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マインドマップギャラリー医療免疫学 - 補体系

医療免疫学 - 補体系

『医学免疫学』人民医学出版社第 7 版第 5 章補体系、詳細な紹介、包括的な知識、皆様のお役に立てれば幸いです。

2024-03-24 14:31:09 に編集されました

WSUJfrxa

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補体系

輸入

ジュール・ボルデによる実験

補数 (補数、C)

意味

これは、ヒトおよび脊椎動物に含まれるタンパク質のグループで、特定の抗体を補助し、活性化後に酵素特性を有することができます。

生物学的特徴

血清、組織液、細胞膜表面に広く存在する 30 種類以上の成分が含まれています

非アクティブな状態で存在します

抗原抗体複合体、さまざまな微生物成分などによって活性化され、細胞の溶解、食作用の調節、炎症の媒介、免疫応答の調節などの複数の機能を持っています。

補体は自然免疫防御システムの重要な構成要素であるだけでなく、抗体が免疫効果を発揮するための重要なメカニズムでもあり、さまざまなつながりで適応免疫応答とその制御に関与しています。

主に肝細胞とマクロファージによって生成され、それらはすべて広範囲の分子量 (25kD ～ 410kD) を持つ糖タンパク質です。

血清中の補体タンパク質は総血清タンパク質の 5% ～ 6% を占め、補体含有量は比較的安定しています。

1. 補体の組成と生物学的性質

補体系の構成要素

補体の内在成分

意味

補体活性化に関与する血漿および体液中に存在するタンパク質を指します。

構成

古典的なアプローチ

Cq1

ikB

レクチン経路（MBL経路）

MBL (マンノース結合レクチン)

MASP1、2（MBL関連セリンプロテアーゼ、MBL関連セリンプロテアーゼ）

バイパス経路

Bファクター

Dファクター

Pファクター（プロパージン）

補体活性化の共通構成要素

C5、C6、C7、C8、C9

補体調節タンパク質

意味

血漿および細胞膜の表面に存在し、補体活性化経路の主要な酵素を調節することによって補体活性化の強度と範囲を制御するタンパク質分子を指します。

補体受容体（CR）

意味

さまざまな細胞膜の表面に存在し、補体活性化後に形成される活性フラグメントに結合し、さまざまな生物学的効果を媒介できる受容体分子。

例

CR1～CR5

ikB

QUR

補体系の命名法

従来の補体系

補体の内在成分

補体活性化の古典的経路に参加します

それらは発見された順に C1 ～ C9 と名付けられました。

補体活性化の他の経路（副経路/レクチン経路）に参加する

Bファクター、Dファクター、Pファクターなどのように大文字で表します。

補体調節タンパク質

ほとんどの場合、関数にちなんで名付けられています

例えば、C1阻害剤C1INH、C4結合タンパク質C4BP、崩壊促進因子DAF（崩壊促進因子）などです。

補体受容体（CR）

一般的にはCR1～CR5、C3aR、C2aRなどのように大文字のRで表されます。

他の

補体溶解タンパク質

成分記号の後に英小文字を付けて表示

aは小さな断片を意味します

特別なケース

C2的裂解片段

C2a是大片段

C2b是小片段

通常、血漿中には存在せず、炎症反応に関与します。

b は大きな断片を意味します

これは酵素活性を有し、細胞膜表面に結合して補体活性化カスケードの次のステップに参加することができます。

不活化された補体フラグメント

一般的には、iC3b のように、記号の前に英語の文字 i を追加して表されます。

酵素的に活性なフラグメント

一般に、次のことを示すために水平線が追加されます。

補体の物理化学的性質

補体の固有成分は熱に対して不安定であり、56℃で30分間加熱すると失活する可能性があります。

室温ではすぐに失活し、0～10℃では約3～4日間しか活性を維持できません。長期保存する場合は、-20℃で保存してください。

紫外線照射と機械的衝撃の両方が補体を不活性化する可能性があります

補体代謝

補体の供給源

補体タンパク質は、さまざまな組織の細胞によって合成されます。

肝細胞とマクロファージは、主要な補体産生細胞です。

プラズマ中

肝細胞

炎症の焦点

マクロファージ

補体生合成の調節

補体生合成の 2 つの特徴

補体遺伝子の発現は組織特異的であり、異なる細胞は独自の補体生合成を制御します。

たとえば、家族性 C3 欠乏症の患者は肝細胞から生成する C3 が大幅に少ないですが、マクロファージによって生成される C3 は正常レベルを超えることがあります。

補体生合成は多くの要因によって調節されます

局所組織特異的因子と複数の全身ホルモンの両方が含まれます

補体異化作用

補体の代謝速度は非常に速く、毎日血漿補体の約半分が入れ替わります。

病気の状態では、補体代謝はより複雑な変化を遂げます

2. 補体の活性化経路

古典的経路

意味

活性化因子が C1q に結合し、C1r、C1s、C4、C2、および C3 を順次活性化して C3 転換酵素 (C4b2a) および C5 転換酵素 (C4b2a3b) を形成するカスケード酵素反応プロセスを指します。

アクティベータ

主に抗原に結合する IgG および IgM 分子

抗原に結合し、補体の古典的経路を活性化する能力

IgM>IgG3>IgG1>IgG2，IgG4无激活活性

IgG

CH2エリア

IgM

CH3エリア

血清中のC反応性タンパク質（CRP）、アミロイドβ成分（SAP）、ペントラキシン3（PTX3）などのタンパク質

微生物の表面成分を認識して結合できるため、C1q が活性化されます。

一部の細菌細胞壁のタンパク質成分と G 細菌のムラミン酸 (LTA) も C1q を直接活性化します。

アクティベーションプロセス (3 段階)

活性化段階を特定する

アクティベータ

主に抗原抗体複合体、すなわち免疫複合体（IC）

具体的なプロセス

C1qの構造変化

C1qは、2つ以上の抗体Fcセグメントに結合した後に構造変化を受ける

結合部位

IgG的CH2区

IgG分子为单体，需两个相邻的IgG分子与相应抗原表位结合，才能使C1q与之桥联

IgM的CH3区

IgM分子为五聚体，一个IgM分子与相应抗原表位结合即可使C1q与之桥联

C1rの活性化

C1qは構造を変化させて活性化します

C1のセリンプロテアーゼ活性の活性化

活性化されたC1rによって活性化される

特徴

通常、C1q(C1r)2(C1s)2複合体として血清中に存在します。

C1q は六量体であり、各サブユニットの頭部 (球状構造) が抗体に結合できます。

C1s はセリンプロテアーゼ活性を持っています

分子構造モデル図

酵素カスケード反応段階

C1sの最初の基板

C4分子

具体的なプロセス

C1 は C4 を切断することができます

C4a

c4b

C4bは抗原抗体結合部位のすぐ隣の細胞表面に結合します。

C1sの2番目の基板

C2分子

具体的なプロセス

C2 は C4b と複合体を形成し、C1s によって切断されて

C2血漿濃度が非常に低い

是补体活化级联酶促反应中的限速成分

C2a

C2a は、C3 転換酵素 (C3 転換酵素) である C4b、C4b2a と複合体を形成できます。

C2b

C3転換酵素の基質

極めて重要なステップ

具体的なプロセス

C3 コンバターゼは C3 を切断します。

C3は血漿中で最も濃縮された補体成分です

是三条补体途径的共同成分

C3a

C3a は液相中で遊離することができ、重要な炎症メディエーターです。

C3b

C3b は C4b2a と結合して C5 転換酵素 (C5 転換酵素) である C4b2a3b を形成できます。

C5転換酵素の基質

具体的なプロセス

C5 コンバターゼは C5 を切断して、

C5a

C5a は液相中で遊離しており、重要な炎症分子です

c5b

C5b は C6 と結合して C5b6 を形成し、補体活性化経路の最終経路を開くことができます。

膜攻撃の複雑なMAC形成段階

C5b と C6/7/8 は順次結合して C5b678 複合体を形成し、その後複数の C9 分子（10 ～ 16 個）と凝集して中空の小さな孔を持つ C5b6789n 複合体を形成します。これが膜攻撃複合体（MAC）を大量に引き起こします。水分子が流入し、最終的に細胞の破裂、つまり「溶解」を引き起こします。

副経路 (AP)

別名: 代替活性化経路

意味

グラム陰性菌、リポ多糖類（LPS、エンドトキシン）、ザイモサン、デキストランを活性化因子として使用し、液相C3bと直接結合させた後、因子Bと因子Dの関与により、補体の固有成分を因子Bに変換します。補体活性化経路の酵素カスケード反応の C3、C5 ～ C9 配列

その C3 転換酵素と C5 転換酵素は両方とも他の 2 つの経路とは異なります。

アクティベータ

特定の細菌、エンドトキシン、ザイモサン、およびデキストランはすべて、副経路の「活性化因子」になる可能性があります。

実際に補体活性化のための保護環境と接触面を提供します

アクティベーションプロセス

活性化段階を特定する

C3から始まる

生理学的条件下では、血清中の C3 はプロテアーゼによってゆっくりと持続的に加水分解され、低レベルの液相 C3b が生成されます。

自然発生した C3b の 2 つの結末

ほとんどは液相中で急速に失活します

いくつかは近くの膜表面構造に共有結合することができ、膜表面構造が異なれば異なる結果が生じます。

自身の組織細胞の表面に結合した C3b は、さまざまな調節タンパク質によって分解され、不活化される可能性があります。

アクチベーターの表面に結合した C3b は、B 因子に結合し、副経路におけるその後のカスケード反応を引き起こすことができます。

副経路を形成する C3 転換酵素 (C3bBb)

アクチベーターの表面に結合した C3b は、因子 B に結合し、因子 D によって Ba に加水分解され、Bb は依然として C3b に結合して C3bBb を形成します。

副経路を形成する C5 転換酵素 (C3bBbC3b)

プロパージン（P）は細菌の表面に結合し、C3 転換酵素を安定化して分解を防ぐことができるため、より多くの C3 分子が C3a および C3b と結合して副経路の C5 転換酵素を形成できます。 C3bBbC3b

バイパス活性化による正帰還増幅効果あり

第二経路 C5 転換酵素の基質

具体的なプロセス

C5 コンバターゼは C5 を切断して、

C5a

C5a は液相中で遊離しており、重要な炎症分子です

c5b

C5b は C6 と結合して C5b6 を形成し、補体活性化経路の最終経路を開くことができます。

膜攻撃の複雑なMAC形成段階

レクチン経路 (LP)

古典経路と代替経路の活性化に対する交差促進効果

別名: マンノース結合レクチン経路 (MBL 経路-MBL 経路)

意味

これは、血漿中のマンノース結合レクチン (MBL) または線維状コラーゲン (FCN) が病原体の表面の炭水化物に直接結合し、次に MBL 関連セリンプロテアーゼ 1/2 (MBL 関連セリンプロテアーゼ 1/2) を活性化することを意味します。プロテアーゼ、MASP1/2)、C4、C2、およびC3は、古典経路と同じC3転換酵素およびC5転換酵素を形成し、それによって古典経路と同じ酵素カスケード反応プロセスを生成します。

アクティベータ

病原体の表面の糖構造

マンノース、マンノサミンなどを末端糖基とした糖構造

この糖構造は哺乳類の細胞ではまれですが、細菌、真菌、寄生虫の細胞表面では一般的な成分です。

アクティベーションプロセス

初期補体成分

マンノース結合レクチン (MBL) または線維状コラーゲン (FCN) は、感染の初期段階で肝細胞によって合成および分泌される急性期タンパク質であり、その構造は C1q に似ています。

MASP1/2の有効化

MBL-MASPまたはFCN-MASP複合体が病原体の表面の糖構造に結合すると、MBLまたはFCNの立体構造が変化し、結合したMASP1およびMASP2がそれぞれ活性化されます。

MASP2をアクティブ化

セリンプロテアーゼ活性を発揮し、C4 を切断します。

C4a

c4b

病原体の表面に共有結合します

切断C2は

C2a

C2a は、C3 転換酵素 (C3 転換酵素) である C4b、C4b2a と複合体を形成できます。

C2b

MASP1をアクティブ化

C3 を直接切断して、

C3a

C3b

補体代替経路を活性化する

C3b は C4b2a と結合して C5 転換酵素 (C5 転換酵素) である C4b2a3b を形成できます。

C5転換酵素の基質

具体的なプロセス

C5 コンバターゼは C5 を切断して、

C5a

C5a は液相中で遊離しており、重要な炎症分子です

c5b

C5b は C6 と結合して C5b6 を形成し、補体活性化経路の最終経路を開くことができます。

膜攻撃の複雑なMAC形成段階

三補体活性化経路の特徴

古典的なアプローチ

感染後期または回復期

バイパス経路

初期感染または初感染

レクチン経路

活性化物質は非常に多岐にわたります

初期感染または初感染

生物種の進化において、この 3 つが出現する順序は次のとおりです。

バイパス経路→MBL経路→古典経路

6. 統合に重点を置く

5. 補体と病気の関係

遺伝性補体欠損症に関連する疾患

意味

補体成分が不足しているため、補体が活性化されず、その結果、患者は病原体や繰り返し感染しやすくなり、体内の免疫複合体のクリアランス障害により自己免疫疾患にかかりやすくなります。

例

C1INH欠乏症は遺伝性血管浮腫（HAE）を引き起こす

まれな常染色体優性疾患で、世界的な発生率は約 1/10,000 ～ 50,000 で、患者の約 50% ～ 75% が 12 歳未満でこの病気を発症します。

病因

C1阻害剤はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、その欠乏により血漿中のカリクレインによるキニンの過剰合成が引き起こされ、毛細血管が拡張し、透過性が増加し、局所的な皮膚や粘膜に炎症性浮腫が引き起こされます。

特徴

ほとんどの HAE 患者の原因は、C1-INH タンパク質をコードする遺伝子の変異によるもので、その結果、コードされた産物 C1-INH の合成または活性が低下するため、C1 エステラーゼ阻害剤欠損症とも呼ばれます。

HAE の大部分は後天性血管浮腫であり、外傷や感染によって引き起こされることが多く、手足、顔、腸、気道に多く発生します。浮腫は 2 ～ 3 回で治まります。喉の粘膜に浮腫が起こると、胸の圧迫感や呼吸困難などが起こり、窒息死する場合もあります。

臨床治療

シンライズ

ヒトC1阻害剤は、青年および成人のHAEの治療用として2008年にFDAによって承認され、その後2018年に6歳以上の小児のHAEの治療に拡張することが承認され、3〜4日に1回の静脈内注射が必要です

タクザイロ（ラナデルマブ、ラナデルマブ注射剤）

これは、HAE を治療するための最初のモノクローナル抗体薬であり、血漿カリクレインの活性を特異的に阻害し、12 歳以上の患者への使用が日常的に使用されています。急性HAEの治療には適さないが、2020年にNMPAにより国内販売が承認された。

DAF欠乏症は発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）を引き起こす

原理

GPI アンカリング欠陥 DAF Mirl (CD59)

病理

補体系の過剰活性化、溶血

扱う

エクリズマブはC5に結合します

補体と感染症

特定の補体受容体または補体調節タンパク質は、特定の病原体の受容体として機能し、上記の対応する受容体を発現する組織細胞への関連病原体の侵入を媒介することができる。

例

CR2: エプスタイン・バーウイルス（ヒトヘルペスウイルス）の受容体

MCP (膜付属タンパク質): 麻疹ウイルスの受容体

DAF: コクサッキーウイルスおよび大腸菌の受容体

特定の微生物は、C3b、iC3b、C4b およびその他の補体フラグメントに結合し、CR1/2 受容体を介して細胞に侵入することができます。

特定の微生物が体に感染すると、補体調節タンパク質に似たタンパク質を生成して補体系の活性を阻害し、免疫攻撃を回避します。

補体と炎症性疾患

外傷、感染、臓器移植などは補体系を活性化し、C3a、C5aなどの炎症因子を生成し、炎症反応に関与する可能性があります。

補体系の活性化は、凝固系、キニン系、線溶系と相互作用し、他のサイトカインと協力して炎症メディエーターの複雑なネットワークを形成し、さまざまな病理学的プロセスに関与します。

4. 補体の生物学的意義

補体の生体機能

細胞毒性

補体活性化後に標的細胞の表面で生成される MAC は、内外の浸透圧の不均衡により細胞破壊を引き起こします。これは、細菌、ウイルス、寄生虫に対する体の主要な防御機構です。

オプソニン化

補体活性化によって生成される C3b、C4b、iC3b などの断片は、細菌またはその他の粒子の表面に直接結合し、食細胞の表面にある対応する補体受容体 (CR1) に結合することによってその食作用を促進します。このオプソニン貪食作用は、全身性細菌感染に抵抗するための身体の重要な機構の 1 つです。

炎症メディエーターの役割

補体切断フラグメント C3a、C4a、および C5a は、マスト細胞または好塩基球の表面にある対応する受容体に結合して脱顆粒し、ヒスタミンおよびその他の活性物質を放出し、血管拡張、毛細血管透過性の増加、および平滑筋収縮を引き起こします。局所炎症反応を媒介します。