心智圖資源庫 醫學免疫學—細胞因子
《醫學免疫學》人民衛生出版社 第7版 第六章 細胞因子, 超詳細版,複習用、預習用,效率翻倍!有需要的趕快收藏吧!
編輯於2024-04-01 20:05:28Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
細胞因子
一、概述
細胞激素(cytokine)
定義
是由免疫細胞及組織細胞分泌的在細胞間發揮相互調控作用的一類小分子可溶性蛋白質,透過結合相應受體調節細胞生長分化和效應,調控免疫應答,在一定條件下也參與發炎等多種疾病的發生
淋巴球、單核/巨噬細胞、樹突細胞、粒細胞、纖維母細胞、內皮細胞等均可產生細胞激素。自1957年乾擾素發現以來,已發現200餘種細胞因子
尋找細胞激素兩個網址
https://cn.sinobiological.com/research/cytokines
https://doi.org/10.1002/0471142735.im0629s61
二、細胞激素的共同特點
4個方面
細胞激素的基本特徵
小分子可溶性蛋白質(8~30kD),多為醣蛋白
高效性,一般在較低濃度下(pmol/L)即有生物活性
透過結合細胞表面相應受體發揮功能
可誘導產生,合成具有自限性
半衰期短
效應範圍小,絕大多數近距離發揮作用
細胞激素的作用方式
自分泌(autocrine)方式
作用於分泌細胞自身
旁分泌(paracrine)方式
對鄰近細胞發揮作用
內分泌(endocrine)方式
透過循環系統對遠距離的目標細胞發揮作用
細胞激素的功能特點
多效性(pleiotropism)
一種細胞激素可以對不同的細胞發揮不同作用
重疊性(redundancy)
兩種或兩種以上的細胞激素具有同樣或類似的生物學功能
協同學(synergy)
一種細胞激素可以增強另外一種細胞激素的功能
協同性不等同於疊加性
能起到1+1>2的效果
拮抗性(antagonism)
一種細胞激素可以抑制另一種細胞激素的功能
網路性(network)
免疫細胞透過不同細胞激素的相互刺激、彼此約束,形成複雜且有序的細胞激素網絡,維持免疫系統穩態平衡
細胞激素的來源特點
細胞激素的同源性
指不同的細胞激素可能來自同一個細胞
細胞激素的多源性
指一種細胞激素可以由多種不同的細胞生成
三、細胞激素的分類
依細胞來源分類
淋巴因子(lymphokine)
單核因子(monokine)
脂肪因子(adipokine)
根據結構與功能,分6大類
白細胞介素(interleukin, IL)
命名
最早是指由白血球產生又在白血球間發揮作用的一種細胞因子,故名白細胞介素(interleukin,IL)。目前共有40種白介素,先後命名為IL1~40
①除白血球外,其他細胞也可產生白血球介素 ②同時,白血球介素的作用也不僅限於白血球,還可作用於其他細胞
發現歷史
舉例
IL-1【淋巴球活化因子(lymphocyte activating factor,LAF)】
目前,IL-1家族有11個成員,其典型代表為IL-1α和IL-1β
主要特點
IL-1α和IL-1β由不同的基因编码,结合共同的IL-1R1受体发挥相似功能,主要由嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和DC产生
IL-1α和IL-1β是强效的炎症介质,参与发热、免疫应答、炎症反应、促进组织修复、刺激造血等多种功能,是“细胞因子风暴”的重要成员
IL-2
來源
主要由T細胞(特別是CD4 T細胞)在受抗原或絲裂原刺激後合成
B細胞、NK細胞及單核-巨噬細胞也能產生IL-2
受體
IL-2R
由α鏈、β鍊和γ鏈(CD132)組成
主要作用
刺激T細胞的增生和分化
增強CTL細胞、NK細胞的殺傷活性
促進淋巴球分泌抗體和乾擾素,具有抗病毒、抗腫瘤及增強身體免疫功能等作用
臨床
1992年,FDA核准Aldesleukin(阿地白介素,重組人IL-2)上市,用於治療晚期轉移性腎癌。腎臟癌NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指引將IL-2作為晚期腎癌的第一線細胞激素治療方案,主要用於腎細胞癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療
IL-4
又名
B細胞生長因子
1982年Howard等發現T細胞培養上清液中有一種促進B細胞增殖的因子
來源
由活化的T淋巴球、肥大細胞和嗜鹼性球產生
主要作用
能夠促進B細胞增生和分化
增強B細胞的抗原提呈能力以及促使B細胞表達和分泌IgE
促進Th0細胞向Th2細胞的分化以及抑制向Th1細胞的分化
臨床
IL-4單抗:度普利尤單抗(Dupilumab)
2017年被FDA核准上市(商品名:達必妥,Dupixent),治療中度至重度異位性皮膚炎成人患者,是全球首個用於治療該症的標靶藥,後相繼核准治療中度至重度氣喘患者(>12歲)以及伴鼻息肉的慢性鼻竇炎成人患者
2020年被中國國家藥監局批轉治療成人中度重度異位性皮膚炎
IL-5
來源
主要由Th2細胞和活化的肥大細胞產生
主要作用
促進嗜酸性粒細胞生長、活化和分化
促進活化的B細胞分化為漿細胞,分泌IgE和IgA
臨床
IL-5單抗
2015年11月獲FDA核准上市(商品名:Nucala),也稱為美泊利單抗,是全球首個核准上市的IL-5單抗藥物
獲準與其他氣喘藥物一起用於12歲以上重度氣喘患者的維持治療,後又於2019年獲準用於6至11歲重度嗜酸性粒細胞性氣喘的兒童患者,這也是首個被美國批准用於治療6至11歲年齡組氣喘病例的生物製劑。
IL-6
來源
主要來自單核巨噬細胞、B細胞以及非免疫組織細胞
受體
IL-6R
由 α鏈(CD126)和gp130(CD130)組成
廣泛表達於嗜中性球、單核球、T細胞、DC、漿母細胞、肝細胞等
主要作用
屬內源性致熱源,是重要的促發炎細胞因子,是 「細胞激素風暴」的關鍵成員
促進B細胞增生、分化及分泌抗體
促進肝臟合成急性期蛋白
臨床
是急性期感染早期診斷的敏感指標之一,與疾病的嚴重程度呈正相關,也參與多種疾病的發生與發展
IL-10
又名
細胞激素合成抑制因子
來源
主要由Th細胞、單核細胞和DC產生
主要作用
能夠抑制活化的T細胞產生細胞因子,進而抑制細胞免疫反應,是免疫抑制因子,在免疫耐受性上有重要作用
IL-17
來源
主要由活化的Th17細胞產生
主要作用
是一種重要的促發炎細胞因子
可以促進T細胞的活化和刺激上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞產生包括IL-6在內的多種發炎分子,進而導致發炎的產生
臨床
與銀屑病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎和多發性硬化症等疾病的發生和發展密切相關,是目前自體免疫疾病的熱門標靶
IL-17單抗:司庫奇尤單抗
諾華(Novartis)生產的Cosentyx(中文商品名“可善挺”,通用名Secukinuman, 司庫奇尤單抗,俗稱蘇金單抗)是FDA在2015年批准的首個特異性靶向抑制IL-17A的全人源單抗藥物,主要治療乾癬和僵直性脊椎炎,分別於2019年和2020年獲中國國家藥監管理局核准用於治療乾癬和強制性脊椎炎
銀屑病
集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)
定義
指能刺激多能造血幹細胞及不同發育分化階段的造血祖細胞分化、增生的細胞因子
分類
粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)
巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)
粒細胞集落刺激因子(G-CSF)
紅血球生成素(EPO)
幹細胞激素(SCF)
血小板生成素(TPO)
多重集落刺激因子(IL-3)
功能
造血幹細胞在GM-CSF刺激下產生的集落
幹擾素(interferon, IFN)
命名
1957年Alick Isaacs(英國)和Jean Lindenmann(瑞士)在進行流感病毒實驗的過程中發現,注射了滅活流感病毒後的雞胚細胞產生了一種抗病毒活性的物質,他們稱之為“ interferon”,是人類發現的第一個細胞因子
因具有乾擾病毒複製的功能而得名
分類
Ⅰ型乾擾素
主要成員
IFN-α、IFN-β
來源
主要由病毒感染的細胞、pDC細胞(漿細胞樣樹突細胞)等產生
受體
IFN-α/βR
主要功能特徵
抑制病毒複製、增強NK及CD8 T細胞毒性作用、促進Th1細胞分化等
Ⅱ型乾擾素
成員
Ⅱ型IFN即為IFN-γ
來源
主要由活化T細胞和NK細胞產生
受體
IFN-γR
主要功能特徵
活化巨噬細胞、促進B細胞產生IgG、促進Th1細胞分化、增強抗原提呈等
Ⅲ型乾擾素
成員
IFN-λ1(IL-29)
IFN-λ2(IL-28A)
IFN-λ3(IL-28B)
來源
主要由DC細胞(樹突狀細胞)產生
受體
IL-28R
主要功能特徵
與身體抗真菌免疫相關
功能
活化NK、CD8 T細胞
增強APC的抗原提呈
促進單核細胞分化為M1巨噬細胞
增強NK、CD8 T細胞的殺傷活性
下調腫瘤細胞VEGF等表達
誘導腫瘤細胞凋亡
……
幹擾素活化的下游訊號通路
ISGs:IFN-stimulated genes
ISRE:IFN-stimulated response elements
臨床
1978年,Sidney Pestka(美國)在羅氏研究院成功克隆出了乾擾素cDNA
1986年羅氏公司生產的第一個基因工程產品幹擾素(INFα-2a)上市。 2002年羅氏公司的派羅欣(聚乙二醇幹擾素)上市。 2004年,派羅欣 利巴韋林作為《中國丙肝防治指南》中推薦的首選方案
腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)
命名
因最初被發現能造成腫瘤組織壞死而得名
主要成員(目前已發現30餘種)
TNF-α
TNF-α的生物活性佔TNF總活性的70%~95%,因此目前常說的TNF多指TNF-α
來源
主要由活化的單核/巨噬細胞產生
也可由CD4 T細胞、NK細胞、嗜中性球等分泌
受體
TNFR
TNF-α以同源三聚體的形式與TNFR結合
TNFR1受體在所有有核細胞表面表達
作用
參與發炎反應和免疫應答
參與內毒素休克
促進細胞凋亡
抗腫瘤等
臨床
藥王
TNF-α的抗體(阿達木單抗,商品名:修美樂)
在中國已獲準5個適應症:類風濕性關節炎(RA)、僵直性脊椎炎(AS)、中重度斑塊狀乾癬(Ps)、多關節型幼年特發性關節炎(pJIA )和克隆氏症(CD)
修美樂從7,800元/支降到1,290元/支,2020年1月1日開始被列入國家健保目錄(2020/1/1-2021/12/31)
TNF-β【又稱LTα-淋巴毒素(lymphotoxin)】
來源
由活化的T細胞產生
作用
能殺傷抑制腫瘤細胞
也能促進嗜中性球吞噬從而起到抗感染的作用
同時也參與某些自體免疫疾病的發生與發展
其他
LTb、LIGHT、CD27L、CD30L、CD40L、FasL(CD95L)、41BB、OX40L、TRAIL等
主要功能特徵
調節免疫應答
殺傷性標靶細胞和誘導細胞凋亡
生長因子(growth factor,GF)
定義
泛指一類能促進相應細胞生長和分化功能的細胞因子
分類(其種類較多)
轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)
命名
最初因為其可引起正常纖維母細胞不依賴貼壁即可持續增殖而得名
成員
人類TGF-β家族包含33個成員,例如, TGF-β1、β2、β3;BMPs等
主要功能
細胞的增殖、分化、凋亡
免疫調節、組織穩態平衡
癌症、纖維化疾病、血管疾病以及免疫疾病
血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial cell growth factor, VEGF)
命名
VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子,能夠參與許多血管生成依賴性疾病的發生性及其進展
成員
VEGF-A/B/C/D等
其中以VEGF-A最為重要
臨床
VEGF單抗:貝伐珠單抗(商品名:安維汀Avastin)
是第一個針對VEGF標靶的重組人源化單株抗體
2004年獲得FDA的核准,是美國第一個獲得核准上市的抑制腫瘤血管新生的藥,目前已核准的適應症包括晚期大腸直腸癌、肺癌、乳癌、腎臟癌、惡性膠質瘤等。 2010年獲得CFDA核准,用於治療轉移性大腸直腸癌,2015年獲準用於晚期、轉移性或復發性非鱗非小細胞肺癌的第一線治療。 2017年7月,貝伐珠單抗納入健保談判目錄,價格從5,176元降到1,998元,降幅達61.4%
表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)
發現
1962年美國科學家Stanley Cohen發現EGF,並因此獲得1986年諾貝爾生理學或醫學獎
又名
“美麗因子”
主要作用
促進表皮細胞再生並透過刺激角質形成細胞的增殖和遷移來促進皮膚傷口癒合
纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)
神經生長因子(nerve growth factor, NGF)
血小板生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)
其他
趨化因子(chemokine)
定義
是一類結構相似,分子量約8-12kD,具有趨化功能的細胞因子
結構相似
几乎所有的趋化因子都含有2对或1对保守的半胱氨酸(C)残基形成的分子内二硫键
功能
介導免疫細胞定向遷移
活化免疫細胞,參與淋巴器官形成及免疫細胞發育
參與發炎反應,並啟動和調控適應性免疫反應
調節血管生成
調節細胞凋亡等
在自體免疫疾病以及移植排斥反應等病理過程中發揮作用
分類
根據靠近氨基端的半胱氨酸個數以及排列順序
C亞家族
CC亞家族
CXC亞家族
CX3C亞家族
命名
在趨化因子亞家族名稱後綴以L(ligand),後面再加上數字序號代表各趨化因子
如:CXCL1~16,CCL1~28,XCL1~2和CX3CL1
六、細胞激素與臨床
細胞激素與疾病的發生
細胞激素風暴(cytokine storm)
又稱
高細胞激素血症
表現
表現為短期內機體大量分泌多種細胞因子,引發全身性發炎反應綜合症,嚴重者可導致多重器官功能障礙綜合症
機制
身體促發炎細胞激素和抗發炎細胞因子之間的平衡失調
體液中迅速、大量產生多種促發炎細胞因子,包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL-18等,形成細胞激素風暴
相關疾病(見於…疾病)
移植物抗宿主疾病
急性呼吸窘迫症候群(ARDS)
膿毒血症
流感
治療方案
IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b、sTNFR、sIL-6R、抗IL-6單抗等可拮抗發炎性介質,藉由控制發炎反應而避免組織過度損傷
Tocilizumab(托珠單抗,商品名:Actemra /RoActemra),全球首個上市的IL-6單抗
致熱與發炎病理損害
IL-1、TNF-α和IL-6均為內源性致熱源,可引起發燒
腫瘤的發生以及免疫逃脫
多種腫瘤細胞分泌TGF-β、IL-10等抑制身體的免疫功能
免疫系統相關疾病
超敏反應、自體免疫疾病、免疫缺陷症、免疫器官排斥
代謝性疾病
TNF-a可直接殺死胰島細胞
細胞激素與疾病治療
細胞激素直接治療
細胞激素拮抗治療
以可溶性細胞激素受體、細胞激素受體拮抗劑或抗細胞激素抗體治療疾病
五、細胞激素的免疫學功能
調控免疫細胞的發育、分化及功能
調控免疫細胞在中樞免疫器官的發育、分化
胸腺微環境中產生的細胞激素對調控造血細胞和免疫細胞的增殖和分化也起著關鍵作用
調控免疫細胞在周邊免疫器官的發育、分化、活化與功能
誘導分化、增強殺傷功能、促進增殖、誘導活性物質產生或類別轉換(Ig)
調控機體的免疫反應
正向調節
抗感染作用
抗菌免疫
TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12
抗病毒免疫
IFN-α/β、IFN-γ、IL-12
抗腫瘤作用
直接或間接抗腫瘤
TNF-α和LT直接殺死腫瘤細胞
IFN-γ抑制腫瘤細胞生長或增加身體對腫瘤細胞的殺傷(誘導腫瘤細胞表達MHCⅠ類分子)
IL-1、2、15誘導CTL和NK細胞的殺傷活性
誘導細胞凋亡
TNF-α誘導腫瘤細胞凋亡
負向調節
IL-10,TGF-β直接抑制免疫細胞功能或誘導調節性T細胞活性
刺激造血
IL-3、 IL-7、 GM-CSF、 EPO
促進組織創傷修復
EGF
促進血管新生
VEGF
參與中樞神經系統發育和損傷修復
NGF
調節荷爾蒙分泌
FGF
四、細胞激素受體
概述
細胞激素受體
命名
通常是在細胞激素名稱後面加R(Receptor)表示
舉例
IL-1的受體為IL-1R
結構
均為跨膜分子,由胞膜外區、跨膜區、胞質區組成
作用方式
細胞激素與相應受體結合後啟動胞內訊號傳導路徑發揮效應,可透過自分泌或旁分泌調節自身或其他細胞激素受體的表達
分6類(依其結構特徵)
Ⅰ型細胞激素受體家族(type Ⅰcytokine receptor family)
又名
血球生成素受體家族(hematopoietin receptor family)
重點
胞膜外區
保守的半胱氨酸和Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS)基序
訊號傳導通路
JAK-STAT通路
Ⅱ型細胞激素受體家族(type Ⅱ cytokine receptor family)
又名
幹擾素受體家族(interferon receptor family)
重點
胞膜外區
保守的半胱氨酸
無WSXWS基序
2~4個FNⅢ(Ⅲ型纖維連接蛋白)結構域
訊號傳導通路
JAK-STAT通路
腫瘤壞死因子受體家族(tumor necrosis factor receptor family)
重點
胞膜外區
數個富含半胱氨酸的結構域,多以同源三聚體發揮作用
訊號傳導通路
TRAF-NF-κB、TRAF-AP-1通路
免疫球蛋白超家族受體(Ig superfamily receptor,IgSFR)
又名
IL-1R家族(IL-1 receptor family)
重點
在結構上與免疫球蛋白的V區或C區相似,即具有數個IgSF結構域
訊號傳導通路
IRAK-NF-κB通路
IL-17受體家族(IL-17 receptor family)
重點
以同源或異源二聚體形式存在
受體分子均為Ⅰ型膜整合蛋白
胞外區
兩個FNⅢ結構域
胞質區
一個SEFIR基序
訊號傳導通路
主要透過TRAF-NF-κB通路
趨化因子受體家族(chemokine receptor family)
又稱
7次跨膜受體家族,屬於G蛋白偶聯受體超家族
命名規則
在趨化因子亞家族名稱後綴以R(receptor),再依受體被發現的順序綴以阿拉伯數字進一步區分
作用特點
多數情況下,一種趨化因子受體可結合多個配體,一種配體也可與多個受體結合,為共享性趨化因子受體
細胞激素受體共有鏈
大多數細胞激素受體由2條或3條多肽鏈構成
其中1條(或2條)多肽鏈特異性結合細胞因子
細胞激素結合亞單位
低親和力受體
另一條多肽鏈轉導訊號
訊號傳導亞單位
不單獨與配體結合
常常可以共用
故稱為細胞激素受體共有鏈(common chain, c)
舉例
共有γ鏈(common g chain,γc)
IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受體中有gc鏈
共有β鏈(βc)
IL-3、IL-5、GM-CSF受體中有bc鏈
gp130
IL-6、IL-11、IL-27受體中有相同的gpl30次單位
二者共同構成高親和力受體並轉導訊號
幾個相關概念
可溶性細胞激素受體(soluble cytokine receptor,sCKR)
定義
細胞激素受體除膜型形式外,大部分也存在可溶性形式,僅保留原始受體的胞外區,缺乏跨膜區與胞質區,稱為可溶性細胞激素受體
功能特性
膜受體的正常代謝途徑
相應配體的競爭性抑制劑
可用於相關疾病的診斷和病程發展的監測
細胞激素誘餌受體(decoy receptor)
定義
細胞激素受體的胞質段缺乏訊號結構域,與對應細胞激素結合後無法啟動生物效應,反而使細胞激素失活,或介導細胞激素內化後被降解,進而負向調控細胞激素活性,因此被稱為細胞激素誘餌受體
舉例
TNF誘餌受體
IL-1 II型受體
IL-13R α2亞單位
細胞激素受體拮抗劑
定義
是與細胞激素具有同源肽段,能夠競爭性結合細胞激素受體,進而抑制細胞激素活性的多肽
臨床
人工製備的細胞激素受體拮抗劑可以用於治療某些細胞激素過高所引起的相關疾病
Kineret(阿那白滯素, anakinra):重組人類IL-1受體拮抗劑IL-1Ra,2001年被FDA核准上市治療類風濕性關節炎
有些病毒會產生細胞激素結合蛋白,抑制細胞激素與對應受體的結合而乾擾機體的免疫功能