心智圖資源庫 醫學免疫學—補體系統
《醫學免疫學》人民衛生出版社 第7版 第五章補體系統,介紹詳細,知識全面,希望可以對大家有幫助!
編輯於2024-03-24 14:31:09Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
補體系統
導入
Jules Bordet的實驗
補體(complement,C)
定義
是人類和脊椎動物中含有的一組可以輔助特異性抗體、經過活化後具有酵素活性質的蛋白質
生物學特點
包括30多種成分,廣泛存在於血清、組織液及細胞膜表面
以無活性狀態存在
可以被抗原-抗體複合物、多種微生物成分等活化後,具有溶解細胞、調理吞噬、介導發炎、調節免疫反應等多種功能
補體不僅是固有免疫防禦體系的重要成分,也是抗體發揮免疫效應的重要機制,並在不同環節參與適應性免疫反應及其調節
主要由肝細胞和巨噬細胞產生,皆為糖蛋白,分子量變化範圍大(25kD-410kD)
血清中補體蛋白佔血清總蛋白的5%-6%,補體含量相對穩定
一、補體的組成與生物特性
補體系統的組成
補體固有成分
定義
指存在於血漿及體液中、參與補體活化的蛋白質
組成
經典途徑
C1
C1q
C1r
C1s
C2
C4
凝集素途徑(MBL途徑)
MBL(甘露糖結合凝集素,mannose-binding lectin)
MASP1、2(MBL相關絲胺酸蛋白酶,MBL-associated serine protease)
旁路途徑
B因子
D因子
P因子(備解素)
補體活化的共同組成
C3
C5, C6, C7, C8, C9
補體調節蛋白(complement regulatory protein)
定義
指存在於血漿和細胞膜表面、透過調節補體活化途徑中的關鍵酵素而控制補體活化強度和範圍的蛋白分子
補體受體(complement receptor, CR)
定義
存在於不同細胞膜表面、能與補體活化後所形成的活性片段結合並介導多種生物效應的受體分子
舉例
CR1-CR5
C3aR
C4aR
C5aR
C1qR
補體系統的命名
常規補體系統
補體固有成分
參與補體活化經典途徑
依其被發現的順序先後命名為C1-C9
參與補體活化其他途徑(旁路/凝集素途徑)
以大寫字母表示,例如B因子、D因子、P因子等
補體調節蛋白 (complement regulatory protein)
大多以功能命名
例如C1抑制物C1INH、C4結合蛋白C4BP,以及衰變加速因子DAF (decay-accelerating factor)等
補體受體(complement receptor, CR)
一般加上大寫字母R表示,如CR1-CR5,C3aR,C2aR等
其他
補體裂解蛋白
以此成分的符號後面加上小寫英文字母表示
a表示小片段
特殊情況
C2的裂解片段
C2a是大片段
C2b是小片段
一般遊離於血漿中參與發炎反應
b表示大片段
具有酵素活性,能夠結合到細胞膜表面參與補體活化的級聯反應中的下一步
滅活的補體片段
一般在其符號前面加上英文字母i表示,如iC3b
有酵素活的片段
一般加一條橫線表示,
補體的理化性質
補體的固有成分對熱不穩定,56℃加熱30min後即可滅活
室溫下很快就失活,0-10℃活性僅能維持3-4天左右,長期保存應保存於-20℃
紫外線照射和機械震盪均會使補體失去活性
補體的代謝
補體的來源
許多不同組織細胞均能合成補體蛋白
其中肝細胞和巨噬細胞是補體的主要產生細胞
血漿中
肝細胞
發炎病灶中
巨噬細胞
補體生物合成的調節
補體生物合成的兩個特點
補體的基因表現存在組織特異性,不同細胞各自調節其補體的生物合成
例如:家族性C3缺乏症患者肝細胞產生的C3明顯減少,但巨噬細胞產生的C3可超過正常水平
補體的生物合成可受多種因素調節
既包括局部組織特異的因子,也包括多種全身性激素
補體的分解代謝
補體代謝率極快,血漿補體每天約有一半更新
疾病狀態下,補體代謝會發生更複雜的變化
二、補體的活化途徑
經典途徑(classical pathway)
定義
指激活物與C1q結合,順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3,形成C3轉化酶(C4b2a)與C5轉化酶(C4b2a3b)的級聯酶促反應過程
活化物
主要是與抗原結合的IgG、IgM分子
與抗原結合並活化補體經典途徑的能力
IgM>IgG3>IgG1>IgG2,IgG4无激活活性
IgG
CH2區
IgM
CH3區
血清中C反應蛋白(CRP)、澱粉樣蛋白p成分(SAP)及五聚素3(PTX3)等蛋白
能辨識並結合微生物表面成分,進而活化C1q
某些細菌細胞壁上的蛋白質成分以及G 菌的胞壁酸(LTA)還能直接活化C1q
活化過程(三個階段)
識別啟動活化階段
活化物
主要是抗原-抗體複合物, 即免疫複合物(immune complex, IC)
具體過程
C1q構型改變
C1q和2個以上抗體Fc段結合後發生構型改變
結合部位
IgG的CH2区
IgG分子为单体,需两个相邻的IgG分子与相应抗原表位结合,才能使C1q与之桥联
IgM的CH3区
IgM分子为五聚体,一个IgM分子与相应抗原表位结合即可使C1q与之桥联
C1r活化
C1q構型改變使其活化
C1s的絲胺酸蛋白酶活性激活
由活化的C1r激活
C1
特點
通常以C1q(C1r)2(C1s)2複合物存在於血清中
C1q為六聚體,每一個亞基的頭部(球形結構)都可以結合抗體
C1s具有絲胺酸蛋白酶活性
分子結構模式圖
酶促級聯反應階段
C1s的第一個底物
C4分子
具體過程
C1s可以使C4裂解為
C4a
C4b
C4b結合到緊鄰抗原抗體結合位點處的細胞表面
C1s的第二個底物
C2分子
具體過程
C2與C4b形成複合物,被C1s裂解為
C2血漿濃度很低
是补体活化级联酶促反应中的限速成分
C2a
C2a可以與C4b形成複合體C4b2a,即C3轉化酶(C3 convertase)
C2b
C3轉化酶的受質
樞紐步驟
C3
具體過程
C3轉化酶裂解C3為
C3是血漿中濃度最高的補體成分
是三条补体途径的共同成分
C3a
C3a可以遊離於液相,是重要的發炎介質
C3b
C3b可以與C4b2a結合形成C4b2a3b,即C5轉化酶(C5 convertase)
C5轉化酶的受質
C5
具體過程
C5轉化酶裂解C5為
C5a
C5a遊離於液相,是重要的發炎分子
C5b
C5b可與C6結合形成C5b6,開啟補體活化路徑的末端通路
膜攻擊複合體MAC形成階段
C5b與C6/7/8依序結合之後形成C5b678複合物,後與多個C9分子(10-16個)聚合成為中空的小孔C5b6789n複合物,即膜攻擊複合物(membrane attack complex, MAC),導致大量水分子內流使細胞最終發生破裂,即“溶破”
旁路途徑(alternative pathway,AP)
又稱:替代活化途徑
定義
是以革蘭陰性菌、脂多醣(LPS,內毒素)、酵母多醣和葡聚醣等為活化物,直接與液相C3b結合後,在B因子和D因子參與下使補體固有成分以B因子、C3、C5~C9順序發生酵素級聯反應的補體活化途徑
其C3轉化酶和C5轉化酶均不同於其他兩條途徑
活化物
某些細菌、內毒素、酵母多醣、葡聚醣均可成為旁路途徑“活化物”
實際上是為補體活化提供保護性環境和接觸的表面
活化過程
識別啟動活化階段
從C3開始
生理條件下,血清中的C3受蛋白酶的作用發生緩慢而持久的水解,產生低水平液相C3b
自發產生的C3b兩個結局
絕大多數在液相中快速失活
少數可與附近的膜表面結構共價結合,膜表面結構不同,產生不同的結果
結合於自身組織細胞表面的C3b,可被多種調節蛋白降解與滅活
結合於活化物表面的C3b可與B因子結合,引發旁路路徑的後續級聯反應
形成旁路途徑的C3轉化酶(C3bBb)
結合到活化物表面的C3b可以與B因子結合之後,被D因子水解為Ba和Bb,Bb仍與C3b結合,形成C3bBb
形成旁路途徑的C5轉化酶(C3bBbC3b)
備解素(P)可以結合到細菌表面並穩定C3轉化酶以防止其降解,以便於可以裂解更多的C3分子成為C3a和C3b,C3b可以與C3bBb結合形成旁路途徑的C5轉化酶,即C3bBbC3b
存在旁路活化的正回饋放大效應
旁路途徑C5轉化酶的底物
C5
具體過程
C5轉化酶裂解C5為
C5a
C5a遊離於液相,是重要的發炎分子
C5b
C5b可與C6結合形成C5b6,開啟補體活化路徑的末端通路
膜攻擊複合體MAC形成階段
C5b與C6/7/8依序結合之後形成C5b678複合物,後與多個C9分子(10-16個)聚合成為中空的小孔C5b6789n複合物,即膜攻擊複合物(membrane attack complex, MAC),導致大量水分子內流使細胞最終發生破裂,即“溶破”
凝集素途徑(lectin pathway,LP)
對經典途徑和旁路途徑的活化具有交叉促進作用
又稱:甘露糖結合凝集素途徑(MBL途徑-MBL pathway)
定義
指血漿中甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)或纖維膠原素(ficolin,FCN)等直接與病原體表面的醣類物質結合,依序活化MBL相關絲胺酸蛋白酶1/2(MBL-associated serine protease, MASP1/2)、C4、C2、C3,形成與經典途徑中相同的C3轉化酶、C5轉化酶,進而產生與經典途徑相同的酶促級聯反應過程
活化物
病原體表面的糖結構
以甘露糖、甘露糖胺等為末端糖基的醣類結構
此糖結構在哺乳動物細胞罕見,但卻是細菌、真菌及寄生蟲細胞表面的常見成分
活化過程
起始補體成分
甘露糖結合凝集素(MBL)或纖維膠原素(FCN)是感染早期由肝細胞分泌合成分泌的急性期蛋白,結構與C1q類似
MASP1/2的激活
MBL-MASP或FCN-MASP複合物與病原體表面糖結構結合後,MBL或FCN發生構象改變,使與之結合的MASP1和MASP2被分別活化
活化的MASP2
發揮其絲胺酸蛋白酶活性,裂解C4為
C4a
C4b
共價結合於病原體表面
裂解C2為
C2a
C2a可以與C4b形成複合體C4b2a,即C3轉化酶(C3 convertase)
C2b
活化的MASP1
直接裂解C3為
C3a
C3b
激活補體旁路途徑
C3b可以與C4b2a結合形成C4b2a3b,即C5轉化酶(C5 convertase)
C5轉化酶的受質
C5
具體過程
C5轉化酶裂解C5為
C5a
C5a遊離於液相,是重要的發炎分子
C5b
C5b可與C6結合形成C5b6,開啟補體活化路徑的末端通路
膜攻擊複合體MAC形成階段
C5b與C6/7/8依序結合之後形成C5b678複合物,後與多個C9分子(10-16個)聚合成為中空的小孔C5b6789n複合物,即膜攻擊複合物(membrane attack complex, MAC),導致大量水分子內流使細胞最終發生破裂,即“溶破”
三條補體活化途徑的特點
經典途徑
感染後期或恢復期
旁路途徑
感染早期或初次感染
凝集素途徑
活化物質十分廣泛
感染早期或初次感染
在生種系進化中,三者出現的先後順序是
旁路途徑→MBL途徑→經典途徑
六、重點鞏固
五、補體與疾病的關係
遺傳性補體缺損相關的疾病
定義
由於補體成分缺失導致補體無法被激活,進而導致患者對病原體易感或反覆感染以及由於體內免疫複合物清除障礙而易患自體免疫疾病
舉例
C1INH缺陷導致遺傳性血管神經性水腫(HAE)
罕見的體染色體顯性遺傳疾病,全球發生率約1/10000-50000,約50%~75%的患者在12歲前發病
發病機制
C1抑制劑屬於絲胺酸蛋白酶抑制劑,其缺失導致血漿中激肽釋放酶過度合成激肽,使毛細血管擴張、通透性增強致局部皮膚和黏膜出現發炎性水腫
特點
大部分HAE患者的原因是由於編碼C1-INH蛋白的基因出現突變,導致其編碼產物C1-INH合成減少或活性降低,所以又稱為C1酯酶抑制物缺乏症
HAE絕大多數為後天性血管性水腫,創傷或感染等常是誘發因素,均為突發性、限制以及反覆性水腫,多見於四肢、臉部、腸道以及呼吸道,水腫部位經過2-3天可以消褪,部分可以持續一周,若水腫發生於喉頭粘膜可出現胸悶、呼吸困難等,甚至會引起窒息死亡
臨床治療
Cinryze
人類C1抑制劑,2008年獲FDA核准用於青少年及成年人HAE的治療,後2018年獲核准擴及治療6歲以上兒童的HAE,需要3-4天靜脈注射一次
Takhzyro(lanadelumab,拉那蘆人單抗注射)
是治療HAE的首個單抗類藥物,特異性結合併抑制血漿激肽釋放酶的活性,被FDA於2018年批准用於12歲及以上的患者,常規預防HAE發作,Takhzyro不適用於急性HAE發作的治療,2020年被NMPA批准在國內上市
DAF缺陷導致陣發性夜間血紅素尿症(PNH)
原理
GPI錨定缺陷 DAF Mirl(CD59)
病理
補體系統過度激活,溶血
治療
依庫珠單抗 結合C5
補體與感染性疾病
某些補體受體或補體調節蛋白作為特定病原體的受體可介導相關病原體進入表達上述相應受體的組織細胞
舉例
CR2:EB病毒(人類皰疹病毒)的受體
MCP(膜輔助蛋白):麻疹病毒的受體
DAF:柯薩奇病毒和大腸桿菌的受體
某些微生物可與C3b,iC3b,C4b等補體片段結合,經由CR1/2受體進入細胞
某些微生物感染機體後,產生與補體調節蛋白類似的蛋白抑制補體系統活性,逃避免疫攻擊
補體與發炎性疾病
創傷、感染、器官移植等皆可活化補體系統,產生發炎因子C3a, C5a等,參與發炎反應
補體系統活化可與凝血系統、激肽系統、纖溶系統相互作用,並與其他細胞激素協同,形成複雜的發炎介質網絡,參與多種病理過程
四、補體的生物學意義
補體的生物功能
細胞毒作用
補體活化後在目標細胞表面產生的MAC使細胞因內外滲透壓失衡而導致的細胞破裂,是身體參與抗細菌、抗病毒以及抗寄生蟲等的主要防禦機制
調理作用(opsonization)
補體活化產生的C3b、C4b、iC3b等片段可以直接結合到細菌或其他顆粒物的表面,透過與吞噬細胞表面對應的補體受體(CR1)結合進而促進吞噬細胞對其的吞噬。這種調理吞噬作用是身體抵抗全身性細菌感染的重要機制之一
發炎介質作用
補體裂解片段C3a、C4a和C5a能與肥大細胞或嗜鹼性粒細胞表面相應受體結合使之脫顆粒,釋放組胺和其他的活性物質導致血管擴張、毛細血管通透性增加以及平滑肌收縮等介導局部發炎反應
相關概念
過敏毒素
C3a、C4a和C5a
補體裂解片段C5a的趨化與活化作用
C5a對錶達相應受體的中性粒細胞具有趨化和活化作用
清除免疫複合物
補體裂解片段C3b與IC結合,附著於CR1 的紅血球,在肝臟和脾臟中被一起清除
補體的病理生理學意義
身體抗感染防禦的主要機轉(固有免疫,調理吞噬、發炎反應,溶菌)
參與適應性免疫反應及其調節
補體介導的調理作用可促進抗原提呈細胞攝取和提呈抗原,啟動適應性免疫應答
感染灶的過敏毒素可以招募發炎細胞,促進抗原的清除
其他
補體系統與血液中其他級聯反應系統的相互作用(補體系統、凝血系統、纖溶系統、激肽系統)
三、補體活化的調節
主要的調控機制及相關調節蛋白
控制補體活化的啟動
C1抑制物(C1INH)
存在形式
可溶性
影響通路
經典途徑
凝集素途徑
作用
誘導C1複合物的解離,抑制C1s以及MASP的絲胺酸蛋白酶活性
從而阻止C4b2a的形成
控制級聯酶促反應過程中的酵素活性
DAF(衰變加速因子)
存在形式
膜結合型
影響通路
經典途徑
MBL途徑
旁路途徑
作用標靶分子
C4b、C3b
作用
能與自身細胞表面的C3b、C4b結合,加速C4b2a的降解,抑制經典/MBL路徑C3轉化酶形成
CR1(I型受體)-補體受體1
存在形式
膜結合型
影響通路
經典途徑
MBL途徑
旁路途徑
作用標靶分子
C4b、C3b、iC3b
作用
能與自身細胞表面的C3b、C4b結合
MCP(膜輔助蛋白,CD46)
存在形式
膜結合型
影響通路
經典途徑
MBL途徑
旁路途徑
作用標靶分子
C4b、C3b
作用
能與自身細胞表面的C3b、C4b結合,輔助I因子將其滅活,抑制三種途徑中C3轉化酶的形成
3個膜型調節蛋白,作用機制也相近
C4結合蛋白(C4bp)
存在形式
可溶型
影響通路
經典途徑
MBL途徑
作用標靶分子
C4b
作用
抑制C4b2a的形成,進而抑制C3轉化酶的形成
I因子(Factor I)
存在形式
可溶型
影響通路
經典途徑
MBL途徑
旁路途徑
作用標靶分子
C4b、C3b
作用
能夠結合膜上的C3b/C4b並對其進行降解,抑制三種路徑中的C3轉化酶的形成
H因子(factor H)
存在形式
可溶型
影響通路
旁路途徑
作用標靶分子
C3b、iC3b
作用
抑制旁路途徑C3轉化酶的形成
P因子
穩定C3bBb
控制補體活性片段的自發性衰變
控制MAC組裝