の強化などの機能を持ちます。
臨床的
1992 年、FDA は進行性転移性腎癌の治療のためのアルデスロイキン (組換えヒト IL-2) の販売を承認しました。腎臓がん NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ガイドラインでは、進行腎臓がんに対する第一選択のサイトカイン治療として IL-2 を推奨しており、主に腎細胞がんや黒色腫などの悪性腫瘍の治療に使用されます。
IL-4
としても知られている
B細胞増殖因子
1982 年に Howard らは、T 細胞培養上清中に B 細胞の増殖を促進する因子があることを発見しました。
ソース
活性化されたTリンパ球、マスト細胞、好塩基球によって生成されます。
主効果
B細胞の増殖と分化を促進することができます
B細胞の抗原提示能力を強化し、B細胞によるIgEの発現と分泌を促進します。
Th0細胞のTh2細胞への分化を促進し、Th1細胞への分化を阻害する
臨床的
IL-4モノクローナル抗体：デュピルマブ
2017年に、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人患者を治療するための販売がFDAによって承認され、その後、この疾患の治療薬として承認されました。中等度から重度のアトピー性皮膚炎の患者（12 歳以上）、慢性副鼻腔炎および鼻ポリープのある成人。
2020年、中国国家食品医薬品局により成人の中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬として承認されました。
IL-5
ソース
主にTh2細胞と活性化されたマスト細胞によって産生されます。
主効果
好酸球の成長、活性化、分化を促進する
活性化されたB細胞の形質細胞への分化を促進し、IgEおよびIgAを分泌します。
臨床的
IL-5モノクローナル抗体
2015 年 11 月に FDA によって販売が承認された (商品名: Nucala) は、メポリズマブとしても知られ、世界で初めて承認された IL-5 モノクローナル抗体薬です。
12歳以上の重度喘息の維持療法として他の喘息薬とともに承認され、その後2019年に6歳から11歳の重度の好酸球性喘息の小児患者に対しても承認された。米国では、6 歳から 11 歳までの喘息患者の治療に生物学的薬剤が使用されています。
IL-6
ソース
主に単球、マクロファージ、B細胞、および非免疫組織細胞に由来します
受容体
IL-6R
α鎖（CD126）とgp130（CD130）で構成されています。
好中球、単球、T細胞、DC、形質芽細胞、肝細胞などで広く発現します。
主効果
これは内因性発熱物質であり、重要な炎症誘発性サイトカインであり、「サイトカインストーム」の主要メンバーです。
B細胞の増殖、分化、抗体の分泌を促進します。
肝臓における急性期タンパク質の合成を促進する
臨床的
これは、急性感染症の早期診断のための高感度の指標の 1 つであり、病気の重症度に正の相関があり、多くの病気の発生と発症にも関与しています。
IL-10
としても知られている
サイトカイン合成阻害剤
ソース
主にTh細胞、単球、DCによって産生されます。
主効果
活性化された T 細胞によるサイトカインの産生を阻害し、それによって細胞性免疫応答を阻害することができ、免疫抑制因子であり、免疫寛容において重要な役割を果たします。
IL-17
ソース
主に活性化された Th17 細胞によって生成されます
主効果
重要な炎症誘発性サイトカインです
T細胞の活性化を促進し、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞を刺激してIL-6を含むさまざまな炎症性分子を生成し、炎症を引き起こす可能性があります。
臨床的
これは、乾癬、関節リウマチ、強直性脊椎炎、多発性硬化症などの疾患の発生と発症に密接に関係しており、現在、自己免疫疾患の人気の標的となっています。
IL-17モノクローナル抗体：セクキヌマブ
ノバルティス社が製造するコセンティクス（中国商品名「克山亭」、一般名セクキヌマン、通称セクキヌマブ）は、2015年にFDAにより承認された初のIL-17A特異的阻害剤であり、主に乾癬と強直性脊椎炎を治療する完全ヒトモノクローナル抗体薬です。これは、それぞれ2019年と2020年に乾癬と強直性脊椎炎の治療薬として中国国家食品医薬品局によって承認されました。
乾癬
コロニー刺激因子 (CSF)
意味
発生および分化のさまざまな段階で多能性造血幹細胞および造血前駆細胞の分化および増殖を刺激できるサイトカインを指します。
分類
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)
マクロファージコロニー刺激因子 (M-CSF)
顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)
エリスロポエチン (EPO)
幹細胞因子 (SCF)
トロンボポエチン (TPO)
マルチプレックスコロニー刺激因子 (IL-3)
関数
GM-CSFによって刺激された造血幹細胞によって生成されたコロニー
インターフェロン (IFN)
名前
1957年、アリック・アイザックス（イギリス）とジャン・リンデンマン（スイス）は、インフルエンザウイルスの実験中に、不活化インフルエンザウイルスを注射されたニワトリの胚細胞が、人類が発見した最初のサイトカインである「インターフェロン」と呼ばれる抗ウイルス活性のある物質を生成することを発見した。
ウイルスの複製を妨害する能力にちなんで名付けられました
分類
I型インターフェロン
主要メンバー
IFN-α、IFN-β
ソース
主にウイルス感染細胞やpDC細胞（形質細胞様樹状細胞）などによって産生されます。
受容体
IFN-α/βR
主な機能特徴
ウイルス複製の阻害、NK および CD8 T 細胞の毒性の強化、Th1 細胞の分化促進など。
II型インターフェロン
メンバー
II型IFNはIFN-γです
ソース
主に活性化されたT細胞とNK細胞によって生成されます。
受容体
IFN-γR
主な機能特徴
マクロファージの活性化、B細胞のIgG産生促進、Th1細胞の分化促進、抗原提示の強化など。
III型インターフェロン
メンバー
IFN-λ1 (IL-29)
IFN-λ2 (IL-28A)
IFN-λ3 (IL-28B)
ソース
主にDC細胞（樹状細胞）によって産生されます。
受容体
IL-28R
主な機能特徴
体の抗真菌免疫に関連する
関数
NK、CD8 T細胞を活性化
APCによる抗原提示の強化
単球のM1マクロファージへの分化を促進します。
NK および CD8 T 細胞の殺傷活性を強化します。
腫瘍細胞におけるVEGFおよびその他の因子の発現を下方制御する
腫瘍細胞のアポトーシスの誘導
…
インターフェロンによって活性化される下流シグナル伝達経路
ISG: IFN 刺激遺伝子
ISRE：IFN刺激応答要素
臨床的
1978年、シドニー・ペストカ（米国）はロシュ研究所でインターフェロンcDNAのクローン化に成功した。
1986 年に、Roche によって製造された最初の遺伝子組み換え製品インターフェロン (INFα-2a) が市場に発売されました。 2002 年に、Roche の Pegasys (ペグインターフェロン) が発売されました。 2004 年、ペガシス リバビリンは「中国 C 型肝炎予防および治療ガイドライン」の第一選択として推奨されました。
腫瘍壊死因子 (TNF)
名前
腫瘍組織の壊死を引き起こす可能性があることが最初に発見されたことにちなんで名付けられました。
主なメンバー（これまでに30種以上が発見されている）
TNF-α
TNF-α の生物学的活性は TNF の全活性の 70% ～ 95% を占めるため、現在一般的に使用されている TNF は TNF-α を指します。
ソース
主に活性化された単球/マクロファージによって生成されます
CD4 T 細胞、NK 細胞、好中球などによっても分泌されることがあります。
受容体
TNFR
TNF-αはホモ三量体の形でTNFRに結合します
TNFR1 受容体はすべての有核細胞の表面に発現します
効果
炎症反応および免疫反応に関与する
エンドトキシンショックに関与
アポトーシスを促進する
抗腫瘍など
臨床的
メディシンキング
TNF-αに対する抗体（アダリムマブ、商品名：ヒュミラ）
中国では、関節リウマチ（RA）、強直性脊椎炎（AS）、中等度から重度の尋常性乾癬（Ps）、多関節性若年性特発性関節炎（pJIA）、クローン病（CD）の5つの適応症が承認されている。
ヒュミラの価格が7,800元/本から1,290元/本に値下げされ、2020年1月1日より国民医療保険名簿に掲載されます(2020/1/1～2021/12/31)
TNF-β [LTα - リンホトキシン (リンホトキシン) としても知られる]
ソース
活性化されたT細胞によって生成される
効果
腫瘍細胞を殺し、阻害することができます
また、好中球の食作用を促進し、抗感染症の役割を果たすこともあります。
また、特定の自己免疫疾患の発生と発症にも関与しています。
他の
LTb、ライト、CD27L、CD30L、CD40L、FasL(CD95L)、41BB、OX40L、TRAILなど
主な機能特徴
免疫応答を調節する
標的細胞を殺し、アポトーシスを誘導する
成長因子（GF）
意味
一般に、対応する細胞の成長と分化を促進できるサイトカインの一種を指します。
分類（たくさんの種類があります）
トランスフォーミング成長因子-β (TGF-β)
名前
もともと、正常な線維芽細胞を付着に頼らずに継続的に増殖させることができることからこの名前が付けられました。
メンバー
ヒト TGF-β ファミリーには、TGF-β1、β2、β3 など 33 のメンバーが含まれています。
主な機能
細胞の増殖、分化、およびアポトーシス
免疫調節、組織恒常性
がん、線維性疾患、血管疾患、免疫疾患
血管内皮細胞増殖因子 (VEGF)
名前
VEGF は、多くの血管新生依存性疾患の発症と進行に関与する可能性がある、特異性の高い血管内皮細胞増殖因子です。
メンバー
VEGF-A/B/C/Dなど
その中でもVEGF-Aが最も重要です。
臨床的
VEGFモノクローナル抗体：ベバシズマブ（商品名：アバスチン）
VEGFを標的とする初の組換えヒト化モノクローナル抗体です
2004年にFDAによって承認され、米国で腫瘍の血管新生を阻害することが承認された最初の薬剤であり、現在承認されている適応症には進行性結腸直腸がん、肺がん、乳がん、腎がん、悪性神経膠腫などが含まれています。 2010年に転移性結腸直腸がんの治療薬としてCFDAによって承認され、2015年には進行性、転移性または再発性の非扁平上皮非小細胞肺がんの第一選択治療薬として承認されました。 2017年7月、ベバシズマブは医療保険交渉カタログに掲載され、価格は5,176元から1,998元に61.4％下落した。
上皮成長因子（EGF）
発見する
アメリカの科学者スタンリー・コーエンは1962年にEGFを発見し、1986年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
としても知られている
「ビューティーファクター」
主効果
ケラチノサイトの増殖と遊走を刺激することにより、表皮細胞の再生を促進し、皮膚の創傷治癒を促進します。
線維芽細胞成長因子 (FGF)
神経成長因子 (NGF)
血小板由来成長因子 (PDGF)
他の
ケモカイン
意味
これは、同様の構造、約 8 ～ 12 kD の分子量、および走化性機能を持つサイトカインの一種です。
同様の構造
几乎所有的趋化因子都含有2对或1对保守的半胱氨酸（C）残基形成的分子内二硫键
関数
免疫細胞の方向性移動を媒介する
免疫細胞を活性化し、リンパ器官の形成と免疫細胞の発達に関与します。
炎症反応に関与し、適応免疫反応を開始および制御します。
血管新生を調節する
細胞のアポトーシスなどを調節します。
自己免疫疾患や移植拒絶反応などの病理学的プロセスで役割を果たす
分類
アミノ末端付近のシステインの数と順序による
Cサブファミリー
CCサブファミリー
CXCサブファミリー
CX3C サブファミリー
名前
ケモカイン サブファミリーの名前には、L (リガンド) が接尾辞として付けられ、その後に各ケモカインを表す数値シーケンスが続きます。
例：CXCL1～16、CCL1～28、XCL1～2、CX3CL1
6. サイトカインと臨床
サイトカインと病気の発生
サイトカインストーム
としても知られている
高サイトカイン血症
パフォーマンス
これは、身体が短期間にさまざまなサイトカインを大量に分泌することで現れ、全身性炎症反応症候群を引き起こし、重篤な場合には多臓器不全症候群につながる可能性があります。
機構
体内の炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスの不均衡
TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL などのさまざまな炎症促進性サイトカインが体液中で急速かつ大量に産生されます。 -18など、サイトカインストームを形成
関連する病気 (...で見られる病気)
移植片対宿主病
急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)
敗血症
インフルエンザ
治療プログラム
IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b、sTNFR、sIL-6R、抗IL-6モノクローナル抗体などは、炎症メディエーターに拮抗し、炎症反応を制御することで過剰な組織損傷を回避します。
世界初のIL-6モノクローナル抗体を上市したトシリズマブ（商品名：アクテムラ/RoActemra）
熱や炎症による病的損傷
IL-1、TNF-α、IL-6 はすべて内因性発熱物質であり、発熱を引き起こす可能性があります。
腫瘍の発生と免疫回避
さまざまな腫瘍細胞は、TGF-β、IL-10などを分泌して体の免疫機能を阻害します。
免疫系関連疾患
過敏反応、自己免疫疾患、免疫不全疾患、免疫臓器拒絶反応
代謝性疾患
TNF-αは膵島細胞を直接殺すことができる
サイトカインと病気の治療
サイトカイン直接療法
サイトカイン拮抗薬療法
可溶性サイトカイン受容体、サイトカイン受容体アンタゴニスト、または抗サイトカイン抗体による疾患の治療
5. サイトカインの免疫学的機能
免疫細胞の発生、分化、機能を調節する
中枢免疫器官における免疫細胞の発生と分化を調節する
胸腺微小環境で産生されるサイトカインは、造血細胞と免疫細胞の増殖と分化の調節にも重要な役割を果たします。
末梢免疫器官における免疫細胞の発生、分化、活性化および機能を調節します。
分化を誘導し、殺傷機能を強化し、増殖を促進し、活性物質またはクラススイッチ（Ig）の産生を誘導します。
体の免疫反応を調節する
積極的規制
抗感染症効果
抗菌免疫
TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12
抗ウイルス免疫
IFN-α/β、IFN-γ、IL-12
抗腫瘍効果
直接的または間接的な抗腫瘍
TNF-αとLTは腫瘍細胞を直接殺す
IFN-γは腫瘍細胞の増殖を阻害するか、身体による腫瘍細胞の死滅を増加させます（腫瘍細胞のMHCクラスI分子の発現を誘導します）。
IL-1、2、および15はCTL細胞およびNK細胞の殺傷活性を誘導します
アポトーシスを誘導する
TNF-αは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導します
ネガティブな規制
IL-10、TGF-βは免疫細胞機能を直接阻害するか、制御性T細胞活性を誘導します
造血を刺激する
IL-3、IL-7、GM-CSF、EPO
組織の傷の修復を促進する
EGF
血管新生を促進する
VEGF
中枢神経系の発達と損傷の修復に参加する
NGF
ホルモン分泌を調節する
FGF
4. サイトカイン受容体
概要
サイトカイン受容体
名前
通常、サイトカイン名の後に R (Receptor) を追加して表されます。
例
IL-1の受容体はIL-1Rです
構造
これらはすべて膜貫通分子であり、細胞外領域、膜貫通領域、細胞質領域から構成されます。
行動様式
サイトカインは対応する受容体に結合し、細胞内シグナル伝達経路を開始して、自己分泌またはパラクリンを介して自身または他のサイトカイン受容体の発現を調節します。
構造上の特徴により6つのカテゴリーに分類されます。
Ⅰ型サイトカイン受容体ファミリー（Ⅰ型サイトカイン受容体ファミリー）
としても知られている
ヘマトポエチン受容体ファミリー
要点
細胞外ドメイン
保存されたシステインおよび Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS) モチーフ
シグナル伝達経路
JAK-STAT経路
Ⅱ型サイトカイン受容体ファミリー（Ⅱ型サイトカイン受容体ファミリー）
としても知られている
インターフェロン受容体ファミリー
要点
細胞外ドメイン
保存されたシステイン
WSXWSモチーフなし
2～4個のFNⅢ（フィブロネクチンIII型）ドメイン
シグナル伝達経路
JAK-STAT経路
腫瘍壊死因子受容体ファミリー
要点
細胞外ドメイン
いくつかのシステインに富んだドメイン、ほとんどがホモ三量体として機能
シグナル伝達経路
TRAF-NF-κB、TRAF-AP-1 経路
免疫グロブリン スーパーファミリー受容体 (Ig スーパーファミリー受容体、IgSFR)
としても知られている
IL-1Rファミリー（IL-1受容体ファミリー）
要点
構造的には免疫グロブリンの V または C 領域に似ており、いくつかの IgSF ドメインを持っています。
シグナル伝達経路
IRAK-NF-κB経路
IL-17受容体ファミリー
要点
ホモ二量体またはヘテロ二量体として存在する
受容体分子はすべて I 型膜内在性タンパク質です
細胞外ドメイン
2 つの FNIII ドメイン
細胞質領域
SEFIRモチーフ
シグナル伝達経路
主にTRAF-NF-κB経路を介して
ケモカイン受容体ファミリー
としても知られている
Gタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する7回膜貫通型受容体ファミリー
命名規則
ケモカインサブファミリーの名前には R (受容体) が付加され、受容体が発見された順にアラビア数字でさらに区別されます。
機能特性
ほとんどの場合、1 つのケモカイン受容体は複数のリガンドに結合でき、1 つのリガンドは複数の受容体にも結合でき、これが共有ケモカイン受容体です。
サイトカイン受容体コンセンサスチェーン
ほとんどのサイトカイン受容体は 2 つまたは 3 つのポリペプチド鎖で構成されています
1つ（または2つ）のポリペプチド鎖がサイトカインに特異的に結合します
サイトカイン結合サブユニット
低親和性受容体
別のポリペプチド鎖がシグナルを伝達する
シグナル伝達サブユニット
リガンド単独では結合しない
よく共有される
したがって、サイトカイン受容体共通鎖と呼ばれます (c)
例
共通g鎖（γc）
IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21 受容体には gc 鎖が存在します。
共有β鎖（βc）
IL-3、IL-5、および GM-CSF 受容体には BC 鎖が存在します。
GP130
IL-6、IL-11、および IL-27 受容体は同じ gpl30 サブユニットを共有します
これらは一緒になって高親和性受容体を形成し、シグナルを伝達します。
いくつかの関連する概念
可溶性サイトカイン受容体 (sCKR)
意味
ほとんどのサイトカイン受容体は膜型のほかに、元の受容体の細胞外領域のみを保持し、膜貫通領域や細胞質領域を欠いた可溶型でも存在します。これらは可溶型サイトカイン受容体と呼ばれます。
特徴
膜受容体の正常な代謝経路
対応するリガンドの競合阻害剤
関連する病気の診断や病気の進行のモニタリングに使用可能
サイトカインデコイ受容体
意味
サイトカイン受容体の細胞質セグメントにはシグナル伝達ドメインが欠如しており、対応するサイトカインに結合した後に生物学的効果を開始することができず、その代わりにサイトカインを不活化するか、サイトカインの内部移行と分解を媒介し、それによってサイトカインの活性を負に制御します。サイトカインデコイ受容体と呼ばれる
例
TNFデコイ受容体
IL-1 II型受容体
IL-13R α2 サブユニット
サイトカイン受容体拮抗薬
意味
これは、サイトカインと相同なペプチドを有し、サイトカイン受容体に競合的に結合し、それによってサイトカインの活性を阻害することができるポリペプチドである。
臨床的
人工的に調製されたサイトカイン受容体アンタゴニストは、過剰なサイトカインによって引き起こされる特定の関連疾患の治療に使用できます。
Kineret (anakinra): 関節リウマチの治療用として 2001 年に FDA によって承認された組換えヒト IL-1 受容体アンタゴニスト IL-1Ra
一部のウイルスは、対応する受容体へのサイトカインの結合を阻害するサイトカイン結合タンパク質を生成し、それによって体の免疫機能を妨害することがあります。