Галерея диаграмм связей Инфекция и иммунитет
Это интеллект-карта об инфекциях и иммунитете, включая компоненты иммунной системы, естественный иммунитет и адаптивный иммунитет. Общая характеристика микробных иммунных реакций, Адаптивный иммунитет к бактериальным иммунным реакциям и др.
Отредактировано в 2024-01-19 16:05:351. Введение
Видеоматериалы курса
https://www.icourse163.org/course/BIT-1002526008?from=searchPage&outVendor=zw_mooc_pcssjg_
«Инфекция и иммунитет», Издательство Шаньдунского университета Ма Чуньхун
Краткая история
эмпирическая иммунология
Дженнер Великобритания – оспа Китай – коровья оспа
Эра классической иммунологии
Кох - Методы выделения и культивирования бактерий туберкулеза; Пастер - аттенуированные вакцины: сибирская язва, птичья холера, бешенство. Эрлих - теория боковой цепи (существуют различные антитела) Живая аттенуированная вакцина, метод искусственной активной иммунизации Беринг, Китасато - антитоксин, искусственная пассивная иммунотерапия (сыворотка) Борде – дополнение
Период современной иммунологии
Гуморальный иммунитет
Теория клонального отбора Бёрнета
эпоха современной иммунологии
МХК
Дендритные клетки – антигенпредставляющие клетки.
иммунитет
Основные характеристики
Определите «свой» и «не свой»
Отношение к посторонним предметам как к своим и неспособность эффективно их удалить
опухоли, персистирующая инфекция
Относитесь к себе как к постороннему предмету и убивайте без разбора невинных людей.
аутоиммунное заболевание
ревматоидный артрит, красная волчанка
специфика
для конкретной структуры
иммунная память
ячейки памяти
Три основные функции
иммунная защита
патоген
иммунная самостабилизация
старение
иммунный надзор
опухоль
компоненты иммунной системы
иммунный орган
(1) Центральные лимфоидные органы
Костный мозг-Б
Функция
Место, где встречаются различные типы иммунных клеток.
Красный костный мозг содержит гемопоэтические стволовые клетки HSC.
Дифференцировка гемопоэтических стволовых клеток
миелоидные стволовые клетки
Гранулоциты, моноциты/макрофаги, ДК
лимфоидные стволовые клетки
Т, Б, НК, ДК
Место, где В-клетки дифференцируются и созревают
Дифференциация и созревание B-клеток костного мозга
место гуморального иммунного ответа
Снова иммунный ответ: В-клетки памяти дифференцируются в плазматические клетки костного мозга и выделяют антитела.
Тимус-Т
Функция
Иммуномодулирующие функции тимуса
Вырабатывают гормоны тимуса и различные цитокины.
Место, где Т-клетки дифференцируются и созревают
Положительный и отрицательный отбор в развитии Т-клеток
Положительный отбор: соответствующее признание TCR и MHC.
Отрицательный отбор: TCR не распознает собственный MHC.
Установление и поддержание самотолерантности.
Отрицательный отбор Т-лимфоцитов
(2) Вторичные лимфоидные органы
1. Лимфатический узел
состав
кора головного мозга
поверхностная кора
Содержит лимфатические узлы, которые представляют собой области В-клеток/независимые от тимуса области.
лимфоидный фолликул/первичный лимфатический узел
где колонизируются В-клетки
Зародышевые центры/вторичные лимфатические узлы
После стимуляции Ag
паракортикальная область
Большие участки диффузной лимфоидной ткани, которые представляют собой области Т-клеток/зависимые от тимуса области.
венул с высоким эндотелием HEV
Это важная часть рециркуляции лимфоцитов в лимфатических узлах и важный канал, обеспечивающий кровообращение и циркуляцию лимфы. Лимфоциты из крови могут попадать в периферические лимфоидные органы.
корковый лимфатический синус
Включая субкапсулярные и перитрабекулярные синусы.
мозговое вещество
мозговой канатик
Взаимосвязанная тяжевидная лимфоидная ткань, содержащая преимущественно Т-клетки, В-клетки, макрофаги и большое количество плазматических клеток.
мозговой синус
Включая субкапсулярные и перитрабекулярные синусы.
Функция
место иммунного ответа
Где находятся иммунные клетки: Т-клетки составляют 75%; В-клетки составляют 25%;
Участвуйте в переработке лимфоцитов.
Фильтрация лимфатической жидкости
2. селезенка
состав
белый костный мозг
Накопление лимфоцитов
Распределение по центральной артерии (ветвям трабекулярной артерии) и ее ветвям.
периартериальная лимфатическая оболочка PALS
В центре видна небольшая артерия, состоящая из большого количества Т-клеток (синие на картинке) и небольшого количества макрофагов.
Селезеночное тельце/лимфатический узел
Расположенные на одной стороне периартериальной лимфатической оболочки, тельца селезенки и периартериальная лимфатическая оболочка слиты и состоят из большого количества В-клеток. Без стимуляции антигеном это первичный лимфатический узел; при стимуляции антигеном он образует зародышевый центр/вторичный лимфатический узел;
Красная сердцевина
Клетки крови собираются вокруг белой пульпы.
состав
селезеночный канатик
Богаты кровяными клетками, имеют форму неправильных тяжей и соединены между собой в сеть.
селезеночный синус
Селезеночные синусоиды расположены между соседними селезеночными тяжами и являются кровеносными путями между селезеночными тяжами. Клетки крови из селезеночного канатика могут попасть в селезеночный синус и вернуться в кровообращение.
окраинная зона
Узкая область на стыке белой и красной пульпы содержит больше макрофагов и некоторое количество В-клеток.
Функция
Место, где живут различные типы иммунных клеток: Т40%, В60%.
Где возникает иммунный ответ (антигены, передающиеся через кровь)
Фильтрация крови: 90% крови.
Важное место в синтезе иммуноактивных веществ: комплемент
Храните эритроциты
3. MALT, ассоциированная со слизистой оболочкой, лимфоидная ткань
Почти 50% лимфоидной ткани организма распределено в системе слизистой оболочки, которая является основным порталом для инвазии антигенов и важным защитным барьером.
Функция
Участие в местном иммунном ответе. Секреторный IgA (секреторный IgA, SIgA) Участвует в иммунной толерантности, опосредованной оральными антигенами.
Возвращение и переработка лимфоцитов
возвращение лимфоцитов
После того как зрелые лимфоциты покидают центральные иммунные органы, они мигрируют через кровь и оседают в периферических иммунных органах.
Поселение в определенном районе
Поверхностные корковые области лимфатических узлов (В-клетки) Паракортикальная область лимфатического узла (Т-клетки)
рециркуляция лимфоцитов
Процесс, посредством которого лимфоциты неоднократно циркулируют между кровью, лимфой, лимфоидными органами или тканями.
значение
Выполнение функций иммунного патруля является важным условием реализации лимфоцитами иммунных функций. (Солдаты патрулируют) Сделать распределение лимфоцитов более разумным, чтобы лимфоидные ткани и органы могли постоянно пополняться. Увеличивают вероятность контакта с антигенами и АПК, организм образует органическое целое и передает информацию всему организму.
Иммунные клетки
врожденные иммунные клетки
Мононуклеары/макрофаги
дендритные клетки DC
Критическая связь между природой и адаптацией
NK-клетки
Принадлежит к врожденным лимфоидным клеткам ILC
Другие (нейтрофильные, ацидофильные, базофильные, гипертрофические)
адаптивные иммунные клетки
Т-клетки
4. CD4Th
Это важно для адаптивной иммунной системы.
CD4 Т-клетки
Помогает активности других иммунных клеток, высвобождая факторы Т-клеток.
① Преобразование класса антител B-клеток
②Активация и рост цитотоксических Т-клеток
③Улучшение бактерицидной активности макрофагов.
В-клетки
иммунные молекулы
мембранная молекула
ТКР
БЦР
Молекулы CD
Кластер дифференцировки антигенов лейкоцитов
Поверхностный маркер лейкоцитов, используемый для идентификации, а также служит важным рецептором или лигандом для клеток.
молекулы адгезии
МХК
секретируемая молекула
Иммуноглобулин - Антитела
дополнять
Цитокины
врожденный иммунитет и адаптивный иммунитет
естественный иммунитет врожденный иммунитет
Три основные функции
адаптивный иммунитет адаптивный иммунитет
1 Основные характеристики
2 типа
гуморальный иммунитет гуморальный иммунитет
клеточный иммунитет
Разница между естественным и адаптированным
Общая характеристика микробных иммунных реакций
Адаптивный иммунитет к бактериальному иммунному ответу
(1) Иммунитет к внеклеточным бактериям
(2) Иммунитет к внутриклеточным бактериям
(3) Иммунитет к вирусам
иммунный побег
лейкоцит
Гранулярные лейкоциты (гранулоциты)
①Нейтрофилы
②Эозинофилы
③Базофилы
агранулярные лейкоциты (ядерные клетки)
④Моноциты/макрофаги
⑤Лимфоциты
Т-клетки
В-клетки
Антигены и антитела
антиген
концепция
антиген
определение
Он может связываться с TCR (рецептором Т-клеточного антигена) или BCR (рецептором В-клеточного антигена) Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, способствовать пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, вырабатывать антитела или сенсибилизировать лимфоциты, а затем специфически взаимодействовать с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. связываются с лимфоцитами и тем самым оказывают иммунное действие.
характеристика
Иммуногенность
Он может связываться с TCR (рецептором Т-клеточного антигена) или BCR (рецептором В-клеточного антигена) Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, способствовать пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, вырабатывать антитела или сенсибилизировать лимфоциты, [стимулировать организм к выработке иммунных ответов 】
Иммунореактивность/антигенность
Вещества, которые специфически комбинируют антигены с антителами или эффекторными лимфоцитами для оказания иммунного действия [связывание антиген-антитело]
специфика
Ключ открывает замок, и антиген стимулирует организм к выработке иммунного ответа и его специфичности в реакции с продуктом ответа.
Классификация
Неполный антиген/гаптен
только иммунореактивность
Малые молекулы: нуклеиновые кислоты, полисахариды и т. д.
эффект гаптен-перевозчика
Гаптены низкомолекулярные вещества не иммуногенны и не могут индуцировать иммунный ответ. Однако при соединении с макромолекулярными веществами (переносчиками) (гаптенами-переносчиками) они могут индуцировать иммунный ответ в организме и связываться с соответствующими антителами.
полный антиген
иммуногенность иммунореактивность
Антигенный эпитоп/антигенный детерминантный эпитоп
определение
Антигенный эпитоп
Особая химическая группа в молекуле антигена, определяющая специфичность иммунного ответа, является основной структурной единицей антигена, специфически связывающейся с TCR, BCR или антителами.
Значение связывания антигена
Общее количество эпитопов в одной молекуле антигена, которые могут связываться с антителом. (Макромолекулы природного белка представляют собой поливалентные антигены с множеством эпитопов, а гаптены представляют собой моновалентные антигены)
Классификация
Различные структуры и последовательности аминокислот
Последовательные эпитопы (линейные эпитопы)
Например, 1,2,4,5
Конформационные эпитопы (нелинейные эпитопы)
Например, 3, легко инактивируется после ферментативного гидролиза.
Клеточные эпитопы
Эпитоп Т-клеток
Например, 4,5
Эпитоп В-клеток
Например, 1,2,3
Эпитоп В-клеток содержит 3, поэтому природный антиген ферментативно переваривается, и эпитоп В-клеток с большей вероятностью будет инактивирован.
общий эпитоп Общий эпитоп
Одни и те же или сходные антигенные эпитопы, содержащиеся в разных молекулах антигена.
перекрестный антиген перекрестный антиген
Различные антигены, содержащие общие эпитопы
перекрестная реактивность Перекрестная реакция
Антитела реагируют на сходные эпитопы нескольких антигенов: Специфические антитела или активированные лимфоциты, индуцированные определенными антигенами, могут не только специфически связываться со своими собственными эпитопами, но также могут реагировать с теми же или подобными эпитопами в других антигенах. Например, при ревмокардите, вызванном стрептококковой инфекцией, антитела, вырабатываемые человеком после заражения стрептококком, также будут реагировать с антигенными эпитопами ткани миокарда, то есть перекрестной реактивностью.
Факторы, влияющие на иммуногенность антигена
Устойчивость к химическим свойствам
1. Свойство инородного тела. Чем глубже генетическая связь между антигеном и телом, тем сильнее свойство инородного тела. 2. Химические свойства: белок обладает высокой иммуногенностью. 3. Молекулярная масса: выше 10 кДа. Чем больше молекулярная масса, тем сильнее иммуногенность. 4. Структурная сложность: чем сложнее структура. 5. Молекулярная конформация. Чем сложнее молекулярная конформация. 6. Доступность: различные химические группы, положения аминокислот и расстояние между боковыми цепями полипептидной цепи. 7. Физическое состояние • Полимер > Мономер • Частицы > Растворимый
способ распространения
1. Доза антигена • Умеренная (легче вызвать сильный иммунитет) VS слишком низкая или слишком высокая (легче вызвать иммунную толерантность) 2. Как антигены попадают в организм • Стимуляция иммунной толерантности: Перорально, в/в (внутривенная инъекция) > в/б (внутрибрюшинная инъекция) > в/ч (подкожная инъекция) > внутрикожная инъекция • Вызывает иммунный ответ: Перорально, в/в (внутривенная инъекция) < в/б (внутрибрюшинная инъекция) < в/ч (подкожная инъекция) < внутрикожная инъекция 3. Частота иммунизации антигеном • Правильные интервалы вместо частых инъекций 4. Типы используемых адъювантов • Адъювант Фрейнда против адъюванта квасцов
принимающие факторы
1. Генетические факторы • Полиморфизм гена MHC и другие различия генов иммунной регуляции приводят к индивидуальным ответам на один и тот же антиген. Есть ли иммунный ответ и степень ответа различна. 2. Возраст, пол и состояние здоровья • Молодежь против старости • Женщины по сравнению с мужчинами. Женщины с большей вероятностью производят антитела и чаще страдают аутоиммунными заболеваниями. • Больное состояние по сравнению со здоровым состоянием.
Тип антигена
Классификация, основанная на взаимосвязи антигена и организма.
Гетерофильные антигены: одни и те же антигены у разных видов.
Стрептококк имеет общий антиген с базальной мембраной клубочков человека и миокардом. Стрептококковая инфекция может индуцировать образование антител и приводить к гломерулонефриту.
Ксеноантигены: разные антигены у разных видов.
①Болезнетворные микроорганизмы; ②Экзотоксины (антигены), продуцируемые бактериями → индуцируют выработку антитоксинов (антител); ③Ксеногенная сыворотка животных;
Аллоантигены/аллоантигены: разные антигены присутствуют у разных особей одного и того же вида.
① Человеческий лейкоцитарный антиген HLA вызывает отторжение трансплантата ② Группа крови АВО;
Аутоантигены: Антигены собственных тканей.
Идиотипический антиген: аминокислотная последовательность с уникальной пространственной конфигурацией в вариабельной области специфического TCR, BCR или антитела, которую можно использовать в качестве антигена для индукции аутологичной продукции соответствующих специфических антител. (Каждое антитело имеет уникальную аминокислотную последовательность)
В зависимости от того, синтезируется ли антиген в антигенпрезентирующих клетках
Эндогенный антиген
Вновь синтезированные антигены (вирусные белки, опухолевые антигены) в антигенпрезентирующих клетках.
экзогенный антиген
Антигены (бактерии, белки), происходящие извне антигенпредставляющих клеток, фагоцитируются и процессируются.
Должны ли Th-клетки участвовать в индукции антител
TD-Ag (тимус-зависимый антиген)
Стимуляция В-клеток к выработке антител зависит от помощи Т-клеток, также известных как Т-клеточно-зависимые антигены.
Характеристики антигена
Большинство антигенов, таких как бактериальная и вирусная сыворотка, состоят из белков с большой молекулярной массой и множеством типов антигенных эпитопов.
иммунные характеристики
①Гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет ②В основном IgG ③Иммунная память;
TI-Ag (независимый антиген тимуса)
Стимуляция В-клеток к выработке антител не требует помощи Т-клеток, также известных как Т-клеточно-независимые антигены. Можно разделить на TI-1 и TI-2 Ag.
Характеристики антигена
Бактериальный липополисахарид, капсульный полисахарид, нуклеиновая кислота, малая молекулярная масса, одиночное, но большое количество антигенных эпитопов.
иммунные характеристики
①Гуморальный иммунитет; ②Только IgM; ③Нет иммунной памяти;
Характеристики и различия между антигеном TD и антигеном TI
неспецифические иммуностимуляторы
Суперантиген SAg
Определенные антигены могут активировать от 2% до 20% клонов Т-клеток при очень низких концентрациях (от 1 до 10 нг/мл) и вызывать чрезвычайно сильные иммунные реакции, называемые суперантигенами.
Сравнение характеристик суперантигенов и обычных антигенов
эффект
Иммуносупрессия: устраняет Т-клетки и подавляет иммунный ответ. Иммунная толерантность: ① Высокое сродство к Т-клеткам, Т-клетки элиминируются. ② Низкое сродство к Т-клеткам, Т-клетки не реагируют;
адъювант
Относится к неспецифическим иммуностимулирующим веществам, которые вводятся в организм заранее или одновременно с антигенами и могут усиливать иммунный ответ организма на антигены или изменять тип иммунного ответа. Такие как полный адъювант Фрейнда CFA, неполный адъювант Фрейнда IFA.
Причины повышения иммунитета
1. Измените физические свойства антигена, задержите деградацию и выведение антигена и продлите время удержания антигена в организме. 2. Стимулировать моноцитарно-макрофагальную систему и повысить ее способность обрабатывать и представлять антигены. 3. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, тем самым усиливая и расширяя возможности иммунного ответа.
Классификация
Адъювант Фрейнда
Индуцированный IgG
Квасцовый адъювант
Индуцированный IgE
митоген митоген
антитело
концепция
Антитело (Аб)
Важная эффекторная молекула, опосредующая гуморальный иммунитет, представляет собой гликопротеин, продуцируемый В-лимфоцитами, которые пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки после стимуляции антигенами. Они в основном существуют в жидкостях организма, таких как сыворотка, и осуществляют гуморальные иммунные функции путем специфического объединения с соответствующими антигенами.
Иммуноглобулин (Ig)
Глобулин, обладающий активностью антитела или химической структурой, сходной со структурой антитела. • Секретируемый sIg: кровь, тканевая жидкость, такая как антитела. • Мембранный mIg: мембрана B-клетки, такая как BCR.
состав
Вариабельная область (регион V) и константная область (регион C)
Переменная область (желтая область) Переменная область, V область
область, определяющая комплементарность CDR /HVR
CDR1, CDR2, CDR3
сайт связывания антигена
Гипервариабельные области VH и VL вместе образуют антигенсвязывающий сайт.
Концепция: Область антитела, комплементарная антигенному эпитопу, область с наибольшим изменением последовательности аминокислот.
6 CDR на каждом плече Y-образной структуры антитела вместе образуют сайт связывания антигена, поэтому Y-образная область плеча антитела называется антигенсвязывающей областью (Fab-область) (удерживая оранжевый палец, 3х2=6 с каждой стороны) пальцев)
скелетный регион FR
Аминокислотная последовательность области за пределами гипервариабельной области относительно консервативна.
Постоянная область (синяя область) Постоянная область, область C
Кристаллизующаяся область Fc-область
Роль Y-образной структурной основы заключается в регуляции иммунной активности. Каждая тяжелая цепь в этой области состоит из 2 или 3 константных доменов.
Активируйте комплемент, опсонизируйте
Легкая цепь (L-цепь) и тяжелая цепь (H-цепь)
легкая цепь
Константная область легкой цепи CL
Вариабельная область легкой цепи VL
тяжелая цепь
Константная область тяжелой цепи CH
Вариабельная область тяжелой цепи VH
домены и шарнирные области
домен
Внутрицепочечные дисульфидные связи свернуты в несколько сферических доменов. Каждый домен состоит примерно из 110 аминокислот. Аминокислотная последовательность имеет высокую степень гомологии. Область V или область C каждого домена в L-цепи и H-цепи. антитело. Вторичная структура представляет собой антипараллельную структуру β-листа.
шарнирная область
• Эта область богата пролином, и между двумя плечами могут быть сформированы разные расстояния и углы (трансформация робота) для корректировки пространственной структуры антитела. • Когда антитело связывается с антигеном, шарнирная область скручивается, так что два антигенсвязывающих сайта антитела могут лучше дополнять две антигенные детерминанты. • Шарнирная область содержит участки гидролиза папаина и пепсина.
гидролизный фрагмент
Гидролиз папаина: 2 Fab-сегмента (цена за единицу), 1 Fc-сегмент.
Гидролиз пепсина: 1 сегмент F (ab') 2 (бивалентный), некоторые небольшие фрагменты pFc'.
J-цепочка и секреторный пластырь
J-цепочка
Это богатая цистеином полипептидная цепь, синтезируемая плазматическими клетками. Ее основная функция — соединение нескольких мономеров Ig в мультимеры.
Секреторная таблетка
(Красный на картинке) — вспомогательный компонент секреторной молекулы IgA. Это сахаросодержащая пептидная цепь, которая нековалентным образом связывается с димером IgA, превращая его в секреторный IgA (SIgA), способный защищать организм. шарнирная область SIgA не разрушается протеолитическими ферментами.
Классификация
По разным типам легких цепей Ig можно разделить на два типа (типа)
Тип κ и тип λ
В соответствии с различным аминокислотным составом и последовательностью расположения константной области тяжелой цепи ее разделяют на пять изотипов или классов.
IgA (α-цепь), IgM (μ-цепь), IgD (δ-цепь), IgG (γ-цепь), IgE (ε-цепь)
Один и тот же тип Ig можно разделить на разные подклассы на основании разных аминокислот и состава, а также количества и положения дисульфидных связей тяжелой цепи.
IgG1~IgG4, IgA1 и IgA2
Иммуногенность
Антитела несут собственные эпитопы и могут служить антигенами.
три серотипа
Изотип
Распространено среди мышей одного и того же вида: антигенспецифические маркеры, общие для всех отдельных молекул антител одного и того же вида.
находится в постоянной области
аллотип
Мышь и мышь B отличаются: молекулы антител у разных особей одного и того же вида имеют разные антигенспецифические маркеры.
находится в постоянной области
уникальный тип
А. Различия в разных молекулах антител у мышей: разные антигенспецифические маркеры принадлежат разным молекулам антител одного и того же вида и одной и той же особи.
расположен в переменной зоне
уникальный бит
Внутри V-области (гипервариабельной области) каждого антитела имеется 5-6 различных специфических антигенных эпитопов — уникальных сайтов. Эти уникальные сайты можно использовать в качестве эпитопов для индукции антител.
Эпитоп антитела к антигену (красный треугольник) по конформации очень похож на антитело против уникального эпитопа (красный пятиугольник). Враг моего врага – мой друг.
Функция
Иммунологические функции двух регионов
Переменная площадь V площадь
• Нейтрализуйте антигены и специфически распознавайте молекулы антигена.
Значение связывания антигена
Количество связывающих эпитопов
Молекулы мономерных антител могут связывать два эпитопа и являются 2-валентными. Димеры - 4-валентные, пентамеры должны быть 10-валентными, но из-за стерических затруднений они являются только 5-валентными;
Постоянная область C область
• Активировать дополнение • Кондиционирующий эффект • АДКК • Опосредует реакции гиперчувствительности I типа. • Проникает через плаценту и слизистые оболочки.
Физические и химические свойства и иммунологические функции пяти иммуноглобулинов.
IgG
Основная сила, важнейшее антитело, составляет 70-75% от общей популяции иммуноглобулинов.
Антивирус, нейтрализует вирусы, проходит только через плаценту, противоинфекционный у новорожденных.
IgA
Пограничник, иммунитет слизистых оболочек sIgA, индуцирует пассивный иммунитет в молозиве
IgM
Авангард, сформировавшийся на самом раннем этапе
IgD
мембранные рецепторы, иммунная толерантность
IgE
Аллергия I типа связана с аллергическими заболеваниями и паразитарными инфекциями.
иммунные молекулы
Классификация
Тип мембраны
Молекулы CD /антиген дифференцировки лейкоцитов
рецептор
ТКР, БКР
Цитокиновый рецептор
костимуляторная молекула
коэффициент адгезии
Молекулы MHC
секреторный тип
антитело
дополнять
Цитокины
дополнять
一、 концепция
Дополнение(С)
Это группа белков с ферментативной активностью после активации, которые существуют в сыворотке и тканевой жидкости человека и позвоночных.
二、 свойства дополнения
Основные продуцирующие клетки: гепатоциты и макрофаги. Большинство компонентов представляют собой гликопротеины. Содержание каждого компонента в сыворотке варьируется: самое высокое содержание C3, а самое низкое - фактор D. В нормальных физиологических условиях он существует в неактивной форме. «Деликатный»: неустойчив к нагреванию, инактивируется через 30 минут при нагревании до 56°С. Необходимо хранить при температуре -20℃.
三、 Компоненты системы комплемента
Система комплемента: включает более 30 растворимых белков и мембраносвязанных белков.
1. Внутренние компоненты комплемента
• Классический путь активации: C1q, C1r, C1s, C2, C4.
• Обходной путь активации: фактор B, фактор D
• Путь MBL: маннозосвязывающий лектин (MBL), MASP (MBL-ассоциированная сериновая протеаза)
• Компоненты терминального пути: C3, C5~C9.
2. Дополняющие регуляторные белки
Ингибитор C1, фактор I, фактор P, фактор H, белок, связывающий C4, мембранный вспомогательный белок (MCP), фактор ускорения распада (DAF) и т. д.
3. Рецепторы комплемента
CR1~CR5, C3aR, C2aR, C4aR
四、 путь активации комплемента
1. классический путь активации
концепция
Классический подход
Активатор (комплекс антиген-антитело) связывается с C1q и последовательно активирует C1r, C1s, C4, C2 и C3, образуя каскадный ферментативный реакционный процесс конвертазы C3 (C4b2a) и конвертазы C5 (C4b2a3b). Антитела обычно представляют собой IgM или IgG.
комплекс мембранной атаки MAC
Он состоит из C5b ~ C9 системы комплемента. Мембранно-атакующий комплекс (C5b6789n) прочно прикрепляется к поверхности клетки-мишени, в конечном итоге вызывая лизис и гибель клетки.
Функции
① Активатор: комплекс антиген-антитело (IgG1~3 и IgM), который активирует комплемент после специфической комбинации антигена и антитела. ②Последовательность реакций: C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9. ③Продуцируют 3 конвертазы: эстеразу C1, конвертазу C3, конвертазу C5. ④Продуцирует 3 анафилатоксина: C3a, C4a, C5a. ⑤Этап влияния специфического гуморального иммунитета
процесс
(1) Этап идентификации
После того, как антиген связывается с антителом, C1q может распознавать точку связывания комплемента на Fc-сегменте антитела и связываться с ней. Благодаря изменению конфигурации C1q, C1r и C1s могут активироваться в присутствии Ca2, образуется активированная C1s (эстераза C1) с ферментативной активностью;
(2) Этап активации
C1s расщепляет C4 на небольшие фрагменты C4a и большие фрагменты C4b. C1s активирует C4, а затем активирует C2 (разлагается на C2a и C2b); C2a соединяется с C4b, образуя ферментативно активный C4b2a (инвертазу C3); ). C3 расщепляется на два фрагмента, C3a и C3b, с помощью C4b2a, а C3b соединяется с C4b2a с образованием C4b2a3b (конвертаза C5).
(3) Этап киноатаки
C5 расщепляется на C5a и C5b под действием C4b2a3b, а C5b соединяется с клеточной мембраной, а C6 и C7 образуют комплекс C5b67, который затем объединяется с молекулами C8 и C9, образуя комплекс C5b6789, который представляет собой комплекс, атакующий мембрану. вызывая растворение клеточной мембраны.
Стадия мембранной атаки является общей для трех путей активации комплемента, также известных как общий терминальный путь.
2. дополнительный путь, путь активации
концепция
обходной путь/альтернативный путь
Отличие альтернативного пути активации от классического пути активации заключается в том, что активация обходит три компонента C1, C4 и C2 и напрямую активирует C3 при участии фактора B, фактора D и пропердина (P), конвертазы C3. Конвертаза С5 инициирует каскад ферментативных реакций, поскольку активирующим веществом является не комплекс антиген-антитело, а компонент бактериальной клеточной стенки — липополисахарид, а также полисахариды, пептидогликан, тейхоевая кислота, конденсированные IgA и IgG4 и другие вещества. Альтернативный путь активации может играть важную противоинфекционную роль на ранних стадиях бактериальной инфекции, до того, как будут вырабатываться специфические антитела.
Функции
① Неспецифический, не требует активации комплексами антиген-антитело, образующимися в результате специфических иммунных реакций. Активаторы: бактериальный пептидогликан, липополисахарид, фосфатная стенка, зимозан, декстран и конденсированные IgA и IgG4. ②Участвующие компоненты: фактор B, фактор D, фактор P, C3 (начальный компонент комплемента), C5~C9. ③Имеет положительную регулировку обратной связи с помощью C3b. В альтернативном пути C3b является одновременно продуктом расщепления C3 и компонентом конвертазы C3 (C3bBb), который ускоряет активацию C3 и усиливает цитолитический эффект. ④Неспецифический иммунитет играет роль на ранней стадии инфекции.
процесс
(1) Этап идентификации
Спонтанный гидролиз активации C3 – C3. В физиологических условиях организма С3 сыворотки может спонтанно, медленно и стойко гидролизоваться с образованием небольшого количества С3b, большая часть которого быстро исчезает. Он может расщепляться и инактивироваться различными регуляторными белками при соединении с собственной поверхностью. клетки ткани. Связывается с поверхностью активатора с образованием конвертазы C3.
(2) Этап активации
Формы конвертазы C3 (C3bBb), формы конвертазы C5 (C3bnBb)
(3) Стадия мембранной атаки
Конвертаза C5 расщепляет C5 с образованием мембраноатакующего комплекса.
3. Путь MBL
концепция
Лектиновый путь/путь MBL
Активация лектинового пути происходит через так называемые патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), маннозосвязывающий лектин (MBL), коллекционин 11 (CL-K1) и фиколины (фиколин-1, фиколин-2 и фиколин-3). ) (D-манноза, N-ацетил-D-глюкозамин или ацетил) при связывании с молекулами-мишенями MBL, CL-K1 и фиколины взаимодействуют с MBL-ассоциированными сериновыми протеазами 1 и 2 (MASP-1 и MASP-2). образуют комплекс, который расщепляет C4 и C2 с образованием конвертазы C3 (C4b2a), которая впоследствии активирует каскад комплемента, приводя к опсонизации, фагоцитозу и лизису микроорганизма-мишени посредством образования мембраноатакующего комплекса.
Функции
① Активатор: манноза, фукоза, N-ацетилглюкозамин и другие структуры на основе сахара на поверхности патогенов. ②Участвующие ингредиенты: MBL (маннозосвязывающий лектин), MASP1/2 (сериновая протеаза, родственная MBL), C2~C9. ③Неспецифический иммунитет, оказывающий противоинфекционный эффект на ранней стадии заражения или первичной инфекции.
процесс
4. Краткое изложение трех путей активации комплемента
Завершение процесса
Организация таблицы
五、 функция дополнения
1. Цитотоксичность
Активация системы комплемента → мембраноатакующий комплекс → лизис клеток-мишеней
①Противоинфекционное растворение бактерий, вирусов и паразитов. ②Противоопухолевое участие в механизме противоопухолевого иммунного действия организма. ③ Вызывает разрушение собственных клеток организма при патологических состояниях.
2. Регуляция фагоцитоза.
C3b, C4b и iC3b неспецифично связываются с патогенными микроорганизмами и способствуют фагоцитозу патогенов фагоцитами путем связывания с CR1 и CR3 на поверхности фагоцитов, что называется опсонизацией, опосредованной комплементом.
3. Опосредующие эффекты воспаления
1. Эффекты анафилатоксина: C3a, C4a и C5a могут вызывать острые воспалительные реакции. Среди них наиболее сильным эффектом обладает C5a, который примерно в 20 раз превышает эффект C3a, а самым слабым эффектом обладает C4a. 2. Хемотаксический фактор: C5a является хемотаксическим фактором для нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Он может привлекать фагоциты к скоплению в месте поражения и усиливать их фагоцитарную и убивающую активность против патогенов. 3. Кининподобный эффект: C2b оказывает кининподобный эффект, который может расширять мелкие кровеносные сосуды, увеличивать проницаемость и вызывать воспалительный застой и отек.
4. Очистить иммунные комплексы
1. Иммунная адгезия 2. Подавить образование иммунных комплексов.
5. Участвовать в адаптивном иммунном ответе.
1. Кондиционирующий эффект способствует поглощению и представлению антигена и инициирует адаптивный иммунный ответ. 2. C3d связывается с антигеном, который связывает BCR с корецептором и инициирует первый сигнал активации B-клеток. 3.C3b связывается с CR1 В-клеток, способствуя пролиферации и дифференцировке В-клеток. 4. CR1 и CR2 на поверхности FDC могут удерживать IC в зародышевом центре, индуцируя и поддерживая клетки Bm. 5. Участвовать в эффекторной стадии иммунного ответа посредством цитотоксичности, опсонизации и клиренса IC.
Цитокины
一、 концепция
Цитокин (ЦК)
Он синтезируется и секретируется иммунными клетками (такими как моноциты, макрофаги, Т-клетки, В-клетки, NK-клетки и т. д.) и некоторыми неиммунными клетками (эндотелиальные клетки, эпидермальные клетки, фибробласты и т. д.) посредством стимуляции малыми молекулами. белки с широким спектром биологической активности. Он выполняет множество биологических функций, таких как регулирование роста, дифференциации и созревания клеток, поддержание функций, регулирование иммунного ответа, участие в воспалительной реакции, заживление ран, рост и снижение опухолей и т. д.
二、 Функции
точки соприкосновения
1. Малый: белок с небольшой молекулой (8~30 кДа), большая часть которого существует в мономерной форме. 2. Высокая эффективность: биологически активен при более низких концентрациях. 3. Оказывать биологические эффекты путем связывания с высокоаффинными рецепторами на поверхности клеток. 4. Растворимость 5. Можно заставить производить 6. Короткий период полураспада.
Функциональные характеристики
три режима действия
Эндокринная: отдаленная, системная. Паракринный: соседние клетки Аутокрин: собственные клетки
Обычно он действует паракринным или аутокринным образом на близлежащие клетки или на сами клетки, продуцирующие цитокины. В физиологических условиях большинство цитокинов оказывают только местное действие там, где они вырабатываются.
(1) Плейотропия: один цитокин действует на несколько клеток и оказывает множественные эффекты. (2) Перекрытие: несколько цитокинов действуют на одну клетку, что приводит к одному эффекту. (3) Синергия: один цитокин усиливает действие других цитокинов. (4) Антагонизм: один цитокин ингибирует действие других цитокинов. (5) Сеть: различные цитокины балансируют, регулируют, накладываются, синергизируют и противодействуют друг другу, образуя сеть. (6) Полигенность: цитокин продуцируется несколькими клетками. Одна клетка может продуцировать несколько цитокинов.
三、 Классификация
разные типы клеток
1) Лимфокин
В основном продуцируется лимфоцитами, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты и NK-клетки. Важные лимфокины включают IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IFN-γ и TNF. β, GM-CSF и нейролейкин и т. д.
2) Монокин
Продуцируются моноцитами или макрофагами, такими как IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, G-CSF и M-CSF и т. д.
3) Цитокины, продуцируемые нелимфоцитами и немоницитами-макрофагами.
Он в основном продуцируется стромальными клетками, эндотелиальными клетками сосудов, фибробластами и другими клетками костного мозга и тимуса, такими как ЭПО, IL-7, IL-11, SCF, IL-8, полученный из эндотелиальных клеток, IFN-β и т. д.
Различные функции
1) Интерлейкин (ИЛ)
Играет регуляторную роль среди лейкоцитов. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, моноцитами или другими немононуклеарными клетками, играют важную регуляторную роль в межклеточных взаимодействиях, иммунной регуляции, кроветворении и воспалительных процессах.
Ил-1―Ил-38
2) Колониестимулирующий фактор (КСФ)
В зависимости от различных цитокинов, стимулирующих гемопоэтические стволовые клетки или гемопоэтические клетки на разных стадиях дифференцировки, в полутвердой культуральной среде формируются разные клеточные колонии, которые называются G (гранулоцитарный)-КСФ, М (макрофаговый)-КСФ и ГМ (гранулоцитарный). , макрофаги)-КСФ, Мульти (множественный)-КСФ (ИЛ-3), СКФ, ЭПО и др. Различные CSF могут не только стимулировать пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников на разных стадиях развития, но также способствовать функции зрелых клеток.
ИЛ-3, ГМ-КСФ, М-КСФ, Г-КСФ, ЭПО, СКФ, ТПО
3) Интерферон (ИФН)
Препятствуют заражению и репликации вируса, отсюда и название. В зависимости от источника и структуры продукции интерферона его можно разделить на ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ, которые продуцируются лейкоцитами, фибробластами и активированными Т-клетками соответственно. Биологическая активность различных интерферонов в основном одинакова и они обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием.
Тип I
источник
инфицированные клетки, лейкоциты
эффект
① Противовирусный эффект: подавляет репликацию вируса, усиливает активность NK, макрофагов и CTL для уничтожения инфицированных клеток. ②Противоопухолевый эффект: непосредственно подавляет рост опухолевых клеток, также может увеличивать экспрессию молекул MHC класса I и способствовать распознаванию опухолевых антигенов Т-клетками. ③Иммуномодулирующий эффект: индуцирование экспрессии молекул MHC и усиление активности NK, макрофагов и CTL.
состав
ИФН-α, ИФН-β, ε, ω, κ
Тип II
источник
Секретируется активированными клетками Th1, CTL-клетками CD8 и NK-клетками, а также антигенпрезентирующими клетками (APC), такими как моноциты, макрофаги и дендритные клетки.
эффект
①Активировать фагоцитарную функцию фагоцитов ② Увеличение экспрессии молекул MHC класса I и содействие распознаванию Т-клетками опухолевых антигенов. ③Активировать NK-клетки
состав
ИФН-γ
Тип III
источник
вырабатывается клетками постоянного тока
эффект
Противовирусное действие, целостность барьера слизистой оболочки
состав
ИФН-1 (также известный как ИЛ-29), ИФН-2 (ИЛ-28А), ИФН-3 (ИЛ-28В) и ИФН-4
4) Фактор некроза опухоли (ФНО).
Впервые было обнаружено, что это вещество может вызывать некроз опухолевой ткани, и было названо в его честь. В зависимости от различных источников продукции и структуры их можно разделить на две категории: TNF-α и TNF-β. Первый продуцируется моноцитами и макрофагами, а второй продуцируется активированными Т-клетками, также известными как лимфотоксин (лимфотоксин). , ЛТ). Основные биологические активности двух типов TNF схожи. Помимо уничтожения опухолевых клеток, они также регулируют иммунитет и участвуют в возникновении лихорадки и воспаления. Большие дозы TNF-α могут вызвать кахексию, поэтому TNF-α также называют кахектином.
ФНО-α, ФНО-β
5) Фактор роста (ФР)
Цитокины, которые могут способствовать росту и дифференцировке соответствующих клеток, такие как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулиноподобный фактор роста. I (IGF-1), IGF-II, фактор ингибирования лейкемии (LIF), фактор роста нервов (NGF), онкостатин M (OSM), фактор роста эндотелиальных клеток тромбоцитарного происхождения (PDECGF), трансформирующий фактор роста-α ( TGF- α), фактор роста эндотелиальных клеток сосудов (VEGF) и др. Семейство трансформирующего фактора роста-β (TGF-β).
TGF-β, VEGF, EGF, NGF, PDGF
6) Семейство хемокинов (семейство хемокинов)
Включает четыре подсемейства: (1) подсемейство C-X-C/α, которое в основном хемоаттрактирует нейтрофилы. Основные члены включают IL-8, активность, стимулирующую рост клеток меланомы (GRO/MGSA), и фактор тромбоцитов-4 (PF-4), тромбоциты. основной белок, протеолитические продукты CTAP-Ⅲ и β-тромбоглобулин, воспалительный белок 10 (IP-10), ENA-78 (2) подсемейство CC/β, в основном хемоаттрактивные моноциты, члены этого подсемейства включают макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP-); 1α), MIP-1β, RANTES, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1/MCAF), MCP-2, MCP-3 и I-309. (3) К представителям подсемейства С-типа относятся хемотаксические белки лимфоцитов. (4) Подсемейство CX3C, фракталкин представляет собой хемокин типа CX3C, который оказывает хемотаксическое действие на моноциты-макрофаги, Т-клетки и NK-клетки.
• Подсемейство C • Подсемейство CC • Подсемейство CXC • Подсемейство CX3C
四、 Цитокиновый рецептор
Цитокиновые рецепторы (CR)
Рецептор цитокинов типа I, рецептор цитокинов типа II, суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR), суперсемейство иммуноглобулинов (Ig), хемокиновые рецепторы (рецептор, связанный с G-белком)
Цитокиновый рецептор = цитокин-связывающая субъединица. Субъединица сигнальной трансдукции.
Молекулы CD
концепция
антиген дифференцировки лейкоцитов
Относится к дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток в разные линии и к различным стадиям дифференцировки каждой клеточной линии. и молекулы клеточной поверхности, экспрессируемые во время активации зрелых клеток. Мембранный белок
распределенный
Экспрессируется в эритроидных и мегакариоцитных/тромбоцитарных линиях на разных стадиях дифференцировки. Широко распространен в некроветворных клетках, таких как сосудистые эндотелиальные клетки, стромальные клетки, эпителиальные клетки, Нейроэндокринные клетки и др.
группа дифференциации CD
При использовании методов, основанных на идентификации моноклональных антител, один и тот же дифференцировочный антиген, распознаваемый моноклональными антителами из разных лабораторий, называется CD.
Классификация
1. рецептор
Рецепторы распознавания антигенов и их корецепторы, рецепторы распознавания образов, цитокины Рецепторы, рецепторы комплемента, Fc-рецепторы и т. д.
2. костимуляторная молекула
3. молекулы адгезии
молекулы адгезии
концепция
Молекулы клеточной адгезии (САМ)
Собирательный термин для молекул, которые обеспечивают контакт и связывание между клетками или между клетками и внеклеточным матриксом.
Базовая концептуальная диаграмма взаимоотношений антигена дифференцировки лейкоцитов, CD и молекулы адгезии CAM
Классификация
1. Суперсемейство иммуноглобулинов. Я хожу
Участвуют в распознавании антигена лимфоцитов, взаимодействии между иммунными клетками и передаче клеточного сигнала. Имеет один или несколько V-подобных или C-подобных доменов иммуноглобулина (Ig-подобный домен).
2. Семейство интегринов интегрин
Опосредует адгезию клеток к внеклеточному матриксу, позволяя клеткам прикрепляться Существует по крайней мере 18 видов α-субъединиц и 8 видов β-субъединиц. Семейство интегринов можно разделить на несколько видов. для 8 групп.
3. Семья Селектинов выбирать
Играет важную роль в адгезии между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, воспалении и возвращении лимфоцитов. Три члена селектинов L, P и E
4. Семья Кадерин кадгерин
Он играет важную роль в распознавании клеток, миграции и дифференцировке тканей при эмбриональном развитии и формировании взрослых тканей и органов.
5. Другие молекулы адгезии.
Такие как адресин периферических лимфатических узлов (PNAd), антиген, ассоциированный с лимфоцитами кожи (CLA), CD44 и т. д.
Функция
Передача вспомогательных сигналов активации при взаимном распознавании иммунных клеток Участвует в адгезии лейкоцитов и сосудистых эндотелиальных клеток во время воспаления. Участвует в возвращении лимфоцитов
Молекулы MHC
открыть для себя историю
Сущность отторжения заключается в иммунном ответе, который индуцируется аллоантигенами на поверхности клетки.
концепция
главный комплекс гистосовместимости (MHC)
Это собирательное название группы генов, кодирующих основные антигены гистосовместимости у животных.
Генный комплекс MHC-HLA человека Мышиный генный комплекс MHC-H-2
Главный антиген гистосовместимости (антиген MHC/молекула MHC)
В организме существует множество антигенных систем, участвующих в реакциях отторжения, среди которых антигены могут вызывать сильные и быстрые реакции отторжения. для генных продуктов
Антигены, вызывающие сильное и быстрое отторжение, называются главными антигенами гистосовместимости, а антигены, вызывающие слабое и медленное отторжение, — минорными антигенами гистосовместимости.
HLA: молекулы/антигены MHC человека. H-2: Молекула/антиген MHC мыши.
Молекулы HLA
1. Классификация генов
Классические гены MHC класса I
А, Б, С. Полиморфизм регулирует адаптивный иммунный ответ;
Классические гены MHC класса II
ДП, ДК, ДР. Полиморфизм регулирует адаптивный иммунный ответ;
гены, связанные с иммунной функцией
Содержит классические гены MHC класса III и неклассические гены MHC. Ограниченный полиморфизм регулирует врожденный иммунный ответ;
состав
Гены, кодирующие компоненты комплемента (классические гены HLA класса III)
• C4B, C4A, Bf, C2 и т. д.
Гены, связанные с процессингом и презентацией антигена (область гена HLA класса II)
• Гены бета-субъединицы протеасомы: PMSB8, PMSB9. Ферментативное расщепление эндогенных антигенов. • Ген-транспортер, связанный с процессингом антигена (TAP): участвует в транспортировке эндогенных антигенов. • Ген HLA-DM: участвует в процессинге и презентации экзогенных антигенов. • Ген HLA-DO: Это белок-негативный регулятор функции HLA-DM. • Ген белка, связанного с TAP: участвует в сборке и эндогенном производстве молекул класса I в эндоплазматическом ретикулуме. Процессинг и презентация антигенов.
Неклассические гены класса I (область гена HLA класса I)
• HLA-E: высокая экспрессия в амниотических мембранах и клетках трофобласта, NK-поверхностный рецептор CD94/NKG2; Специфический лиганд, который связывается с CD94/NKG2A с высоким сродством при уклонении вируса от иммунитета; Роль в надзоре и толерантности матери и плода. • HLA-G: рецептор является частью KIR, распределенным во вневорсинчатых клетках на границе между матерью и плодом; Клетки трофобласта; толерантность матери и плода.
Гены, связанные с воспалением (сторона области гена HLA класса III, близкая к гену класса I)
• Семейство генов фактора некроза опухоли: TNF, LTA, LTB. • Ген регулятора транскрипции или семейство генов, подобных фактору транскрипции: I-κB. • Семейство генов, связанных с MHC класса I (MIC): MICA, активация MICB; Лиганд рецептора NKG2D. • Семейство белков теплового шока: включая HAP70 и т. д., воспаление, стресс, эндогенные антигены; Молекулярные шапероны в обработке и представлении
2. Генетические характеристики МНС.
(1) Гаплотип
Гены, тесно сцепленные в одной хромосоме, называются гаплотипом. HLA наследуется гаплотипически.
Кодоминирование: все гены HLA являются доминантными, и могут быть экспрессированы оба аллеля пары соответствующих генных локусов на двух гомологичных хромосомах.
(2) Полигенность
MHC состоит из множества близко расположенных генных локусов, кодирующих продукты с одинаковыми или сходными функциями. Это концепция индивидуального уровня. Он содержит несколько различных генов MHC I и MHC II, поэтому каждый человек обладает набором молекул MHC с разным диапазоном специфичности связывания пептидов.
(3) Полиморфизм
В генетическом локусе имеется несколько аллелей (аллелей). Это концепция группового уровня. =>Аминокислотные остатки, составляющие антигенсвязывающую бороздку, различаются по составу и последовательности.
(4) Неслучайное выражение
Неслучайная экспрессия аллелей HLA: аллели HLA в популяции не являются появляются с одинаковой частотой
Частота гена: относится к количеству носителей определенного аллеля в популяции относительно этого генного локуса. Отношение суммы чисел каждого аллеля.
(5) Цепное неравновесие
Вероятность одновременного появления на хромосоме аллелей, принадлежащих двум и более генетическим локусам, превышает частоту случайного появления. Каждый аллель разных локусов гена HLA встречается в популяции с определенной частотой. Проще говоря, пока два гена не наследуются совершенно независимо, они будут демонстрировать некоторую степень сцепления.
3. Молекулы МНС
Классификация
Молекулы MHC класса I
Молекула MHC-I состоит из α-цепи и β2-микроглобулина. α-цепь имеет три участка: трансмембранный участок, цитоплазматический участок и пенетрантный участок. Пенетрантная область состоит из трех доменов: α1, α2 и α3, среди которых домены α1 и α2 участвуют в связывании антигена. Основная функция молекул MHC-I — презентация эндогенных антигенов.
Молекулы MHC класса II
Молекулы MHC-II в основном существуют на поверхности клеток APC (антигенпрезентирующих клеток), таких как макрофаги, дендритные клетки и B-клетки. Молекулы MHC-II состоят из двух цепей: альфа-цепи и бета-цепи. Все они имеют подвесные области, в которых домены α1 и β1 участвуют в связывании антигена. Основная функция молекул MHC-II — презентация экзогенных антигенов.
Молекулы MHC класса III
В основном кодирует компоненты комплемента, фактор некроза опухоли (TNF), белок теплового шока 70 (HSP70) и гены 21-гидроксилазы [CYP21A и CYP21B].
Структура классических антигенов HLA класса I и класса II
Самая большая разница между структурами антигенов класса I и класса II: антигенсвязывающая бороздка класса I состоит из двух доменов цепи с закрытым нижним концом и может вмещать антигенные пептиды ограниченного размера, от 8 до 10 аминокислотных остатков. ; антигенсвязывающая бороздка класса II состоит из двух структурных доменов. Нижний конец открыт и может вмещать более крупные антигенные пептиды, содержащие от 13 до 17 аминокислотных остатков.
Структура, распределение в тканях и функциональные характеристики HLAI и антигенов II класса.
4. Взаимодействие HLA и антигенных пептидов.
позиция якоря позиция якоря
Борозда связывания антиген-пептида HLA комплементарна антигенному пептиду, и их два или два. Вышеуказанный ключевой сайт связывания с пептидом антигена называется якорным положением. (обязательное положение по HLA)
якорный остаток якорный остаток
Аминокислотные остатки, которые связывают антигенный пептид с молекулой HLA в этом положении, называются якорными остатками. (Аминокислотный остаток, соответствующий положению)
мотив консенсуса
Различные антигенные пептиды, с которыми может связываться молекула HLA, имеют одинаковые или схожие положения якоря и якорные остатки.
На рисунке ниже показаны антигенные пептиды, принимаемые двумя аллельными молекулами MHC класса I мыши, длина которых составляет восемь и девять аминокислотных остатков. Восемь пептидных якорей расположены в точках p5 (закрепляющие остатки Y и F) и p8 (закрепляющие остатки L), позиции заякоривания нонапептида расположены в точках p2 и p9. Закрепляющие остатки p2 — это Y, а p9 — это V, I и L; . один из них. Можно сделать вывод, что когда две молекулы класса I принимают антигенные пептиды, каждая из них имеет специфический консенсусный мотив, которым являются x-x-x-x-Y/F-x-x-L и x-Y-x-x-x-x-x-x-V/I/L (x представляет собой любой аминокислотный остаток).
Одна молекула HLA может связывать разные антигенные пептиды с общим мотивом.
Функции
специфика
Молекулы HLA классов I и II могут избирательно связываться с антигенными пептидами посредством специфических общих мотивов. Но специфичность ограничена (один к одному)
значение
• Отсутствие или слабый ответ на антиген с разными аллелями HLA, или Представьте разные эпитопы одного и того же антигена. • Разные люди по-разному реагируют на один и тот же антиген или на интенсивность их реакции.
Различные продукты аллелей MHC могут представлять разные эпитопы одной и той же молекулы антигена, что приводит к различиям в интенсивности ответа разных людей (с взаимно разными аллелями MHC) на один и тот же антиген. На самом деле это важный механизм, с помощью которого MHC участвует и регулирует иммунные реакции с помощью своих полиморфизмов.
толерантность
Один тип молекулы MHC распознает группу пептидов с определенным общим мотивом. Порядок и структура аминокислот, отличных от якорных остатков в общем мотиве, могут меняться. Это позволяет антигенным пептидам, которые могут распознаваться и презентироваться определенной молекулой HLA, связываться с другими молекулами HLA этого семейства. (один ко многим)
Функция
(1) Представление антигена Т-клеткам для участия в адаптивном иммунном ответе.
1. Когда антиген связывается с молекулой MHC, образуется комплекс, называемый комплексом MHC-антиген. Этот комплекс может распознаваться специфическими Т-клетками, тем самым активируя иммунный ответ.
2. MHC ограничительный
Когда Т-клеточный рецептор (TCR) распознает антигенный пептид, представленный молекулой MHC на APC (антигенпредставляющей клетке) или клетке-мишени, он должен распознавать как антигенный пептид, так и полиморфную часть своей собственной молекулы MHC. Двойное распознавание Т-клеток
3. Участвуют в селекции и дифференцировке Т-клеток в тимусе.
4. MHC является трансплантационным антигеном, и молекулы MHC вызывают отторжение во время трансплантации.
(2) Участие во врожденном иммунном ответе в качестве регуляторной молекулы.
1. Классические гены MHC класса III, кодирующие комплемент
2. Неклассические молекулы MHC класса I служат активирующими рецепторами или лигандами ингибирующих рецепторов NK-клеток и регулируют эффекты NK-клеток.
врожденный иммунитет
1. Концепция
Врожденный иммунный ответ Врожденный иммунный ответ естественный иммунный ответ естественный иммунный ответ неспецифический иммунный ответ неспецифический иммунный ответ
После того, как врожденные иммунные клетки и молекулы организма распознают патогены и их продукты или стареющие, поврежденные, аберрантные клетки и другие антигенные инородные тела в организме, они быстро активируются для эффективного фагоцитоза, уничтожения и удаления патогенов или «чужих» антигенных инородных тел. в организме, вызывая неспецифическую иммунную защиту и надзор, самостабилизацию и другие защитные процессы, также известные как неспецифический иммунный ответ.
Функции
• возникают на ранних этапах филогении и появляются в начале противоинфекционного иммунного ответа хозяина этап. • Распознавать и устранять патогены антиген-неспецифичным способом. • Характер и интенсивность реакции не усиливаются при повторном воздействии патогенных микроорганизмов. • Встречается у всех людей и во все периоды времени и присутствует до инвазии антигена.
2. Состав врожденной иммунной системы
1. Тканевый барьер
(1) Барьер кожи и слизистых оболочек
1. Физические барьеры
Ткани кожи и слизистых оболочек, состоящие из плотных эпителиальных клеток, действуют как механический барьер и могут эффективно предотвращать проникновение патогенов в организм. Направленное покачивание ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки дыхательных путей и смывающий эффект секрета на поверхности слизистой оболочки способствуют удалению патогенов с поверхности слизистой оболочки.
2. Химический барьер
Секреции кожи и слизистых оболочек содержат разнообразные бактерицидные и бактериостатические вещества (такие как ненасыщенные жирные кислоты в секрете сальных желез, молочная кислота в поту, желудочная кислота в желудочном соке, лизоцим, антимикробные пептиды и лактоферрин в различных секретах и др.), могут образовывать химический барьер против патогенной инфекции.
3. Микробный барьер
Нормальная флора, обитающая на поверхности кожи и слизистых оболочек, может противостоять патогенной инфекции, конкурируя за связывание с эпителиальными клетками, конкурируя за поглощение питательных веществ и секретируя бактерицидные и бактериостатические вещества.
(2) Барьеры в организме
1. Гематоэнцефалический барьер.
Он состоит из мягкой мозговой оболочки, вен капиллярной стенки и астроцитов, покрывающих внешнюю поверхность капиллярной стенки. Его плотная структура может предотвратить попадание болезнетворных микроорганизмов и других макромолекул крови в ткани мозга и желудочки. Младенцы и дети раннего возраста имеют несовершенно развитый гематоэнцефалический барьер и склонны к инфекциям центральной нервной системы.
2. Гематофетальный барьер
Он состоит из базальной децидуальной оболочки материнского эндометрия и клеток хорионического трофобласта плода. Этот барьер не препятствует обмену питательных веществ между матерью и плодом, но предотвращает попадание материнских возбудителей и вредных веществ к плоду. На ранних сроках беременности (в течение 3 месяцев) развитие гематофетального барьера еще не завершено. При инфицировании беременных вирусом краснухи, цитомегаловирусом и др. это может привести к порокам развития плода или выкидышу.
2. Врожденные иммунные клетки
(1) Рецепторы распознавания образов и молекулы образов, связанные с патогенами
ПРР
Рецептор распознавания образов (PRR) относится к типу рецепторов, присутствующих на поверхности клеток врожденного иммунитета, которые могут напрямую PAMP.
ПАМП
Молекулярный паттерн, связанный с патогеном (PAMP), относится к высококонсервативной специфической молекуле, общей для определенных патогенов или их продуктов, которая может распознаваться и связываться рецепторами распознавания образов.
(2) Фагоцитарные клетки
Моноциты (Мо)
периферическая кровь
1. Макрофаг (Mφ)
Общая организация. Mφ, которые колонизируют разные ткани, имеют разные названия, например, клетки Купфера в печени, микроглия в центральной нервной системе и остеокласты в костной ткани.
Различные поверхностные молекулы — Рецептор
• Fc-рецепторы иммуноглобулинов: FcγRI, FcγRII… • Рецепторы комплемента: CR1, CR3… • Цитокиновые рецепторы: IFN-γR, MCP-1R… • Рецепторы распознавания образов: распознают полисахариды, гликопротеины, липополисахариды и т. д.
Различные поверхностные молекулы – другие антигены
• CD14: специфический поверхностный маркер зрелых моноцитов и макрофагов. • Молекулы MHC класса II, молекулы MHC класса I • молекулы адгезии
биологические функции
1) Удалить и уничтожить патогены.
Два пути
①Кислородная система стерилизации: активные формы кислорода ROS, закись азота NO; ②Кислородонезависимая система стерилизации
2) Осуществлять функцию уничтожения опухолей и клеток, инфицированных внутриклеточными патогенами.
После того, как MΦ получает стимуляцию по обратной связи от Th-клеток и активируется цитокинами, такими как LPS или IFN-γ, GM-CSF, он может эффективно убивать внутриклеточные паразитические бактерии и некоторые опухолевые клетки. MΦ также может убивать опухоли и инфицированные вирусом клетки-мишени посредством эффекта ADCC.
3) АПК обрабатывает и перерабатывает антигены и инициирует адаптивные иммунные реакции.
MΦ представляет собой профессиональную антигенпрезентирующую клетку (APC), которая может перерабатывать проглоченные экзогенные антигены в иммуногенные низкомолекулярные пептиды и экспрессировать их на поверхности клетки в форме комплексов антигенный пептид-молекула MHC класса II для антигенспецифичных CD4 Т-клеток. распознавание и усиление адаптивного иммунного ответа. MΦ также может экспрессировать проглоченные экзогенные антигены на поверхности клетки в форме комплексов антигенный пептид-молекула MHC класса I через перекрестный антигенный путь для распознавания антигенспецифическими CTL CD8 и усиливать убивающий эффект CTL.
4) Опосредуют и способствуют воспалительной реакции. высвобождать провоспалительные цитокины
Цитокины, такие как MCP-1, GM-CSF и IFN-γ, продуцируемые в месте инфекции, могут рекрутировать и активировать MΦ, активированный MΦ, в свою очередь, может секретировать хемокины, такие как MIP-1α/β, MCP-1, IL-8 и IL-; 1 и другие провоспалительные цитокины или другие медиаторы воспаления участвуют в воспалительных реакциях и способствуют их развитию.
5) Играют роль в иммунной регуляции. Секретируют цитокины.
Активированный MΦ может секретировать различные цитокины, оказывающие иммуномодулирующее действие. Например: IFN-γ может усиливать экспрессию молекул MHC с помощью APC и повышать способность презентировать антигены; IL-12 и IL-18 могут способствовать пролиферации и дифференцировке Т-клеток, усиливать убивающую активность NK-клеток и способствовать дифференцировке Th1; -10 может ингибировать активацию MΦ и NK-клеток, подавляя экспрессию молекул MHC класса II и костимулирующих молекул на APC.
2. Нейтрофилы (нейтрофилы)
Функции
Это самые многочисленные лейкоциты в крови. 60~70%. При возникновении инфекции она сначала достигает места воспаления. Цитоплазматические гранулы нейтрофилов содержат бактерицидные вещества, такие как миелопероксидаза (МПО), кислая фосфатаза, щелочная фосфатаза, лизоцим и дефенсины.
специальная структура
Нейтрофильная внеклеточная ловушка NET
Сеть волокнистых структур, образующаяся в результате высвобождения внутриядерных компонентов нейтрофилов наружу клетки, захватывающих и убивающих патогены.
биологические функции
Фагоцитоз и уничтожение патогенов
Переваривать и убивать патогены посредством комплемент-зависимых путей, антитело-зависимых путей, бактерицидной системы МПО (миелопероксидазы), кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.
Хемотаксис, фагоцитоз.
Нейтрофилы экспрессируют различные хемокиновые рецепторы (IL-8R, C5aR), рецепторы распознавания образов и опсонические рецепторы. Они обладают сильными хемотаксическими и фагоцитарными способностями и могут быстро проникать в эндотелиальные клетки сосудов и проникать в очаг инфекции, вызывая фагоцитоз и уничтожая патогены; также значительно усиливают его фагоцитоз и бактерицидную способность за счет опсонизации или ADCC, или лизуют и разрушают клетки тканей, инфицированные определенными патогенами.
(3) Ячейки постоянного тока
1. Классический DC (cDC)
• Незрелое состояние: высокая экспрессия TLR, опсонизированных рецепторов, хемокиновых рецепторов, низкая экспрессия. Молекулы MHC класса II и костимулирующие молекулы. • Зрелое состояние: высокая экспрессия молекул MHC класса II и костимулирующих молекул. • Т-хелперы
2. Плазмоцитоидные ДК (пДК).
• TLR7 и 9 высоко экспрессируются на мембране цитоплазматического компартмента. После распознавания вируса вырабатывается большое количество противовирусного интерферона I типа (IFN-α/IFN-β), который играет важную роль в антигенной реакции организма. -вирусный врожденный иммунный ответ.
3. Фолликулярные дендритные клетки (ФДК).
• Появляется только в лимфоидных фолликулах, не принадлежит к лейкоцитам, не фагоцитирует, не экспрессирует молекулы MHC класса II и является В-хелперной клеткой.
Функция
① Распознавать, поглощать и обрабатывать антигены
②Презентация антигена и иммунная активация
Дендритные клетки — единственные АПК, способные активировать наивные Т-клетки.
③Имуннорегулирующий эффект
Секретирует различные цитокины и хемокины.
④Индукция и поддержание иммунной толерантности
Например, DC тимуса индуцирует негативную селекцию незрелых Т-клеток в тимусе.
(4) NK-клетки
Функции
Непосредственно убивайте инфицированные клетки или опухолевые клетки. Первая линия защиты организма от инфекций и опухолей.
Рецептор NK-клеток
Рецептор активации клеток-киллеров: тип рецептора, который связывается с соответствующим лигандом на поверхности клеток-мишеней и может стимулировать NK-клетки, вызывая убивающие эффекты. Опухоли и инфицированные вирусом клетки Рецепторы, ингибирующие киллерные клетки. Другой тип рецепторов может ингибировать убивающий эффект NK-клеток после связывания с соответствующим лигандом на поверхности клеток-мишеней. нормальные клетки аутологичной ткани
(1) Активирующие или ингибирующие рецепторы, распознающие молекулы MHC класса I.
• Ингибирующие рецепторы (доминирующие): мотив, ингибирующий тирозин иммунорецептора (ITIM). • Активирующий рецептор: мотив активации тирозина иммунорецептора (ITAM).
1) Иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток (KIR)
2) Лектиноподобный рецептор киллерных клеток (KLR).
(2) Рецепторы, активируемые киллерами, которые распознают лиганды молекул, не относящихся к MHC класса I.
1)НКГ2Д
2) Рецептор естественной цитотоксичности (NCR)
Функция
Убить клетки-мишени
прямой
Перфорин (дырокол), гранзим (путь Fas/FasL);
косвенный
Функция ADCC
Секреция ИФН-γ
Активируйте макрофаги
(5) Врожденные лимфоциты
1. Естественные Т-киллеры (NKT-клетки).
2.γδТ-клетки
3. Клетки B1
другие клетки
Тучные клетки, базофилы, эозинофилы и др.
3. Молекулы врожденного иммунитета
(1) Дополнение
Система комплемента — важная иммунная эффекторная молекула, участвующая во врожденном иммунном ответе. Активация альтернативного пути комплемента или пути MBL может производить различные фрагменты расщепления комплемента: C3b и C4b оказывают опсонизирующее и иммунно-адгезивное действие и могут способствовать выведению патогенов и комплексов антиген-антитело фагоцитами. C5a оказывает хемотаксическое действие и может привлекать; нейтрофилы к месту инфекции и активируют их для проявления противоинфекционного иммунитета.
(2) Цитокины
Цитокины и хемокины картина
(3) Другие антибактериальные вещества
1. Антибактериальный пептид
α-дефенсин
Это тип низкомолекулярного основного полипептида, который можно заставить уничтожать различные бактерии и некоторые грибы, вирусы, простейшие или опухолевые клетки. α-дефензин — катионный антимикробный пептид, существующий у людей и млекопитающих. Он вырабатывается в основном нейтрофилами и панет-клетками кишечника; он может взаимодействовать с липополисахаридом, тейхоевой кислотой или вирусной оболочкой на поверхности патогенов, образуя трансмембранные ионные каналы. расщеплять патогены, они также могут побуждать патогены вырабатывать аутолитические ферменты или мешать вирусной ДНК или синтезу белка.
2. Лизоцим
Это термолабильный щелочной белок, обнаруженный в жидкостях организма, экзокринных жидкостях и лизосомах фагоцитов. Он может разрушать пептидогликан клеточной стенки G-бактерий, вызывая лизис и гибель бактерий. G-бактерии не чувствительны к лизоциму и могут лизироваться и разрушаться лизоцимом в присутствии специфических антител и комплемента.
3. Бета-лизин (β-лизин)
Это термостабильный щелочной полипептид в плазме. Он высвобождается тромбоцитами при коагуляции плазмы, поэтому концентрация в сыворотке крови значительно превышает уровень в плазме. Бетализин может действовать на клеточную мембрану G-бактерий и оказывать неферментативное разрушительное действие, но неэффективен в отношении G-бактерий.
3. Распознавание антигена
ПАМП
концепция
Молекулярный паттерн, связанный с патогеном (PAMP), относится к высококонсервативной специфической молекуле, общей для определенных патогенов или их продуктов, которая может распознаваться и связываться рецепторами распознавания образов.
Элемент
(1) Компоненты клеточной стенки бактерий, состоящие в основном из сахаров и липидов.
Липополисахарид, пептидогликан, эстертейхоевая кислота, манноза, липиды, липопротеины, жгутики. белый……
(2) Вирусные продукты и бактериальные ядерные компоненты.
Одноцепочечная РНК, двухцепочечная РНК
ПРР
концепция
Рецептор распознавания образов (PRR) относится к типу рецепторов, присутствующих на поверхности клеток врожденного иммунитета, которые могут напрямую PAMP.
ФРМ
Молекулы распознавания образов в жидкостях организма, свободная форма рецепторов распознавания образов, не только распознают антигены, но также выполняют эффекторные функции, участвуя в воспалительных реакциях и уничтожении патогенов.
Классификация
1. Толл-подобные рецепторы (TLR)
Семейство Toll-подобных рецепторов (TLR) и лиганды
Сигнальный путь MyD88 и сигнальный путь TRIF
2. NOD-подобный рецептор (NLR)
Сигнальный путь NOD1-NOD2 и сигнальный путь NLRC4-ASC.
3. RIG-1-подобный рецептор (RLR)
Сигнальный путь MAVS и сигнальный путь TBK1/IKKi
4. Рецептор лектина C-типа (CLR)
• Маннозный рецептор
Сигнальный путь Syk и сигнальный путь CARD9/Bcl10/MALT1.
5. ДНК-рецептор (CDS)
•cGAS, •AIM2
Сигнальный путь STING и сигнальный путь ASC
6. рецептор-мусорщик
7. рецептор формилпептида
5. Процесс врожденного иммунного ответа
1. Стадия немедленного врожденного иммунитета.
Первые 0–4 часа заражения • Барьерный эффект • Роль макрофагов • Активация дополнения • Роль нейтрофилов Борется с бактериальными и грибковыми инфекциями Большинство патогенных инфекций заканчиваются здесь.
2. Ранняя стадия индуцированного врожденного иммунного ответа.
От 4 до 96 часов после заражения • Рекрутирование макрофагов • Активация макрофагов • Активация клеток B-1 • NK, γδT-клетки и активация NK-Т-клеток.
3. Стадия инициации адаптивного иммунного ответа (адаптивного иммунного ответа).
96 часов после заражения • ДК активируют антигенспецифические наивные Т-клетки и инициируют адаптивные клеточные иммунные реакции.
5. Взаимосвязь между врожденным иммунным ответом и адаптивным иммунным ответом.
1. Инициировать адаптивный иммунный ответ.
ДК представляют собой антигенпрезентирующие клетки с наибольшей способностью индуцировать начальную активацию Т-клеток в организме и являются инициаторами адаптивного иммунного ответа организма. В отличие от ДК, макрофаги и В-клетки могут представлять антигены только Т-клеткам или Т-клеткам памяти, на которые воздействовали антигены, активируя их для инициации или усиления адаптивных иммунных ответов.
2. Модулировать тип и интенсивность адаптивных иммунных реакций.
Клетки врожденного иммунитета могут продуцировать разные типы цитокинов посредством распознавания разных патогенов, влияя на дифференцировку исходных Т-клеток и тип адаптивного иммунного ответа. Например: ① Внутриклеточные патогены или опухоли могут побуждать ДК синтезировать и секретировать цитокины, в основном IL-12, который дифференцирует исходные Т-клетки в клетки Th1 или CTL, запуская специфические клеточные иммунные ответы. ② Инфекции белковыми антигенами или определенными патогенами. При взаимодействии ДК; Т-клетки, они могут продуцировать цитокины, главным образом IL-4, которые могут индуцировать дифференцировку исходных Т-клеток в клетки Th2 и участвовать в специфических гуморальных иммунных ответах. ③IFN-γ, продуцируемый активированными NK-клетками, может способствовать экспрессии MHC молекулами. а презентация антигена усиливает возможности адаптивного иммунного ответа организма.
3. Помогите эффекторным Т-клеткам проникнуть в место инфекции или возникновения опухоли.
После того как Т-клетки дифференцируются в эффекторные Т-клетки в периферических иммунных органах, молекулы поверхностной адгезии и хемотаксические рецепторы изменяются, создавая необходимые условия для того, чтобы они покинули периферические иммунные органы и проникли в очаги инфекции/опухоли. Хемокины, провоспалительные цитокины или другие медиаторы воспаления, продуцируемые врожденными иммунными клетками и активацией комплемента в местах инфекции/опухоли, могут активировать местные эндотелиальные клетки сосудов для экспрессии различных молекул адгезии (адрессинов)/хемокинов, таким образом, они опосредуют адгезию эффектора Т. клетки экспрессируют соответствующие молекулы адгезии (хоминговые рецепторы)/хемокиновые рецепторы к местным эндотелиальным клеткам сосудов, а затем направляют их на проникновение в очаг инфекции/опухоли.
4. Синергические Т-клетки и антитела оказывают иммунное действие.
При инфицировании внутриклеточными патогенами эффекторные Т-клетки взаимодействуют с макрофагами, продуцируя цитокины, такие как IFN-γ, и экспрессируя CD40L. В то же время макрофаги индуцируются экспрессией IFN-γR и высокой экспрессией молекул CD40, тем самым вызывая его связывание с IFN-; γ и CD40L и активируется, значительно усиливая его фагоцитарную и убивающую способность, что приводит к полной элиминации внутриклеточных патогенов. Сами по себе антитела не обладают эффектом стерилизации или уничтожения патогенов. Только при участии врожденных иммунных клеток и молекул, таких как фагоциты, NK-клетки и комплемент, и посредством литического эффекта, опосредованного опсонофагоцитозом, ADCC и активацией комплемента, они могут эффективно убивать. и/или Удалить антигенные инородные вещества, такие как патогены.
Гуморальный иммунный ответ, опосредованный В-клетками
I. Обзор
1. Название: Получено из костного мозга или бурсы Фабрициуса птиц. 2. Распространение в организме: Зрелые В-клетки оседают в периферических иммунных органах и циркулируют в периферической крови. 3. Морфология клеток: аналогична Т-лимфоцитам. Большое ядро, маленькая цитоплазма 4. Специфическое распознавание связывающего антигена через BCR (В-клеточный антигенный рецептор).
Иммуноглобулины и антитела
Иммуноглобулин Ig: глобулин с активностью антитела или антителоподобной структурой.
Секретируемый sIg – антитело
кровь, тканевая жидкость
Мембранный миг-BCR
Поверхность В-клеток
Сходства и различия между BCR и антителами
Имея один и тот же ген, оба могут специфически распознавать и связывать антигены. Молекулы BCR и антител, экспрессируемые одной и той же В-клеткой, имеют совершенно одинаковую специфичность распознавания антигена. Вариабельные области распознают один и тот же антигенный эпитоп, и категории IgG одинаковы.
Разница: у BCR есть трансмембранная область и внутриклеточная область, а у антител их нет.
2. Структура гена и механизм перестройки BCR.
Одна клетка (клон), один рецептор
B-клетка или T-клетка представляет собой клон клетки, образовавшийся в результате самоамплификации. Экспрессируемые ими BCR или TCR могут распознавать только один антигенный пептид.
Ответ на различные антигены требует разнообразия BCR или TCR.
~1016 TCR (рецептор Т-клеточного антигена) ~1011 Ig (иммуноглобулин)
Образуют десятки тысяч В-клеточных антигенных рецепторов или антител против различных антигенов.
Ген зародышевой линии BCR ДНК зародышевой линии — ген Ig
Игджин
IGH - IgH тяжелой цепи, 4 генных сегмента V, D, J, C. IGK – легкая цепь Ig κ, 3 генных сегмента V, J, C IGL – Ig λ легкой цепи, 3 генных сегмента V, J, C
Гены Ig содержат отдельные многочисленные генные сегменты.
Все три гена в таблице содержат несколько разных типов генных фрагментов.
Структура гена зародышевой линии Ig человека
Общее количество каждого фрагмента гена
Синие цифры в скобках — это количество фрагментов гена, которые действительно выполняют кодирующие функции.
Механизм перестройки генов
Механизм перестройки генов
Посредством генной реаранжировки один из каждого фрагмента гена выбирается для образования V-D-J (вариабельная область тяжелой цепи) и V-J (вариабельная область легкой цепи), а затем соединяется с фрагментом гена C (константная область) для кодирования полной полипептидной цепи Ig.
Например, можно выбрать только один из 45 V с функциями кодирования и только один из остальных D и J.
Фермент, участвующий в реаранжировке гена BCR
Ген фермента, активирующего рекомбинацию RAG
РАГ1/РАГ2
• Экспрессируется только в незрелых Т- и В-клетках. • Специальное распознавание и удаление RSS. • Мыши с нокаутом гена RAG не способны реаранжировать и экспрессировать гены Ig и TCR.
RSS: измененная последовательность сигналов
Расположен на обоих концах сегментов V, D и J гена зародышевой линии Ig. 7-нуклеотидная последовательность с палиндромными характеристиками (CACAGTG) и A-богатая 9-нуклеотидная последовательность (ACAAAAACC) плюс спейсерная последовательность длиной 12 или 23 п.н. между ними.
Выполнить функцию обрезки и реорганизации.
Принцип 12-23 перестройки генов
• Фрагменты генов с 12 п.н.-RSS можно комбинировать только с фрагментами с 23 п.н.-RSS. • Обеспечить правильную перестановку и связь между сегментами генов.
ДНК-экзонуклеаза
ДНК-синтаза
TdT (концевая дезоксинуклеотидилтрансфераза)
Специфический процесс реаранжировки генов зародышевой линии тяжелой цепи Ig
Под действием RAG последовательность рекомбинантного RSS с 12 или 23 интервалами распознается, а затем разрезается, а фрагменты генов V, D и J, расположенные в средней части разрезающей последовательности, циркулируют. После реаранжировки гена РНК будет транскрипт подвергается дальнейшей модификации, сдвигу и, наконец, образует функциональную мРНК, которая транслируется в тяжелую цепь белка Ig.
Значение перестройки генов
После реаранжировки генов зародышевой линии Ig последовательность ДНК В-клеток (которая была генетически перестроена) сильно отличается от последовательности ДНК других соматических клеток (последовательность гена зародышевой линии). Это уникальное биологическое явление, существующее в В-клетках. .
Преобразование изотипов/преобразование категорий
Класс Ig, секретируемый В-клетками, преобразуется из IgM в другие классы или подклассы Ig, такие как IgG, IgA и IgE. Причина – вторая генная перестройка гена Ig. Вариабельная область остается неизменной, а константная область меняется.
Создание молекулярного разнообразия антител
1. Случайным образом объедините каждый фрагмент гена.
• Случайная комбинация (количественное произведение) генов IGH V, D, J. • Случайная комбинация генов IGK V и J. • Случайная комбинация генов IGL V и J. • Во время процесса лигирования V-D, D-J и V-J часто происходят вставки, замены и потери нуклеотидов в суставе.
2. Редактирование рецепторов
Легкая цепь VJ, которая распознает аутоантиген BCR, снова перестраивается, позволяя BCR приобрести новую специфичность. (Он не позволяет ему распознавать собственную ткань и позволяет ей перестраиваться для распознавания других антигенов)
3. Высокочастотные мутации соматических клеток.
После получения антигенной стимуляции последовательность генов CDR V-области (гипервариабельной области V-области) зрелых В-клеток подвергается точечным мутациям.
3. Дифференцировка и развитие В-клеток.
Место дифференцировки: в центральном иммунном органе (костном мозге).
Два основных события в дифференциации и развитии
1. Экспрессия функционального В-клеточного антигенного рецептора (BCR).
Перестройка гена BCR
Два принципа перестройки генов
а. Аллельное исключение: гены легкой или тяжелой цепи, расположенные на паре хромосом в В-клетках. Поскольку экспрессируется только один ген на одной хромосоме, тот, который успешно перестраивается первым. Ген подавляет перестановку другого аллеля на гомологичной хромосоме.
б. Отторжение изотипа: отталкивание между легкой цепью каппа и легкой цепью лямбда, экспрессия гена легкой цепи каппа становится. Функция заключается в ингибировании экспрессии гена легкой цепи лямбда.
2. Формирование аутоиммунной толерантности.
отрицательный отбор
очистка клонов
апоптоз
Клонирование некомпетентно
Не реагирует на антигенную стимуляцию и нефункционален.
Дифференциация и стадия развития
Костный мозг: незрелый → зрелый.
Реаранжировка гена начинается с про-В В-клетки-предшественника, сначала завершается реаранжировка тяжелой цепи, а затем завершается реаранжировка легкой цепи, к незрелым В-клеткам. Аутоиммунная толерантность начинается с незрелых В-клеток, также называемых негативным отбором (исключением в ходе исследования), к зрелым В-клеткам/наивным В-клеткам.
Стадии дифференцировки и развития костного мозга Рисунок 2
Периферические лимфоидные органы: активируются стимуляцией антигеном → дифференцируются в эффекторные В-клетки и В-клетки памяти.
4. Поверхностные молекулы В-клеток.
комплекс БЦР
Комплекс рецепторов антигена В-клеток (комплекс BCR)
состав
• BCR: mIg (большой зеленый посередине) (может быть mIgM, mIgA) • CD79a, CD79b: Igα/Igβ
Вариабельная область mIgM связывается с антигеном, но трансмембранная область особенно коротка. Igα/Igβ с мотивом ITAM необходимы для передачи сигналов в клетки.
Функция
Связывается с антигеном и дает первый сигнал для активации В-клеток.
корецептор
Сигнальный комплекс CD19/CD21/CD81
① Улучшить стабильность связывания между BCR и антигеном, способствовать и усилить их комбинацию. ② Передавать первый сигнал активации вместе с Igα/Igβ;
костимуляторная молекула
CD40
Связывается с CD40L, экспрессируемым на активированных Т-клетках, обеспечивая второй сигнал для активации В-клеток от Т-клеток.
Б7
То есть B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86), которые обеспечивают второй сигнал для активации Т-клеток В-клетками.
молекулы адгезии
ICAM-1 (CD54), LFA-1 и т. д.
другие поверхностные молекулы
CD20
Специфические маркеры В-клеток. Он экспрессируется в В-клетках на других стадиях развития, за исключением плазматических клеток, и может использоваться для маркировки В-клеток.
CD22
ИТИМ. ингибирующие рецепторы
CD32
FcγRII. FcγRIIB отрицательно регулирует активацию В-клеток и секрецию антител.
5. Классификация В-клеток
Экспрессировать ли молекулы CD5
клетки B-1
Экспресс молекулы CD5
эффект
Участие в врожденном иммунитете
Функции
• Активация без посторонней помощи: помощь не требуется. • Секретируемые антитела: IgM с низкой аффинностью, низкой специфичностью/полиреактивностью, без переключения класса антител, эти антитела являются природными антителами или аутоантителами. • Распознайте антиген: углеводы (сахар).
В-2 клетки
Не экспрессирует молекулы CD5
дифференциация
фолликулярные В-клетки
дифференцироваться в плазматические клетки
пограничные В-клетки
Целевой полисахаридный антиген, антиген TI-2, тимус-зависимый антиген
Разница между двумя типами клеток
стадия активации
наивные В-клетки
Зрелые В-клетки, которые не были стимулированы антигеном, могут активироваться путем стимуляции антигеном и дифференцироваться в клетки памяти или эффекторы.
В-клетки памяти
Плазматические клетки/эффекторные В-клетки
6. Активация В-клеток (Специфический гуморальный иммунный ответ на антиген TD)
Классификация антигенов
ТД-Аг и ТИ-Аг
TD-Ag: тимус-зависимый антиген, которому требуется помощь Th-клеток для индукции антител и активации клеток B2; TI-Ag: независимый от тимуса антиген, вспомогательные вещества не требуются, активирует клетки B1.
Структура распознавания антигена В-клеток
(1) Первый сигнал — распознавание антигена.
Распознавание антигенов не требует процессинга и презентации APC. Ограничений MHC нет. Он может процессироваться и презентироваться сам по себе в виде комплекса APC-MHC.
Комплекс BCR-Igα/Igβ
Распознать антиген, первый сигнал
Корецептор CD19/CD21/CD81
Улучшите сигнал и стабилизируйте структуру распознавания
(2) Второй сигнал — костимуляция.
CD40
Генерация B-клеток при лигировании с CD40L (экспрессируется активированными Th-клетками) активирован второй сигнал
Без второго сигнала В-клетки не смогут активироваться первым сигналом и станут «выведенными из строя».
(3) Цитокины способствуют активации В-клеток.
Th2 секретирует IL-4,5,13,21, способствует пролиферации В-клеток, секретирует антитела и индуцирует переключение изотипа антител.
(4) Взаимодействие между Th-клетками и B-клетками
B-клетки→Th-клетки
B-клетки получают сигналы распознавания антигена от BCR и действуют как APC, активируя Th2 (первый сигнал, повышая экспрессию B7 (второй сигнал);
Th-клетки→B-клетки
Активированный Th2 экспрессирует CD40L и секретирует цитокины, помогающие В-клеткам в дальнейшей дифференцировке.
Th-клетки и B-клетки притягиваются друг к другу, а B-клетки мигрируют в область Т-клеток.
Передача сигнала активации B-клеток
7. Пролиферация и дифференцировка В-клеток. (Специфический гуморальный иммунный ответ на антиген TD)
Цитокины, связанные с пролиферацией и дифференцировкой В-клеток
Связано с активацией TD-Ag В-клеток: IL-1, IL-7, IL-4. Связано с пролиферацией В-клеток: IL-2, IL-4, IL-5, IL-7. Связано с дифференцировкой В-клеток: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-γ.
образование зародышевых центров
Три структурные области (изнутри наружу)
• Темная область, светлая (яркая) область, краевая область
три фазы
• Центральная (центральная) стадия материнской клетки • Центральная (центральная) клеточная стадия • Стадии B-клеток памяти и плазматических клеток
Формирование зародышевых центров, пролиферация и дифференцировка В-клеток.
Процесс миграции и дифференцировки зрелых В-клеток к мотивам биохимических центров.
процесс
1. Высокочастотные мутации в соматических клетках
Увеличение разнообразия BCR, активированные В-клетки, переходящие на стадию центробластов в микроокружении зародышевого центра, тяжелые цепи и Ген V-области легкой цепи может подвергаться точечным мутациям с высокой частотой.
2. Созревание аффинности антитела
Апоптоз с низким сродством, оставляющий высокое сродство
Когда большая часть антигенов в организме удаляется или при следующем иммунном ответе появляется только небольшое количество антигена, клоны В-клеток, экспрессирующие BCR с высоким сродством, будут преимущественно связываться с антигенами и амплифицироваться, в конечном итоге производя высокоаффинные антитела. называется созреванием аффинности антитела.
положительный отбор
FDC фолликулярные дендритные клетки
Эксперт по В-клеткам, положительно отбирает В-клетки с высокой аффинностью.
3. Преобразование класса антител
После того, как В-клетки стимулируются антигенами, они могут переключаться на экспрессию различных генов константной области тяжелой цепи, тем самым изменяя тип вырабатываемых молекул антител, но сохраняя при этом свою первоначальную антигенную специфичность. Каждый тип антител имеет разные эффекторные функции.
Из IgM, IgD→IgA, IgG, IgE
Механизм преобразования категорий
реорганизация СС
Циклизация расщепления между JH и CH
Функции
Специфичность распознавания антигена не изменяется, поскольку происходит только перестройка гена С-области тяжелой цепи иммуноглобулина. Появляется после вторичного ответа и в основном синхронизируется с созреванием аффинности IgG.
4. Производство плазматических клеток и клеток памяти.
Плазматическая клетка
форма
терминальные стадии дифференцировки В-клеток секретируют большое количество антител Молекулы BCR и MHC класса II не экспрессируются на поверхности клеточной мембраны.
Характеристики и различия между покоящимися В-клетками и плазматическими клетками
Поверхностно-экспрессируемый мембранный иммуноглобулин → распознает связанный антиген. Молекулы MHC класса II → презентация антигена Т-клеткам
В-клетки памяти
Характеристики и различия между наивными В-клетками и В-клетками памяти
8. Эффект гуморального иммунного ответа. /биологические эффекты антител
Общие правила продукции антител при гуморальном иммунном ответе
первый ответ
• Инкубационный период • Логарифмическая фаза • Фаза плато • Фаза спада
ответь еще раз
• Короткий инкубационный период • Концентрация антител быстро увеличивается • Антитела сохраняются долго • Небольшая доза антигена необходима для индукции повторного ответа. • Повторный ответ в основном приводит к образованию высокоаффинных антител IgG.
Изменения в выработке антител между первичными и вторичными ответами
Разница между первоначальным ответом и вторым ответом
Фотографии функции антител/биологического эффекта
Зона V
• Нейтрализуйте антигены и специфически распознавайте молекулы антигена.
Зона С
• Активирует комплемент. • ADCC усиливает эффект уничтожения NK-клеток, нейтрофилов и макрофагов. • Опосредует антитела, проникающие через плаценту и слизистые оболочки. • Усиливают фагоцитоз фагоцитами. • Опосредуют реакции гиперчувствительности I типа.
ADCC
Существует сегмент Fc, который может связываться с рецепторами Fc на других клетках, а также собирать комплемент.
9. Иммунный ответ В-лимфоцитов на TI-антигены.
Активация В-клеток
В-клетки реагируют на антигены TI без помощи Th.
особенность
Нет реакции памяти, нет созревания аффинности антител и конверсии класса, общие Продуцируются только IgM с низкой аффинностью.
Классификация антигенов
• Антиген TI-1
①Антиген TI-1 в основном является компонентом клеточной стенки бактерий. Митоген В-клеток, индуцирует пролиферацию и дифференцировку поликлональных В-клеток (зрелых или незрелых). ②Антиген TI-1 действует на зрелые и незрелые В-клетки.
• Антиген TI-2
①Антиген TI-2 представляет собой молекулу со множеством повторяющихся эпитопов, такую как бактериальный капсульный полисахарид и декстран, и обычно не обладает митогенной активностью. ②Антиген TL2 действует только на зрелые клетки B1.
Клеточный иммунный ответ, опосредованный Т-лимфоцитами
I. Обзор
1. Название: происходит от Тимуса. 2. Морфология клеток: 9-12 мкм, ядро округлой или неправильной формы, цитоплазма относительно тонкая, цитоплазма не содержит частиц. 3. Распределение в организме. Зрелые Т-клетки оседают в периферических иммунных органах и циркулируют в периферической крови.
2. Генная структура TCR и механизм ее перестройки.
TCR: рецептор Т-клеточного антигена.
Структура ТКР
Две трансмембранные полипептидные цепи, α-цепь и β-цепь, имеют по два сферических домена, которые представляют собой домены иммуноглобулина, с V- и C-областями. Область V распознает связывающий антиген.
Ген, кодирующий TCR
Сегмент гена зародышевой линии, кодирующий TCR
ген TCR
α-цепь — 3 типа сегментов гена V, J, C. β-цепь — 4 типа сегментов гена V, D, J, C.
Конкретный процесс механизма перегруппировки
Подобно процессу перестройки генов BCR.
3. Развитие Т-клеток
Лимфоидные стволовые клетки → про-Т-клетки → пре-Т-клетки → незрелые Т-клетки/тимоциты → зрелые Т-клетки
основное событие
1||| Получение разнообразной экспрессии TCR
Реаранжировка гена αβ TCR
2||| Самоограничение MHC (положительный отбор)
3||| Аутоиммунная толерантность (негативный отбор)
Положительный отбор и отрицательный
положительный отбор (первый экзамен)
• Получить ограничение MHC
Т-клетки связываются с соответствующим сродством через TCR (двойная идентификация)
соответствующее родство
Апоптоз не распознан или имеет слишком высокое сродство
двойная идентификация
представленный антигенный пептид
Молекулы MHC класса I или MHC класса II
Если позволить любой Т-клетке распознавать только pMHC, представленную APC одного и того же человека, это приведет к отторжению трансплантата.
• Клетки DP дифференцируются в клетки SP
Двойной положительный результат дифференцируется в одиночный положительный, можно выбрать только CD4 или CD8.
отрицательный отбор (Второй экзамен)
• Удалить аутореактивные Т-клетки.
Устранить Т-клетки, которые распознают молекулы аутоантигенного пептида-MHC, сохранить разнообразие антиген-реактивных Т-клеток и поддержать центральную иммунную толерантность Т-клеток.
4. Поверхностные молекулы Т-клеток
Комплекс TCR-CD3
TCR: специфически распознает антигенные пептиды.
Внутримембранная область TCR особенно коротка и требует помощи CD3.
CD3: 6 полипептидных цепей, которые помогают TCR передавать сигналы активации в клетки.
корецептор
CD4 и CD8
Помогает TCR распознавать антиген и участвует в передаче сигнала активации, генерируемого TCR, распознающим антиген.
костимуляторная молекула
• Второй сигнал
Обеспечивает второй сигнал активации для полной активации исходных Т-клеток, таких как CD28 (лиганды — В7-1, В7-2 и т. д.).
• Иммуномодулирующее
Подавить или прекратить активацию Т-клеток, таких как CTLA-4 (лиганды B7-1, B7-2), PD-1 и т. д.
КТЛА-4
Цитотоксический антиген-4 Т-лимфоцитов представляет собой коингибирующую молекулу, которая подавляет иммунные реакции.
В цитоплазматической области имеется мотив, ингибирующий тирозин иммунорецептора (ITIM). После того, как CTLA-4 связывается со своим лигандом, тирозин в ITIM. Остатки фосфорилируются и могут рекрутировать и связываться с протеинтирозинфосфатазами SHP-1 и SHIP. Эти фосфатазы ингибируют передачу сигналов активации Т-клеток путем дефосфорилирования важных сигнальных молекул в пути активации Т-клеток. Следовательно, конкурентное связывание CTLA-4 с B7 может предотвратить сигнальный путь совместной активации, генерируемый связыванием CD28 с B7, и определить, активируются или ингибируются Т-клетки.
ПД-1
Рецептор запрограммированной смерти 1, коингибирующая молекула, регулирует иммунную толерантность.
После того, как PD-1 связывается с лигандами PD-L1 и лигандами PD-L2, он фосфорилирует тирозин в мотиве ингибирования тирозина иммунорецептора (ITIM) и мотиве переключения тирозина иммунорецептора (ITSM), ингибируя пролиферацию, выживаемость и активность Т-клеток. секреция IFN-γ и TNF-α, важных молекул в процессе подавления опухоли, регулирует иммунную толерантность;
• Обеспечивает адгезию
Опосредуют адгезию Т-клеток к APC или клеткам-мишеням, таким как LFA-1, ICAM-1 и т. д.
• Продвигайте активацию APC
Например, CD40L экспрессируется на активированных Т-клетках и обеспечивает второй сигнал активации В-клеток.
5. Субпопуляции и функции Т-клеток.
Различные состояния активации Т-клеток
наивные Т-клетки /первичные Т-клетки
Это зрелые Т-клетки. Хотя они физиологически способны убивать врагов, они не подвергались воздействию антигенов и имеют мало социального опыта.
После того, как наивные Т-клетки получают первый и второй сигналы активации, Т-клетки после активации дифференцируются в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти.
Эффекторные Т-клетки
Действительно способен убить врага
Т-клетки памяти
Разница между двумя цепями TCR
αβТ-клетки
Опосредует специфические клеточные иммунные реакции
Разнообразие TCR: много
Число фрагментов гена на α-цепи и β-цепи значительно больше, чем у γδ, поэтому перестановка фрагментов гена приводит к разнообразию TCR.
γδТ-клетки
Функции Т-клеток различаются
че
Помощник Т-клеток
CD4 Т-клетки дифференцируются из
Секретируют большое количество различных типов цитокинов, чтобы помочь другим иммунным клеткам.
Классификация
Th1
клеточный иммунитет
Микроорганизмы: бактерии, грибы и внутриклеточные паразиты, такие как микобактерии туберкулеза, плазмодии и т. д.
Основные функции: секретируют IFN-γ и другие цитокины, способствуют активации макрофагов и усиливают их фагоцитоз и способность к уничтожению, способствуют клеточно-опосредованным иммунным ответам, включая цитотоксичность (CTL) и гиперчувствительность замедленного типа (DTH), помогают избавиться от внутриклеточных инфекций; .
Th2
Гуморальный иммунитет
Микроорганизмы: черви и некоторые аллергены.
Основные функции: Секретируют цитокины, такие как IL-4, IL-5 и IL-13, способствуют пролиферации и дифференцировке B-клеток в плазматические клетки и секретируют антитела (особенно антитела IgE и IgG1), участвуют в гуморальных иммунных реакциях и устраняют кишечных паразитов насекомых.
Th17
Провоспалительный
Микроорганизмы: грамотрицательные бактерии и некоторые грибы, могут быть связаны с возникновением аутоиммунных заболеваний.
Основные функции: секретируют IL-17, усиливают барьерную функцию эпителия, способствуют воспалению, участвуют в иммунной защите слизистой оболочки;
ж
Созревание В-клеток
Микроорганизмы: внеклеточные бактерии.
Основные функции: секретируют IL-21, основную клетку гуморального иммунного ответа, активируют В-клетки и помогают конверсии изотипа антител.
Треги
Противовоспалительное средство
Иммунная толерантность и иммуномодуляция. Treg-клетки выполняют функцию ингибирования активности других иммунных клеток, подавления аномальных иммунных реакций и аутоиммунных реакций и поддержания иммунного баланса. Секретируют большое количество ингибирующих цитокинов, таких как IL-10, которые подавляют иммунитет и регулируют баланс иммунной системы, предотвращая иммунное перенапряжение или торможение во времени.
регуляторный регулятор Т-клеток
Классификация
естественные регуляторные Т-клетки nTreg
Индуцибельные регуляторные Т-клетки iTreg
CTL
Т-клетки-киллеры/цитотоксические Т-клетки Цитотоксичные
CD8 Т-клетки дифференцируются из
Убить врага
Экспрессируют молекулы CD по-разному
CD4 Т-клетки (после активации дифференцируются в Th1, Th2, Th3, Th17, Tfh)
Т-клетки CD8 (дифференцируются в Tc/CTL после активации)
6. Т-клетки распознают антигены
концепция
Процесс, при котором рецептор распознавания антигена TCR на поверхности исходной мембраны Т-клеток специфически связывается с комплексом молекулы антиген-пептид-MHC на поверхности APC.
MHC ограничительный
Т-клетки связываются с соответствующим сродством через TCR (двойная идентификация)
Антигенный пептид
Молекулы MHC класса I или MHC класса II
первый сигнал
Рецептор TCR распознает комплекс антигенный пептид-MHC
Комплекс TCR-антиген-пептид-молекула MHC
процесс идентификации
Структура TCR и двойное признание
Структура ТКР
TCR структурно аналогичен антителам.
TCR структурно подобны иммуноглобулинам, несмотря на разные механизмы распознавания антигенов.
Комплекс TCR-CD3
TCR распознает антигенные пептиды, представленные молекулами MHC, представленными APC.
вспомогательные элементы
Корецепторные молекулы CD4 и CD8
Совместно распознавать информацию об антигене и одновременно связывать молекулы MHC.
Факторы адгезии: LFA-1, ICAM-1.
Экспрессия факторов адгезии и адгезия будет усилена, что сделает связь между Т-клетками и APC более прочной.
вспомогательная молекула
а. Стабилизировать структуру триады TCR-pMHC, сократить расстояние между Т-клетками и APC и способствовать межклеточному взаимодействию. б. Участвуют в передаче сигналов распознавания антигенов и костимулирующих сигналов через родственные протеинкиназы. в. Участвуют в образовании иммунных синапсов.
Иммунный синапс SMAC: агрегат мультимолекулярной активации супермолекулярный активационный кластер
Концепция: При взаимодействии АПК и Т-клеток в месте межклеточного контакта образуется особая структура.
• Центральный SMAC: включает различные сигнальные молекулы комплекса TCR-pMHC, cSMAC. • Периферический SMAC: Адгезионная молекула семейства интегринов, pSMAC.
Значение: полимеризовать внутриклеточные сигнальные молекулы и полностью инициировать внутриклеточную передачу сигналов. Образуя иммунный синапс, различные молекулы на поверхности клеточной мембраны собираются вместе для встречи, обеспечивая возможности для тесного контакта между клетками и взаимной активации.
Схема распознавания антигена Т-клетками CD4 и Т-клетками CD8
7. Активация Т-клеток
Сигнал
Первый сигнал — распознавание антигена
Рецептор TCR распознает комплекс антигенный пептид-MHC
Т-клетки и APC образуют иммунный синапс
Убедитесь, что реакция антигенспецифична.
Второй сигнал – костимуляция
CD28 и B7
Микроорганизмы или вещества, образующиеся во время врожденного иммунного ответа на микроорганизмы: обеспечение того, чтобы иммунная система реагировала на микроорганизмы, а не на безвредные антигенные вещества.
Третий сигнал — цитокины
Ил-2
Цитокины, секретируемые клетками, и их экспрессированные рецепторы вызывают клональную экспансию Т-клеток и образование клеток-потомков, которые дифференцируются в эффекторные клетки и Т-клетки памяти.
Две сигнальные модели активации Т-клеток
Путь передачи сигнала
результат передачи сигнала
Передача информации в ядро клетки для инициации транскрипции и трансляции родственных генов.
Экспрессия генов во время активации Т-клеток
а. Непосредственные гены (в течение нескольких минут): c-fos, c-jun, c-myc, NF-AT, NF-κB и т. д. б. Гены раннего типа (в течение нескольких часов): IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-B, IFNG, GM-CSFB, IL-2R, CTLA-4 и т. д. в. Гены позднего типа: HLA-DR, VLA-1 и т. д.
8. Эффекты и функции Т-клеток
Эффекторные механизмы Т-клеток
Дифференциация Т-клеток
①Распознавание антигена→ ②Активация Т-клеток → ③ Клональная экспансия (после появления 3-х сигналов Т-клетки повторно входят в цикл и быстро пролиферируют) → ④Дифференциация (может дифференцироваться на несколько подлиний в зависимости от встречающихся цитокинов и дифференцироваться в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти)
Эффекторная функция Т-клеток
Эффекторная функция Th-клеток
Классификация
Th1
клеточный иммунитет
Микроорганизмы: бактерии, грибы и внутриклеточные паразиты, такие как микобактерии туберкулеза, плазмодии и т. д.
Основные функции: секретируют IFN-γ и другие цитокины, способствуют активации макрофагов и усиливают их фагоцитоз и способность к уничтожению, способствуют клеточно-опосредованным иммунным ответам, включая цитотоксичность (CTL) и гиперчувствительность замедленного типа (DTH), помогают избавиться от внутриклеточных инфекций; .
Th2
Гуморальный иммунитет
Микроорганизмы: черви и некоторые аллергены.
Основные функции: Секретируют цитокины, такие как IL-4, IL-5 и IL-13, способствуют пролиферации и дифференцировке B-клеток в плазматические клетки и секретируют антитела (особенно антитела IgE и IgG1), участвуют в гуморальных иммунных реакциях и устраняют кишечных паразитов насекомых.
Th17
Провоспалительный
Микроорганизмы: грамотрицательные бактерии и некоторые грибы, могут быть связаны с возникновением аутоиммунных заболеваний.
Основные функции: секретируют IL-17, усиливают барьерную функцию эпителия, способствуют воспалению, участвуют в иммунной защите слизистой оболочки;
ж
Созревание В-клеток
Микроорганизмы: внеклеточные бактерии.
Основные функции: секретируют IL-21, основную клетку гуморального иммунного ответа, активируют В-клетки и помогают конверсии изотипа антител.
Треги
Противовоспалительное средство
Иммунная толерантность и иммуномодуляция. Treg-клетки выполняют функцию ингибирования активности других иммунных клеток, подавления аномальных иммунных реакций и аутоиммунных реакций и поддержания иммунного баланса. Секретируют большое количество ингибирующих цитокинов, таких как IL-10, которые подавляют иммунитет и регулируют баланс иммунной системы, предотвращая иммунное перенапряжение или торможение во времени.
регуляторный регулятор Т-клеток
Классификация
естественные регуляторные Т-клетки nTreg
Индуцибельные регуляторные Т-клетки iTreg
Эффекторные функции клеток CTL
CD8 Т-клетки дифференцируются в CTL двумя способами.
Th-клеточно-зависимым образом
Есть мало костимулирующих молекул, и они не могут дать второй сигнал. В настоящее время он полагается на помощь профессиональных APC и Th-клеток.
Обычные методы активации и дифференциации
Костимулирующих молекул достаточно для генерации второго сигнала.
функция
Распознает инфицированные вирусом клетки и связывается с ними, высвобождает некоторые биологические медиаторы или экспрессирует молекулы, индуцирующие апоптоз, сообщает клеткам-мишеням совершить самоубийство и индуцирует апоптоз клеток-мишеней. После убийства они мигрируют в новые клетки, чтобы продолжить убийство.
1. Этап привязки эффекта к цели
LFA-1 на поверхности CTL связывается с ICAM-1 на поверхности клеток-мишеней, а TCR распознает молекулы MHC класса I и антигенные пептиды на поверхности клеток-мишеней. Начинается передача сигнала, ЦТЛ активируются и высвобождают клеточные медиаторы.
2. CTL-поляризация
Формируется иммунный синапс, и определенные органеллы, такие как цитоскелетная система, перестраиваются и распределяются в направлении места контакта эффекторной клетки-мишени.
3. Смертельное нападение
Секретируют перфорин, гранзимы, высоковыраженный FasL и др. CTL вызывает лизис или апоптоз клеток-мишеней.
2 механизма убийства
апоптоз
Индукция апоптоза посредством Fas/FasL
Литическое убийство
Индукция апоптоза перфорином/гранзимами
Т-клетки памяти (ТМ)
При повторном вступлении в бой ответ происходит быстрее, антиген может активироваться при относительно низкой концентрации, и выделяется больше цитокинов.
Классификация
Т-клетка центральной памяти (TCM)
Эффекторная Т-клетка памяти (ТЕМ)
Т-клетка резидентной памяти (TRM)
Эффекторные Т-клетки (ТЕ)
Классификация
Регуляторные Т-клетки, Т-хелперы, цитотоксические Т-клетки
Биологическое значение специфических клеточных иммунных ответов
•Противоинфекционные: внутриклеточные паразитарные патогены. •Противоопухолевые: CTL, цитокины. •Иммунопатологические эффекты: реакции гиперчувствительности замедленного типа, отторжение трансплантата и др.
антигенпредставляющие клетки БТР
концепция
APC может обрабатывать антигены и экстрагировать антигенные пептиды в форме комплексов антигенный пептид-молекула MHC. Тип клетки, которая представлена Т-лимфоцитами.
Классификация
Молекулы MHC разные
Экспресс молекулы MHC класса II
• APC представляет антигенные пептиды Т-клеткам CD4 через молекулы MHC класса II. • Обычно называется APC, узкий APC. • Включает штатный APC и неполный APC.
Штатный АПК
Экспрессирует молекулы MHC класса II и костимулирующие молекулы. , активировать Т-клетки CD4
• Макрофаги • Дендритные клетки • В-клетки
БТР по совместительству
Экспрессирует молекулы MHC класса I , активировать Т-клетки CD8
• Все ядросодержащие клетки
Клетки, которые экспрессируют молекулы MHC класса II и костимулирующие молекулы в определенных условиях. , активировать Т-клетки CD4
• Фибробласты (кожа), глиальные клетки (в тканях головного мозга), поджелудочная железа β-клетки, эпителиальные клетки тимуса, эпителиальные клетки щитовидной железы, эндотелиальные клетки сосудов и т. д.
Экспресс молекулы MHC класса I
• APC представляет антигенные пептиды Т-клеткам CD8 через молекулы MHC класса I. • Принадлежит к обобщенному APC, также известному как «ячейка-мишень».
3 типа штатных БТР
Профессиональный APC — дендритные клетки
Классификация
CDC: Классический DC
Презентация антигена участвует в индукции и инициации иммунных ответов.
Классификация
Синдактиль DC (в лимфоидной ткани)
Клетки Лангерганса LC (в основном встречаются в коже)
Как это работает незрелая → зрелая дифференциация
незрелый DC
Поглощение и процессинг антигенов
Клетки Лангерганса LC (в основном встречаются в коже)
Зрелый округ Колумбия
Присутствующий антиген
Обеспечить сигналы активации для наивных Т-клеток
Синдактиль DC (в лимфоидной ткани)
pDC: плазмоцитоидный DC
Он также выполняет функцию обработки и представления антигенов, но в большей степени участвует в противовирусном врожденном иммунном ответе, высвобождая интерферон I типа.
ФДК: Фолликулярный ДК
Он не обладает способностью презентировать антигены и не принадлежит к ДК. Он помогает В-клеткам завершить соматическую высокочастотную мутацию и созревание аффинности.
Функция
① Распознавать, поглощать и обрабатывать антигены
②Презентация антигена и иммунная активация
Дендритные клетки — единственные АПК, способные активировать наивные Т-клетки.
③Имуннорегулирующий эффект
Секретирует различные цитокины и хемокины.
④Индукция и поддержание иммунной толерантности
Например, DC тимуса индуцирует негативную селекцию незрелых Т-клеток в тимусе.
Профессиональный АПК — моноциты/макрофаги
Классификация
Покоящиеся макрофаги
Экспрессирует низкие уровни молекул MHC класса I, молекул MHC класса II и костимулирующих молекул.
Активированные макрофаги
Индуцибельная экспрессия молекул MHC класса I, молекул MHC класса II, костимулирующих молекул и молекул адгезии.
Профессиональные ячейки APC-B
характеристика
① Присутствуют растворимые антигены
② Конститутивно экспрессирует молекулы MHC класса II, уровень которых усиливается после индукции IL-4.
③После того, как антигенный рецептор сшивается с антигеном и при содействии Т-клеток он индуцируемо экспрессирует костимулирующие молекулы.
Особенности и функциональность
Процесс созревания и активированные типы Т-клеток
Функция
Презентация антигена
концепция
Комплекс, образованный комбинацией антигенного пептида на поверхности APC и молекулы MHC, связывается с TCR на поверхности Т-клетки с образованием триплета TCR-антигенный пептид-MHC, тем самым активируя весь процесс Т-клеток.
Классификация антигенов, представленная APC
Антигены классифицируются в зависимости от их местоположения до поступления на путь обработки.
эндогенный антиген
Внутриклеточный, самосинтезирующийся
экзогенный антиген
Внеклеточный, фагоцитоз в
пример
• Опухолевые антигены, синтезируемые в опухолевых клетках – эндогенные • Бактериальные белки, фагоцитируемые фагоцитами – экзогенные • Вирусные белки, синтезируемые инфицированными вирусом клетками – экзогенные/эндогенные • Молекулы MHC клеток-мишеней — собственные тканевые белки — поглощены Mφ,?
путь презентации эндогенного антигена Молекулярный путь /MHC класса I
• Все ядросодержащие клетки обрабатывают и представляют антигены по этому пути.
Путь презентации молекул MHC класса I
элементы
Жених – эндогенный антиген
Невеста — молекулы MHC класса I синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, а группа подружек невесты помогает собирать молекулы MHC класса I.
Свадебная сцена — грубая эндоплазматическая сеть.
процесс
Протеасома: ферментативно расщепляет белки на короткие пептиды.
Транспортер антигенных пептидов TAP: селективный шлюз для проникновения коротких пептидов в эндоплазматический ретикулум
После того как эндогенные антигенные пептиды и молекулы MHC класса I объединяются в эндоплазматическом ретикулуме, они транспортируются через аппарат Гольджи и достигают поверхности клеточной мембраны, чтобы представить антигенные пептиды.
Эндогенные антигены презентируются Т-клеткам CD8 молекулами MHC класса I.
В течение 18
экзогенный путь презентации антигена Молекулярный путь MHC класса II
• Макрофаги • Дендритные клетки • В-клетки
Путь презентации молекул MHC класса II
1. Процессинг экзогенных антигенов
Различная обработка антигена
белковый антиген → эндосома
Эндосома: мембранная органелла, образующаяся после поглощения экзогенных белковых антигенов APC.
частичный антиген → фаголизосома
Фагосома (частичный антиген) Лизосома → Фаголизосома
Камера MHC класса II - MIIC
Органеллы, богатые молекулами MHC класса II, синтезируются и транспортируются в небольшие отсеки.
Место деградации экзогенного антигена
MIIC, эндосома, фаголизосома
Кислая среда, различные ферменты разрушают антигены.
2. Синтез, сборка и транспорт молекул MHC класса II.
Жених — молекула MHC класса II
Синтезируются во вновь синтезированные молекулы MHC класса II в шероховатой эндоплазматической сети.
Цепочка II: связанная с Ia постоянная цепочка (αβIi)3 нонамер
1. Способствовать образованию димеров молекул MHC класса II, включая сборку и сворачивание. 2. Способствует транспорту димеров молекул MHC класса II внутри клеток, особенно из эндоплазматического ретикулума. Транспорт до Гольджи и MIIC. 3. Предотвратить связывание молекул MHC класса II с определенными эндогенными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме.
CLIP: константные пептиды, относящиеся к классу II
Запечатайте антигенсвязывающую бороздку молекул MHC класса II, чтобы предотвратить связывание нерелевантных антигенных пептидов с антигенсвязывающей бороздкой. Закройте глаза жениху, чтобы жених не поддался искушению по дороге на свадьбу.
Внутри MIIC Ii разрушается, но CLIP остается в канавке, связывающей антигенный пептид, молекулы MHC класса II.
По прибытии на место свадьбы повязку снять еще нельзя.
Невеста — экзогенный антиген
Место проведения свадьбы — МИИК
Молекулы MHC класса II, синтезированные в эндоплазматическом ретикулуме, транспортируются к MIIC, а MIIC растворяется с эндосомами или фаголизосомами, что облегчает последующее связывание молекул MHC класса II с деградированными антигенными пептидами.
3. Связывание молекул MHC класса II с антигенными пептидами и презентация антигена.
Молекулы HLA-DM катализируют изменение конформации связывания молекул CLIP и MHC класса II, тем самым диссоциируя их.
HLA-DM - ведущий церемонии. После того, как они взялись за руки, повязка с глаз снимается, и бороздка, связывающая антиген молекулы MHC класса II жениха, обнажается и связывается с антигенным пептидом невесты.
Молекулы MHC класса II связываются с антигенными пептидами и транспортируются на поверхность клеточной мембраны, презентируя антигенные пептиды.
процесс
После поглощения экзогенного антигена он преобразуется в эндосомы или фаголизосомы.
После того как молекулы MHC класса II синтезируются в шероховатой эндоплазматической сети, они транспортируются в MIIC, а MIIC растворяется в эндосомах или фаголизосомах.
Молекулы MHC класса II связываются с антигенными пептидами и транспортируются на поверхность клеточной мембраны, презентируя антигенные пептиды.
Экзогенные антигены презентируются Т-клеткам CD4 молекулами MHC класса II.
За пределами 24
Разница между двумя путями презентации антигена
Иммунная толерантность и иммунная регуляция
1. Иммунная толерантность
(I. Обзор
Иммунологическая толерантность Иммунологическая толерантность
открыть для себя историю
В 1945 году Оуэн сообщил о феномене иммунной толерантности, вызванном воздействием аллогенных антигенов в эмбриональном периоде. • Химеризм эритроцитов • Отсутствие отторжения взаимных кожных трансплантатов
Медаварский эксперимент (1954)
определение
Иммунная толерантность — это явление, при котором Т-клетки и В-клетки, специфически реагирующие на антигены, не могут активироваться при стимуляции антигенами, не могут продуцировать специфические иммунные эффекторные клетки и специфические антитела и, следовательно, не могут выполнять нормальные иммунные реакции. Статус «Иммунитет не отвечает».
≠ Иммунодефицит ≠ Иммуносупрессия
Иммунодефицит
Врожденные пороки развития иммунной системы человека или приобретенные нарушения иммунного ответа приводят к низкой противоинфекционной способности организма человека, а клинические проявления включают повторные инфекции или тяжелые инфекционные заболевания. (без антигенной специфичности)
Иммуносупрессивный
Иммуносупрессия – это подавление иммунного ответа. Люди с низким иммунитетом восприимчивы к таким инфекциям, как бактерии, вирусы и грибки. Может быть вызвано природными или техногенными факторами. (без антигенной специфичности)
Функции
Специфичность антигена, может индуцировать иммунную толерантность (перенос костного мозга, лимфоцитов), может передаваться другому животному, негенетический
толероген
Антигены, вызывающие иммунную толерантность
самотолерантность самотерпимость
Отсутствие иммунного ответа на аутоантигены
аутоиммунитет аутоиммунитет
Иммунный ответ на аутоантигены, нарушение аутотолерантности
аутоиммунное заболевание
Классификация
центральный допуск центральный допуск
В ходе развития Т- и В-лимфоцитов толерантность формируется за счет встречи с аутоантигенами.
периферическая толерантность периферическая толерантность
Зрелые Т- и В-лимфоциты не вызывают иммунного ответа при встрече с эндогенными или экзогенными антигенами, но проявляют иммунную толерантность.
(2) Иммунная толерантность, вызванная приобретенным воздействием антигенов.
1. Факторы организма и иммунная толерантность
a. Низкий уровень развития иммунной системы
эмбриональный или неонатальный период
b. Виды и штаммы животных
У кроликов, обезьян и копытных животных иммунная толерантность может вырабатываться только в эмбриональном периоде. Толерантность также может быть индуцирована у крыс и мышей в неонатальный период;
c. Подавление иммунной функции у взрослых животных
Радиационное воздействие, иммунодепрессанты и т. д.
d. генетический фон
Лица с определенным генетическим фоном обладают врожденной толерантностью к определенным антигенам.
2. Антигенные факторы и иммунная толерантность
a. Тип антигена: мономерная молекула или полимерная молекула
Мономерные молекулы → легче индуцировать иммунную толерантность. Полимерные молекулы → легче индуцировать иммунные реакции;
b. Персистенция антигена: аутоантигены без APC, обеспечивающие костимулирующие сигналы.
c. Путь антигенного иммунитета
Перорально, в/в внутривенно > внутрибрюшинно > подкожно
Расщепление толерантности к оральному антигену (расщепленная толерантность)
Пероральное введение антигенов может не только заставить кишечные CD4 Т-клетки производить TGF-β и IL-4, чтобы индуцировать выработку IgA, но также может индуцировать Treg, что приводит к системной иммунной толерантности (индуцируя как иммунный ответ, так и иммунную толерантность).
d. Характеристики антигенного эпитопа
Пример: N-концевая аминокислота белка лизоцима куриного яйца - индуцирует активацию Treg, подавляет иммунный ответ и индуцирует иммунную толерантность - толерогенный эпитоп.
e. Доза антигена
Низкий диапазон допуска
Доза антигена слишком мала для активации Т- и В-клеток.
Высокая устойчивость ремня
Доза антигена слишком высока, что вызывает активацию Т-клеток-супрессоров и ингибирует иммунный ответ.
Дозы антигена для толерантности В-клеток и толерантности Т-клеток
• Толерантность Т-клеток: низкая доза антигена, быстрое начало и длительный эффект. • Толерантность В-клеток: большая доза антигена, медленное начало, короткая продолжительность.
(3) Механизм
Толерантность Т-клеток
Центральная толерантность Т-клеток
аутоиммунный регуляторный фактор AIRE
Ключевой механизм, который предотвращает атаку иммунной системы на ваш собственный организм. Aire проявляет активность транскрипционного фактора, создавая библиотеку транскриптов мРНК, способствующую транслокационной экспрессии различных генов собственных компонентов, принадлежащих периферическим антигенным тканям (тканеспецифические антигены), особенно на поверхности эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса.
1. Клональное удаление
отрицательный отбор
2. Тимические треги
Проникают в периферические ткани, подавляют иммунный ответ и поддерживают периферическую иммунную толерантность.
Последствия потери центральной толерантности
Если генные мутации происходят в некоторых ключевых молекулах, которые опосредуют центральную толерантность, таких как Fas или FasL, толерантность к аутоантигену может быть нарушена, что приводит к аутоиммунным заболеваниям.
Периферическая толерантность Т-клеток
1. Анергия Т-клеток /Клональная анергия
Когда Т-клетки вступают в контакт с аутоантигенами, если костимулирующий сигнал недостаточен или отсутствует, даже если TCR распознает комплекс аутоантиген-MHC, Т-клетки не будут полностью активированы и вместо этого перейдут в неактивное состояние. пролиферативное и функционально инактивированное состояние, то есть состояние клонирующей некомпетентности. (Только первый сигнал, второго сигнала нет)
2. Апоптоз Т-клеток /Клональное удаление
Высокое сродство к TCR или высокая концентрация аутоантигена, но отсутствие второго сигнала → апоптоз Хотя обычно они более тесно связаны с центральной толерантностью, в периферической среде Т-клетки, нацеленные на определенные тканеспецифические аутоантигены, также могут подвергаться апоптозу из-за сверхактивации и достигать клональной элиминации.
2 способа
(1) путь митохондриального апоптоза
(2) Гибель клеток, индуцированная активацией Т-клеток (AICD) / Путь апоптоза рецептора смерти (Fas/FasL)
Когда Т-клетки активируются антигенами и подвергаются пролиферации, некоторые Т-клетки инициируют свой собственный запрограммированный процесс смерти через путь Fas/FasL (путь апоптоза рецептора смерти).
3. Иммунная привилегия
Некоторые аутоантигены расположены в иммунопривилегированных участках (центральная нервная система, головной мозг, передняя камера глаза, яички, плацента) и защищены от атак иммунной системы.
4. Иммунологическое невежество
Низкое сродство к TCR или низкая концентрация аутоантигена → Сосуществование антигенов и клонов самореагирующих Т-клеток может оказаться недостаточным для привлечения внимания иммунной системы, в результате чего Т-клетки не полностью подвергаются воздействию этих антигенов и, таким образом, оказываются в «игнорирующее» состояние.
5. Подавляющее действие Трегс
Встречающиеся в природе или индуцированные регуляторные Т-клетки (включая природные Treg-клетки и адаптивно индуцированные Treg-клетки) могут секретировать ингибирующие цитокины (такие как IL-10, TGF-β) или ингибировать другие собственные реакции посредством прямого контакта с клетками, функцию Т-клеток, тем самым поддерживая периферическую функцию. толерантность.
6. Регуляция ингибирующих рецепторов Т-клеток.
Иммунные контрольные точки (такие как CTLA-4, PD-1 и т. д.) являются важными ингибирующими рецепторами для Т-клеток, которые могут влиять на локальную активность Т-клеток и способствовать формированию периферической толерантности.
Толерантность B-клеток
Центральная толерантность В-клеток
1. Редактирование рецепторов
Изменение характеристик распознавания: когда BCR текущей B-клетки распознает аутоантиген, специфичность BCR может быть изменена посредством процесса рекомбинации генов вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи (перегруппировка V(D)J), пытаясь создать BCR, который больше не узнает себя. Новый BCR для антигена, позволяющий B-клеткам продолжать развиваться и созревать.
2. Апоптоз В-клеток /клонировать очистить
отрицательный отбор
Во время развития В-клеток незрелые В-клетки (пре-В-клетки и незрелые В-клетки) связываются с аутоантигенами через свои BCR (рецептор В-клеток). Если BCR имеет высокое сродство к аутоантигенам, эту В-клетку можно удалить, т.е. индуцировать апоптоз, что позволяет избежать возможности продукции аутоантител к периферическим тканям.
3. Анергия В-клеток /клон некомпетентен
Когда незрелые B-клетки взаимодействуют с растворимыми антигенами через BCR, они не приводят к «клональной элиминации», а трансформируются в «некомпетентные» B-клетки. BCR теряет свою функцию, поэтому B-клетки не могут быть активированы, показывая некомпетентное состояние.
Периферическая толерантность В-клеток
1. Некомпетентность В-клеток /клон некомпетентен
Отсутствие костимулирующего сигнала (второго сигнала), обеспечиваемого Th-клетками.
2. Апоптоз В-клеток /клонировать очистить
В периферической среде В-клетки, нацеленные на определенные тканеспецифические аутоантигены, также могут подвергаться апоптозу из-за сверхактивации и достигать клональной элиминации.
2 способа
(1) путь митохондриального апоптоза
(2) Гибель клеток, вызванная активацией B-клеток / Путь апоптоза рецептора смерти (Fas/FasL)
Когда В-клетки активируются антигенами и подвергаются пролиферации, некоторые Т-клетки инициируют свой собственный запрограммированный процесс смерти через путь Fas/FasL (путь апоптоза рецептора смерти).
2. Регуляция ингибирующих рецепторов В-клеток.
Ингибирующие рецепторы, такие как FcγRIIB, CD22.
(4) Регулирование и применение
вызвать иммунную толерантность
приложение
Лечение аутоиммунных заболеваний, трансплантации органов и аллергических заболеваний.
метод
1. Антиген вводят перорально или внутривенно.
2. Использование растворимых антигенов
3. Использование антагонистов аутоантигенных пептидов
4. блокировать костимулирующие сигналы
5. вызвать иммунные отклонения
• Ответ типа Th2
6. Трансплантация костного мозга и тимуса
7. Адоптивная инфузия иммунных клеток-супрессоров
Нарушить иммунную толерантность
приложение
Иммунотерапия рака, разработка вакцин и преодоление некоторых хронических инфекций
метод
1. Блокировать иммуносупрессивные молекулы
2. Активировать костимулирующие сигналы
3. Уменьшите количество Tregs или заблокируйте функцию Tregs.
4. Расширение функций постоянного тока
5. Рациональное использование цитокинов и антител к ним
2. Иммунорегуляция
(1) Баланс иммунного ответа
важность
① Сопротивление внешним инфекциям: иммунная система может идентифицировать и уничтожать чужеродные патогены (такие как бактерии, вирусы, паразиты и т. д.), чтобы обеспечить защиту организма от инфекции. ② Избегайте аутоиммунитета: иммунная система может различать «свое» и «чужое» и не атакует свои собственные нормальные клетки, чтобы предотвратить возникновение аутоиммунных заболеваний.
Заболевания, вызванные несбалансированной иммунной системой
1. Болезнь иммунодефицита: недостаточно функционирующая иммунная система, что приводит к восприимчивости к различным патогенам. такие как СПИД
2. Аутоиммунное заболевание: иммунная система атакует нормальные ткани организма, вызывая воспаление и повреждение тканей. Такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка
3. Анафилаксия: чрезмерная реакция иммунной системы на безвредное вещество, вызывающая аллергические симптомы. Такие как астма, крапивница
4. Воспалительные заболевания: иммунная система остается в высокоактивном состоянии, что приводит к хроническим воспалениям, таким как сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, воспалительные заболевания кишечника и т. д.
5. Потеря иммунной толерантности. В некоторых случаях иммунная система может потерять толерантность к антигенам, на которые она не должна реагировать (например, к трансплантированному органу), вызывая реакцию отторжения.
(2) Регуляторные эффекты иммунных молекул
иммунный комплекс
Комплекс антиген-антитело или комплекс антиген-антитело-комплемент
эффект
• Эффект усиления: стимулируют иммунный ответ.
• Ингибирующий эффект
Опсонофагоцитоз → Клиренс антигена → Снижение стимулирующего действия на иммунноактивные клетки → Иммуносупрессия
Антитела конкурируют с BCR за связывание антигена → уменьшают стимуляцию В-клеток и ингибируют активацию В-клеток.
Поперечные связи с ингибирующим рецептором FcγRIIB
уникальная сеть
Антитело 3 аналогично антителу 1. Антитело 2 аналогично антигену;
эффект
• Противоинфекционный иммунитет: применить структурные характеристики изображения внутри антигена, чтобы индуцировать выработку Ab3, Усиление специфической реакции организма на антигены. • Предотвращайте и лечите аутоиммунные заболевания: стимулируйте выработку Ab2, чтобы ослабить или удалить исходный Ab1 в организме. (или соответствующий клон клеток), опосредованный антигенспецифическим ответом. • Разработать безопасные иммунные вмешательства. Использование Ab2 для моделирования высокотоксичных антигенов
воспалительные факторы
Регулировка двухфазной обратной связи
Период эффекта (ранняя фаза)
TLR PAMP → Активация PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) → Фосфорилирование PIP3 (фосфатидилинозитол-3-фосфата) → Активация PKB и ASK1 → ингибирование передачи сигналов NF-κB и MAPK.
Период толерантности (последующий этап)
Разнообразные внутриклеточные молекулы и трансмембранные молекулы мобилизуются для участия в ингибировании передачи сигнала TLR.
регуляторный белок комплемента
C1-INH, DAF, CR1, C4BP и т. д.
Два противоположных компонента в передаче сигналов иммунных клеток
протеинтирозинкиназа PTK
Д→пГ
Тип белка, который специфически катализирует перенос γ-фосфата от АТФ к остаткам тирозина в белках. Протеинкиназа, фосфорилирующая остатки тирозина в белом веществе.
• Типы рецепторов: семейство EGFR, семейство IR и т. д. • Нерецепторные типы: Src, Fyn, Lck, Lyn и т. д.
протеинтирозинфосфатаза PTP
пY→Y
Фосфатаза, удаляющая фосфатные группы из фосфорилированных молекул тирозина.
Большинство передают тормозящие сигналы
рецептор иммунных клеток
Активирующий рецептор: внутримембранная зона с ITAM
• YxxL или YxxV • Y фосфорилируется, что приводит к активации • Нанять ПТК
Тормозные рецепторы: внутримембранная зона с ITIM
• Я/ВxYxxL • Y фосфорилируется, что приводит к активации
Рецептор NK-клеток
KIR: иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров. KLR: лектиноподобный рецептор клеток-киллеров.
(3) Регуляторное действие иммунных клеток
регуляторные Т-клетки
Th1/Th2
(4) Другие формы иммуномодулирующего действия.
Регуляция иммунного ответа по отрицательной обратной связи путем апоптоза
Fas/FasL, которые могут инициировать передачу сигнала смерти и в конечном итоге вызывать апоптоз клеток.
Регуляция иммунного ответа по отрицательной обратной связи с помощью AICD
Спонтанный апоптоз, индуцируемый иммунными клетками после активации и оказания иммунного воздействия. Очень специфичный
Иммунологическая память и вакцины
1. Иммунная память
иммунная память
Будь то врожденный иммунитет или приобретенный иммунитет, как только он вступает в реакцию с антигеном, переносимым определенным инородным телом, и если он снова стимулируется тем же антигеном, он может быстро активировать вторичный иммунитет и вызвать более сильный иммунный ответ.
клетки иммунной памяти
В-клетки памяти
Т-клетки памяти
2 типа
CD4 Т-хелперные клетки памяти
цитотоксические Т-клетки памяти CD8
3 субпопуляции
1. Т-клетки центральной памяти (TCM)
- Поверхностные маркеры: CD45RO, CCR7, CD62L.
- Функции и характеристики: Расположен в основном в лимфатических узлах, обладает высоким потенциалом пролиферации и способностью к самообновлению. При повторной встрече с тем же антигеном он может быстро мигрировать во вторичные лимфоидные органы и дифференцироваться в эффекторные Т-клетки.
2. Эффекторные Т-клетки памяти (ПЭМ).
- Поверхностные маркеры: CD45RO, CCR7-, CD62L-
- Функция и характеристики: Он существует в периферических тканях, таких как кровь, кожа и слизистые оболочки. Он может быстро реагировать на инфекцию и обладает способностью непосредственно убивать клетки-мишени или секретировать цитокины.
3. Т-клетки резидентной памяти (TRM).
- Поверхностные маркеры: CD69, CD103 (в некоторых тканях)
- Функции и характеристики: особенно в месте заражения (слизистая оболочка), клетки TRM в течение длительного времени находятся в ранее инфицированных тканях и могут немедленно инициировать местный иммунный ответ при повторном воздействии того же патогена.
Роль иммунной памяти
Иммунная память повышает эффективность иммунной системы и снижает риск повторного заражения тем же возбудителем.
2. Вакцина
Процесс исследований и разработок
Клинические испытания
Существует 4 стадии клинических исследований: Фаза I, II, III и IV. Первые три фазы — это клинические испытания до того, как вакцина будет выпущена на рынок, а фаза IV — это клинические испытания после того, как вакцина будет выпущена на рынок.
Классификация
8 слизистый барьер
1. Физические барьеры
эпителиальные клетки кишечника
Плотно расположенные посредством клеточных соединений, связи между клетками состоят из плотных соединений, слипчивых соединений и десмосом, которые могут эффективно блокировать проникновение бактерий, вирусов и эндотоксинов.
кишечные ворсинки
2. Химический барьер
Он состоит из слизи и пищеварительного сока, выделяемых эпителиальными клетками кишечника, и антибактериальных веществ, выделяемых нормальными бактериями. Эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника смешаны с большим количеством бокаловидных клеток. Бокаловидные клетки выделяют слизь. Слой слизи полупрозрачен и непрерывно распределяется по поверхности слизистой оболочки кишечника. Он конкурирует с местами связывания эпителиальных клеток кишечника и предотвращает связывание бактерий. к эпителию кишечника. Кишечные антибактериальные вещества в основном включают желчь, мукополисахариды, лизоцим и гликопротеины. Желудочная кислота является кислой и может убить большинство бактерий, попадающих в ротовую полость. Кислая среда может защитить кишечник от болезнетворных бактерий. Желчь и кишечная жидкость, секретируемые печенью, также оказывают определенное тормозящее действие на размножение болезнетворных бактерий.
3. Биологический барьер
Нормальная флора в основном включает флору слизистой оболочки и флору кишечника. Флора слизистой оболочки состоит в основном из бифидобактерий и лактобактерий, а кишечная флора - в основном из Escherichia coli и Enterococcus. Они прикрепляются к слою слизистой оболочки кишечника и образуют многослойный кишечный микробный барьер. В нормальных условиях количество и распределение кишечных микроорганизмов относительно постоянны, а микробная флора относительно сбалансирована и стабильна. Однако такие факторы, как питание, болезни, иммунитет и стресс, могут влиять на численность, активность или вытеснение кишечной флоры. , что приводит к нарушению баланса флоры.
4. Иммунный барьер
Структура кишечной лимфатической системы
ГАЛТ лимфоидной ткани, связанной с кишечником
пластыри Пейера
изолированная лимфоидная ткань (ИЛТ)
Криптальная бляшка (КП) → изолированный лимфоидный фолликул (ИЛФ)
линия кишечных эпителиальных клеток
энтероциты
бокаловидные клетки
секретируемый гликопротеин, слизистый барьер
Клетки Панета
Клетки Панета, расположенные в криптах тонкой кишки, конститутивно экспрессируют бактерицидные альфа-дефенсины и лизоцим.
Кишечные стволовые клетки
Иммунные клетки
Интраэпителиальные лимфоциты ИЭЛ
врожденные лимфоциты ILC
Т-клетки
Регуляторные Т-клетки (Tregs), Th17, Th1
В-клетки
Секреторный иммуноглобулин А (slgA)
Макрофаги
Микроскладчатые (М) клетки
Облегчает доставку образцов антигена к узлу Пейера, иммунный надзор
клетки постоянного тока
иммунные молекулы
Секреторный иммуноглобулин А (slgA)
Цитокины и хемокины
Вирусная инфекция и иммунитет
1. Вирусная инфекция
(1) Вирусная инфекция
скрытая инфекция
Явная инфекция
острая инфекция (Острая инфекция)
Пример
Оспа, чума и грипп
стойкая инфекция (стойкая инфекция)
определение
Это означает, что некоторые вирусы после заражения организма могут длительное время существовать в зараженных клетках или переносить вирус всю жизнь, а также часто или неоднократно выделяют вирус во внешний мир.
Классификация
хроническая инфекция (хроническая инфекция)
определение
Вирус продолжает размножаться в организме хозяина и постоянно выводится из организма, но иммунная система хозяина не может полностью очистить вирус, что приводит к длительной хронической инфекции.
Пример
Гепатит В, гепатит С, ранняя ВИЧ-инфекция
Т-клеточное истощение
Непрерывная или повторяющаяся стимуляция антигеном приведет к тому, что первоначально высокоактивные Т-клетки CD8 (Т-клетки-киллеры) и Т-клетки CD4 (Т-хелперы) постепенно потеряют свои эффекторные функции.
скрытая инфекция (Скрытая инфекция)
определение
Когда вирус и иммунитет человека находятся в относительном равновесии, вирус может длительное время скрываться в тканях человека, не вызывая симптомов, и обычно не может быть обнаружен обычными методами. Как только иммунитет организма ослабляется, вирус может воспроизводиться снова и вызывать симптомы.
Пример
Вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра (ЭБ) и вирус герпеса человека типа 6.
хроническая инфекция (медленное заражение вирусом)
определение
Инкубационный период длительный. На месяцы, годы или даже десятилетия. Позднее развивается хроническое прогрессирующее заболевание. Заражение часто заканчивается летальным исходом.
Пример
ВИЧ, подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ), вызванный вирусом кори, прионы.
(2) Противовирусный иммунный ответ
врожденный иммунитет
Моноциты/макрофаги и NK-клетки
Интерферон
Индуцирует транскрипцию и трансляцию генов в противовирусный белок AVP.
адаптивный иммунитет
клеточный иммунитет
CTL
Гуморальный иммунитет
нейтрализующие антитела
(3) Механизм иммунного ускользания
1. Антигенная вариация
Некоторые патогенные микроорганизмы, например вирусы гриппа, вирусы ВИЧ и т. д., обладают высокой изменчивостью. Они могут изменять структуру своих поверхностных антигенов посредством высокочастотных антигенных мутаций (антигенный дрейф или антигенное переключение), что делает невозможным изменение существующей иммунной памяти организма. распознавать и атаковать новые мутантные штаммы.
2. Антиген скрывается
Некоторые патогенные микроорганизмы могут уклоняться от иммунной системы организма. Например, они внедряют свою собственную оболочку в мембрану клетки-хозяина (ВИЧ), проникают в клетки и растут или прячутся в местах, недоступных для иммунной системы, например, в центральной нервной системе. Кроме того, некоторые патогенные микроорганизмы могут покрывать поверхность клеток-хозяев белками, делая их на поверхности клетки-хозяина похожими на собственную ткань, избегая тем самым атаки иммунной системы.
3. Антигенный камуфляж
Некоторые патогенные микроорганизмы могут покрывать поверхность клеток-хозяев белками, делая их на поверхности клетки-хозяина похожими на собственную ткань, избегая тем самым атаки иммунной системы.
4. Иммуносупрессивный
Некоторые патогенные микроорганизмы могут выделять химические вещества или токсины, которые мешают функционированию иммунных клеток или даже напрямую заражать иммунные клетки (например, ВИЧ-инфицирование Т-клеток CD4, что приводит к потере функции иммунных клеток), ингибировать пролиферацию или активацию иммунных клеток, или вырабатывать иммуносупрессивные факторы, которые мешают иммунным сигнальным путям, такие как белок Nef ВИЧ, могут подавлять экспрессию молекул MHC-I.
5. Иммунная толерантность
При хронической инфекции ВГВ может развиться состояние иммунной толерантности, при котором иммунная система организма проявляет относительно слабый ответ на ВГВ или вообще не реагирует на него.
6. скрытое состояние
Может установить латентное состояние внутри клеток-хозяев, временно не экспрессируя антигены, которые могут быть обнаружены иммунной системой.
2. IAV-грипп
3. ВИЧ СПИД
4. ВГВ, гепатит В.
Иммунологические методы
1. Технология иммунологии антигенов и антител.
(1) Реакция агглютинации
(2) Реакция осаждения
(3) Тест на фиксацию комплемента
(4) Технология иммуномаркирования
1. иммуноферментный анализ
(1) Непрямой ИФА
(2) ИФА-сэндвич с двойными антителами
(3) Биотин-авидиновая система
(4) Иммуногистохимия
(5) ВБ
(6) Со-IP
подтема
2. метод иммунофлюоресценции
(1) метод прямой флуоресценции
(2) метод непрямой флуоресценции
(3) Технология протеиновых чипов
3. радиоиммуноанализ
4. Технология коллоидного золота
(5) Идентификация и очистка белков
1. Иммунопреципитация
2. Иммуноаффинная хроматография
2. Технология иммунных клеток
(1) Разделение и очистка
1. Метод иммуномагнитного разделения шариков
2. Проточной цитометрии
(2) Идентификация
Проточной цитометрии