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マインドマップギャラリー Toxicologia 2 Transporte biológico e biotransformação de produtos químicos exógenos no corpo
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Toxicologia 2 Transporte biológico e biotransformação de produtos químicos exógenos no corpo
Este mapa cerebral apresenta o transporte biológico, a biotransformação, a cinética toxicológica, etc. de substâncias químicas exógenas no corpo. Espero que possa ser útil para todos!
2024-02-17 15:35:31 に編集されました
Toxicologia 2 Transporte biológico e biotransformação de produtos químicos exógenos no corpo
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Toxicologia 3 Fatores e mecanismos que influenciam os efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
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Toxicologia 2 Transporte biológico e biotransformação de produtos químicos exógenos no corpo
análise
efeitos tóxicos
mudanças no tempo e no espaço
Absorção
Distribuição
Excreção
mudanças nas características
Metabolismo
A importância da pesquisa ADME
Elucidar o mecanismo dos efeitos tóxicos, prever a toxicidade e a eliminação
Elucidar o mecanismo de toxicidade combinada e interações em ADME
Prevenir e tratar intoxicações alterando o processo ADME
Determinantes dos efeitos tóxicos dos venenos químicos no corpo
Toxicidade inerente e níveis de exposição a venenos químicos
A concentração ou duração de venenos químicos ou seus metabólitos ativos em órgãos-alvo (relacionados ao processo ADME)
1. Transporte biológico de produtos químicos exógenos no corpo (processos de absorção, distribuição e excreção)
biofilme
Termo geral para membrana celular e membrana organela
componente lipídico da membrana
Componentes proteicos incorporados em lipídios
Porosidade do biofilme (4nm-70nm)
composição
transporte biológico
Principais fatores que afetam o transbordo
A estrutura, peso molecular, coeficiente de partição lipídico-água e capacidade de carga do produto químico exógeno
Semelhança de substâncias endógenas
espécie, parte
Coeficiente de partição lipídico-água
É a razão entre a solubilidade de uma substância na fase lipídica e na fase aquosa quando a distribuição da fase lipídica e da fase aquosa atinge o equilíbrio. No trabalho real, n-octanol, clorofórmio ou hexano são frequentemente usados para representar a fase lipídica.
Transporte passivo (alto → baixo)
difusão simples
Os produtos químicos se difundem do lado de alta concentração do biofilme para o lado de baixa concentração. As concentrações em ambos os lados atingem um equilíbrio dinâmico e a difusão termina.
objeto
Pequenas moléculas não polares lipossolúveis (CO2 e O2)
Condições para que ocorra difusão simples
Existe um gradiente de concentração em ambos os lados da membrana
Produtos químicos exógenos são solúveis em gordura
Os produtos químicos estão em um estado indissociado
Fatores que afetam a difusão simples
Diferença de gradiente de concentração
Solubilidade química em gordura
Coeficiente de partição lipídico-água = solubilidade na fase lipídica/fase aquosa
Estado de ionização ou dissociação, pH dos fluidos corporais
Concentração de proteínas em ambos os lados da membrana e afinidade proteica
Características da difusão simples
Siga o gradiente de concentração e não consuma energia
Nenhuma reação química com biofilme
é um processo físico simples
Significado toxicológico
A maioria dos produtos químicos exógenos são transportados biologicamente por difusão simples
filtração de poros de membrana
Baseando-se no gradiente de pressão osmótica e na pressão hidrostática em ambos os lados do biofilme, produtos químicos exógenos solúveis em água passam através dos poros hidrofílicos do biofilme.
pequenas moléculas polares sem carga
Fatores de influência
O peso molecular de um produto químico
Poro de 4 nm: >200 moléculas não passarão
Poro de 70 nm: >60.000 (60.000) moléculas não podem passar
Significado toxicológico
Água e substâncias solúveis em água completam o processo de transporte biológico através da filtração
transporte especial
Os produtos químicos exógenos primeiro combinam-se fisicamente com certas substâncias (transportadores) no corpo e depois passam através da membrana biológica.
Difusão facilitada (alta → baixa) (difusão facilitada)
Conceito: Difusão de pequenas moléculas solúveis em água ao longo do gradiente de concentração com a ajuda de proteínas transportadoras
Objeto: Pequenas moléculas solúveis em água, como glicose, aminoácidos, nucleotídeos, etc.
Características: Movimento ao longo do gradiente de concentração, fenômeno de saturação, especificidade estrutural, inibição competitiva
Características
A substância é insolúvel em lipídios e requer um carreador
Alta concentração → movimento de baixa concentração, sem consumo de energia
Utilizando carreadores, os biofilmes possuem certa iniciativa ou seletividade, mas não conseguem reverter o gradiente de concentração, e possuem propriedades de difusão, também chamadas de difusão promovida.
Transporte ativo (baixo → alto)
As substâncias químicas se difundem do lado de baixa concentração da membrana celular para o lado de alta concentração com consumo de energia.
Características
Pode transportar diversas substâncias, necessitando da participação de um transportador
Transporte reversível de gradiente de concentração de produtos químicos exógenos
Consome energia e inibidores metabólicos bloqueiam o processo de transporte
Os transportadores são específicos e seletivos para os produtos químicos exógenos transportados
Existe um certo limite para a capacidade de transporte, e o transportador pode atingir um estado saturado
A inibição competitiva pode ocorrer entre dois produtos químicos exógenos
Existem atualmente 8 sistemas de transporte ativo identificados
Transportadores e suas famílias
proteína multirresistente
proteínas de resistência a múltiplas drogas
Peptídeo transportador de ânions orgânicos
transportador de ânions orgânicos
transportador de cátions orgânicos
transportador de nucleotídeos
transportador de íons metálicos divalentes
transportador de peptídeo
transporte de membrana
endocitose
Pinocitose e fagocitose: Produtos químicos estranhos líquidos ou sólidos são cercados por membranas biológicas salientes e, em seguida, as gotículas circundadas ou partículas maiores são incorporadas às células para atingir o propósito de transporte. coletivamente chamados de endocitose.
exocitose
O processo pelo qual o material particulado é transportado para fora das células
2. Transformação biológica (processo de mudança metabólica de venenos químicos)
1. Absorção
definição
Refere-se ao processo pelo qual os produtos químicos exógenos entram (transportam) na circulação sanguínea a partir do local de contato (como o trato gastrointestinal, o trato respiratório ou a pele) através da membrana biológica.
primeira passagem do fígado
Isso significa que os produtos químicos exógenos absorvidos através do trato gastrointestinal entram primeiro no fígado e podem sofrer transformação metabólica no fígado.
efeito de primeira passagem
Há efeito de primeira passagem na mucosa gastrointestinal, fígado e pulmões. O efeito de primeira passagem pode reduzir a quantidade de produtos químicos exógenos que atingem os tecidos dos órgãos alvo através da circulação sistêmica ou pode mitigar os efeitos tóxicos.
Redução de compostos nitro aromáticos a aminas aromáticas (cancerígenas, bócio)
principal via de absorção
1. Absorção através do trato gastrointestinal (aditivos alimentares, etc.)
O trato gastrointestinal é a principal via de absorção de produtos químicos exógenos
A absorção de compostos exógenos no trato gastrointestinal pode ocorrer em qualquer lugar, principalmente no intestino delgado.
Modo de absorção: principalmente por difusão simples, por filtração, pinocitose ou fagocitose e sistema de transporte ativo
Fatores que afetam a absorção gastrointestinal
Estrutura molecular e propriedades físicas e químicas dos produtos químicos
pH gastrointestinal
Peristaltismo do trato gastrointestinal
Certas substâncias e flora no trato gastrointestinal
Ácidos orgânicos fracos, bases orgânicas fracas e produtos químicos exógenos solúveis em água com pequenos pesos moleculares são absorvidos principalmente no estômago (difusão simples), intestino delgado (difusão simples) e todo o trato digestivo (filtração) do trato digestivo.
Os ácidos orgânicos estão principalmente em estado não dissociado no estômago, são altamente solúveis em gordura e são absorvidos no estômago e no duodeno.
As bases orgânicas são difíceis de dissociar no estômago e são absorvidas principalmente no intestino delgado.
Produtos químicos exógenos solúveis em água com peso molecular menor podem ser filtrados através dos poros da membrana
Certos produtos químicos são absorvidos através do mesmo sistema de transporte especializado
O fluorouracil é absorvido através do sistema de transporte da pirimidina
Tálio, cobalto e manganês são absorvidos através do sistema de transporte de ferro
O chumbo é absorvido através de transportadores de cálcio
2. Absorção respiratória (venenos gasosos, venenos industriais)
Estrutura e características fisiológicas alveolares
Não passa pelo fígado e entra diretamente na circulação sistêmica
principalmente por difusão simples
Diferentes fatores afetam a absorção pulmonar de gases, vapores e aerossóis
1 Fatores que influenciam a absorção de venenos gasosos pelos pulmões
Concentração de venenos gasosos (pressão parcial do veneno no ar)
Solubilidade de venenos gasosos no sangue
Ventilação alveolar e fluxo sanguíneo
A relação entre ventilação alveolar e fluxo sanguíneo (relação ventilação/fluxo sanguíneo)
coeficiente de partição gasométrica
Quando a pressão parcial de uma substância química exógena em ambos os lados da membrana respiratória atinge o equilíbrio dinâmico, a razão entre a concentração no sangue e a concentração no ar alveolar
A taxa de absorção de produtos químicos gasosos através do trato respiratório depende principalmente do coeficiente de distribuição sangue/gás
Produtos químicos gasosos com baixos coeficientes de distribuição de gases no sangue dependem principalmente do fluxo sanguíneo transpulmonar e leva cerca de 8 a 21 minutos para atingir o equilíbrio da fase de gases no sangue.
Produtos químicos gasosos com altos coeficientes de distribuição de gases no sangue dependem principalmente da frequência e profundidade respiratória, e leva pelo menos 1 hora para atingir o equilíbrio da fase de gases no sangue.
(Você pode pensar no gás nos alvéolos como carga e nos gases sanguíneos como o compartimento de um veículo de carga)
2 Fatores que influenciam a absorção pulmonar de venenos em aerossol
tamanho das partículas no aerossol
≥5mm, depositado na nasofaringe
2-5mm, depositado nos traqueobrônquios
1mm e menos, atingindo os alvéolos
Solubilidade em água de produtos químicos em aerossóis
Alta solubilidade, absorção do trato respiratório superior
Baixa solubilidade, fácil de alcançar os alvéolos e ser absorvido
3. Absorvido pela pele (cosméticos, etc.)
1 O primeiro estágio da absorção percutânea Estágio de penetração: produtos químicos exógenos se difundem através da epiderme da pele (ou seja, estrato córneo)
Substâncias polares se difundem através da superfície externa dos filamentos proteicos da cutícula que contêm água.
Moléculas apolares se dissolvem na matriz lipídica entre os filamentos de proteínas e se difundem
2 O segundo estágio da absorção percutânea: estágio de absorção: do estrato córneo para a camada papilar e derme, e absorvido pelo sangue
O veneno se difunde pelas camadas mais profundas da epiderme (camada granular, camada espinhosa e camada germinativa) e da derme, e então entra na circulação sistêmica através de veias intradérmicas e vasos linfáticos capilares.
A taxa de difusão depende do fluxo sanguíneo, do movimento do fluido intercelular e da interação com os componentes dérmicos.
Método de absorção: difusão simples
Barreira limitadora de taxa: estrato córneo da epiderme
Fatores que afetam a absorção percutânea
Coeficiente de partição gordura-água
peso molecular
Danos epidérmicos
Pele úmida
Solvente (DMSO)
Diferentes espécies animais têm diferentes permeabilidades da pele
Tanto a absorção transdérmica do apêndice quanto a penetração no estrato córneo são altamente dependentes da espécie.
Diferenças de espécies no fluxo sanguíneo da pele e nas biotransformações da pele que facilitam a absorção
A pele em diferentes partes do corpo humano tem permeabilidade diferente a venenos
Escroto > Abdômen > Testa > Palmas das mãos > Plantas dos pés
4. Absorção por outras vias
injeção intravenosa
Entra diretamente no sangue e é distribuído por todo o corpo
injeção intraperitoneal
Fornecimento de sangue rico e grande área de superfície relativa, rápida absorção
Injeção subcutânea ou intramuscular
Absorvido lentamente, pode entrar diretamente na circulação corporal
2. Distribuição
Refere-se ao processo no qual produtos químicos exógenos entram no sangue ou em outros fluidos corporais por meio de absorção e são dispersos em várias células dos tecidos por todo o corpo com o fluxo de sangue ou fluido linfático. As características são distribuição desigual.
Características de distribuição
O fluxo sanguíneo e a afinidade são fatores-chave que afetam a distribuição
A fase inicial depende principalmente da taxa de perfusão
Com o passar do tempo, ocorre a redistribuição
Não é fácil passar pela membrana celular e sua distribuição é limitada. Permanece apenas no sangue.
Passa rapidamente pela membrana celular e é distribuído por todo o corpo
Acúmulo devido à ligação às proteínas, transporte ativo ou alta solubilidade lipídica
Principais fatores que afetam a distribuição
Fluxo sanguíneo de órgãos ou tecidos e afinidade por produtos químicos estranhos
Produtos químicos se ligam às proteínas plasmáticas
Os produtos químicos combinam-se com outros componentes do tecido
Depósitos de armazenamento químico em tecido adiposo e ossos
A influência de várias barreiras no corpo
3. Armazenamento
O local de acumulação é o depósito de armazenamento.
1 Fígado e rins servem como depósitos de armazenamento
O fígado e os rins têm a capacidade de se ligar a muitos produtos químicos exógenos. As células dos tecidos contêm algumas proteínas de ligação especiais.
Proteína ligante (ligandina)
metalotioneína
2Tecido adiposo como depósito de armazenamento
A matéria orgânica solúvel em gordura é facilmente distribuída e acumulada na gordura corporal
O armazenamento na gordura reduz a concentração nos órgãos-alvo
Produtos químicos são menos tóxicos para pessoas obesas do que para pessoas magras
Uso rápido de gordura, aumento repentino na concentração sanguínea causando envenenamento
3. Tecido ósseo como reservatório
Certos componentes do tecido ósseo têm afinidades especiais com certos produtos químicos, resultando em altas concentrações
Se os produtos químicos depositados e armazenados nos ossos têm efeitos prejudiciais depende da sua natureza
As toxinas na biblioteca mantêm um equilíbrio dinâmico com formas livres no plasma
O acúmulo de produtos químicos tem meia-vida biológica longa
Significado toxicológico das proteínas plasmáticas como reservatórios?
Todas as proteínas plasmáticas têm funções de ligação, mas as quantidades de ligação são diferentes
A forte capacidade de combinação competitiva substitui aqueles que foram combinados
As moléculas de ligação são grandes, atrasando a eliminação e prolongando os efeitos tóxicos
Reduzir a concentração livre e aumentar a difusão do trato gastrointestinal para o sangue
A ligação é reversível e forma um equilíbrio dinâmico com a forma livre
barreira especial
Uma barreira é um mecanismo de proteção fisiológica que impede ou reduz a entrada de produtos químicos em determinados tecidos e órgãos.
Principalmente barreira sangue-líquido cefalorraquidiano e barreira placentária
barreira hematoencefalica
Estrutura funcional especial composta por células endoteliais capilares e pia-máter que reúne astrócitos ao redor dos capilares. Não é uma barreira completa, apenas menos permeável que a maioria das outras partes do corpo.
Características estruturais da barreira hematoencefálica
① As células endoteliais capilares estão relativamente intimamente conectadas umas às outras
② As células endoteliais capilares do tecido cerebral não apresentam pinocitose
③ Menos buracos e fissuras nas células endoteliais
④ Existem muitos astrócitos fora da membrana basal e eles estão firmemente conectados
⑤ Os astrócitos produzem mucopolissacarídeos e os secretam entre eles e as células endoteliais para aumentar a adesão.
Razões pelas quais os venenos não podem entrar facilmente no SNC
As células endoteliais vasculares do SNC estão fortemente acopladas e não possuem poros entre as células.
As células endoteliais contêm proteínas multirresistentes que transportam substâncias de volta à corrente sanguínea.
Os capilares do SNC são cercados por astrócitos (células)
A concentração de proteína no líquido intersticial do SNC é menor que em outras partes
Por que a barreira hematoencefálica é importante?
Garantir a troca normal de substâncias metabólicas entre o sangue e o tecido cerebral
Evitar a entrada de substâncias indesejadas
Manter a função cerebral normal
estrutura da barreira hematoencefálica
barreira placentária
Várias camadas de estruturas celulares localizadas entre a circulação sanguínea materna e o embrião
O papel da placenta na prevenção de toxinas do corpo da mãe que entram no embrião ainda não foi determinado
O mecanismo pelo qual a maioria dos produtos químicos atravessa a placenta é a difusão simples
Os nutrientes necessários para o desenvolvimento embrionário entram através do transporte ativo
O número de camadas placentárias é um fator que determina a distribuição de substâncias no corpo fetal
Outras barreiras: barreira hemato-ocular, barreira hemato-testicular
A barreira não impede eficazmente o transporte de substâncias lipofílicas
4. Excreção (metabolismo e excreção de venenos químicos)
Refere-se ao processo de transporte de produtos químicos e metabólitos para fora do corpo
caminho
1. Excreção renal (urina)
filtração glomerular
Poros da membrana 40-80Å, MW<69000
Secreção tubular ativa
Venenos orgânicos aniônicos e catiônicos ligados a proteínas
reabsorção tubular
As substâncias polares são excretadas na urina; as substâncias lipossolúveis são reabsorvidas;
Qual é o significado toxicológico da reabsorção do túbulo proximal renal?
Proteínas plasmáticas de pequeno peso molecular filtradas pelo glomérulo combinam-se com toxinas e podem ser trazidas de volta às células do túbulo proximal, causando toxicidade.
O cádmio ligado à metalotioneína é facilmente absorvido pelos rins e pode causar danos renais.
Razões para diferenças de espécies na depuração renal
Diferenças no pH da urina entre espécies levam a diferenças na excreção renal de ácidos e bases orgânicas fracas
Diferenças na ligação às proteínas plasmáticas e na depuração renal de substâncias químicas filtradas pelo glomérulo
Causada por diferenças na secreção renal ativa
2. Excreção fecal
A porção não absorvida é misturada com o alimento não absorvido e excretada
1 Excreção biliar: o principal mecanismo de entrada do sangue no trato gastrointestinal
Excretado pelo fígado junto com a bile
Os produtos químicos são excretados na bile pelas células do parênquima hepático
A rota dos produtos químicos da bile para o intestino delgado
Excretado diretamente do corpo
Circulação entero-hepática
definição
Alguns produtos químicos exógenos formam conjugados durante o processo de biotransformação e são excretados na bile e a glucuronidase presente no intestino hidrolisa alguns dos conjugados, são reabsorvidos pelo intestino e retornam ao fígado para formar a circulação entero-hepática.
significado
Diminua a taxa de excreção, prolongue t1/2 e a duração dos efeitos tóxicos
2 Excreção intestinal: baixa taxa de biotransformação e baixa depuração renal
3 Parede e flora intestinal: A bile ou partes da parede intestinal não absorvidas são ingeridas e metabolizadas por microrganismos intestinais através da permeabilidade da membrana
3. Excreção pelos pulmões (expiração)
As substâncias que existem principalmente na fase gasosa em temperaturas normais são excretadas principalmente pelos pulmões. Os líquidos voláteis e suas fases gasosas estão em equilíbrio dinâmico nos alvéolos e também podem ser excretados pelos pulmões.
A excreção pulmonar ocorre por difusão simples
A velocidade de excreção é inversamente proporcional ao coeficiente de distribuição sangue/gases. Quanto maior o coeficiente de distribuição sangue/gases, mais lenta é a excreção.
A quantidade excretada pelos pulmões é proporcional à pressão parcial do gás
A taxa de descarga é aproximadamente inversamente proporcional à sua taxa de absorção
4. Excreção por outros canais (secreções: suor, saliva, lágrimas e leite)
descarga de leite
Aqueles com grandes coeficientes de partição lipídico/água, como pesticidas organoclorados
Glândulas sudoríparas e glândulas salivares secretam: I, Br, F e Hg, etc.
Secreção de cabelo e unhas: cabelo – Hg, As – unhas
Meia-vida biológica?
O tempo que leva para os produtos químicos exógenos serem reduzidos pela metade (abreviado como t1/2)
3. Toxicocinética
Partindo da perspectiva da teoria das taxas, modelos matemáticos são utilizados para analisar e estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de venenos químicos no corpo e suas regras cinéticas.
Objetivo dos estudos toxicocinéticos
Contribui para o desenho de estudos toxicológicos
Explique o mecanismo dos efeitos tóxicos estudando a relação entre a exposição e a dose dependente do tempo no órgão-alvo e os efeitos tóxicos.
Determinação de parâmetros relacionados à dose, distribuição, metabolismo e eliminação para avaliação de risco em humanos
(1) Toxicocinética clássica
As teorias básicas são teoria da taxa e modelo de compartimento
modelo de compartimento
Descreva a distribuição de venenos no corpo
Tipo: 3 tipos: primeira ordem, ordem zero e não linear
A divisão compartimental depende da taxa de transporte de substâncias tóxicas no corpo
conceito básico
quarto (compartimento)
Suponha que o corpo seja composto por uma ou mais câmaras (espaços delimitados) nas quais os produtos químicos se movem ao longo do tempo
Modelo de quarto individual
O corpo é considerado composto por uma unidade, ou seja, após o veneno entrar na circulação sistêmica, ele se distribui rapidamente nos tecidos, órgãos e fluidos corporais, atingindo um equilíbrio dinâmico na distribuição e tornando-se um estado dinamicamente uniforme.
Modelo de dois quartos
Um sistema que considera o corpo como duas unidades com diferentes taxas de distribuição de venenos é denominado modelo de duas câmaras. Uma é chamada de câmara central e a outra é a câmara periférica.
processo de taxa
A mudança na concentração de uma substância química no corpo ao longo do tempo deve ter seu próprio processo de taxa
Elimine meio período
O tempo necessário para que a concentração de veneno no sangue no corpo caia pela metade, (t1/2), é um parâmetro que indica a taxa de eliminação do veneno, t1/2=0,693/k. Um t1/2 curto indica que o veneno é eliminado rapidamente e não é fácil acumular envenenamento.
As vitaminas lipossolúveis têm meia-vida mais longa do que as vitaminas hidrossolúveis
Área sob a curva (AUC)
Refere-se à área total coberta pela curva de tempo, em mg·h·L-1. AUC representa a quantidade relativa de veneno absorvido pelo sangue dentro de um determinado período de tempo após o veneno ser administrado por uma determinada via. Durante a exposição intravenosa, AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke
Volume aparente de distribuição (Vd)
Durante o equilíbrio dinâmico, a razão entre a quantidade de veneno no corpo (D) e a concentração de veneno no sangue (C) representa o volume de fluido corporal que o veneno deve ocupar com base na concentração do veneno no sangue. A unidade é expressa em L ou L/kg. Por não representar o verdadeiro volume, especula-se que o veneno esteja distribuído em uma ampla faixa
Vd=D (quantidade de veneno no corpo)/C (concentração de veneno no sangue) ou Vd=D0 (quantidade de veneno intravenoso)/C0 (concentração de veneno no sangue no tempo zero)
Vd=volume plasmático, indicando que o veneno só se distribui no sangue
Vd = volume total de fluidos corporais, indicando que os venenos estão distribuídos uniformemente nos fluidos corporais
Vd>volume de fluido corporal, indicando uma grande quantidade de absorção tecidual, o veneno está ligado às proteínas dos tecidos ou tem uma afinidade especial pelo veneno, e o medicamento é armazenado em um tecido específico.
Constante de taxa de eliminação (Ke)
Representa a velocidade de eliminação de venenos no corpo, que pode ser expressa como a porcentagem de venenos eliminados no corpo por unidade de tempo, e sua unidade é h^-1. Um valor Ke grande indica uma taxa de eliminação rápida. Se Ke for 0,5 h^-1, significa que 50% pode ser eliminado por hora
Liberação (CL)
O volume plasmático (parte do volume de distribuição aparente) ocupado por substâncias químicas que podem ser eliminadas por todas as vias do corpo em unidade de tempo, ou seja, quantos litros de tóxicos sanguíneos são eliminados por unidade de tempo, sua unidade é L/h ou U (h·kg)
Biodisponibilidade (F)
Refere-se à extensão em que os venenos são absorvidos e utilizados pelo corpo. A biodisponibilidade oral refere-se à razão entre a AUC após exposição oral e a AUC após injeção intravenosa do veneno, expressa em percentagem.
F=(AUCpo/AUCiv) ×100%
Curva concentração-tempo
Pode analisar quantitativamente as mudanças dinâmicas dos venenos no corpo
Os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção no corpo são realizados simultaneamente
Na verdade, é o valor algébrico da absorção, taxa de distribuição e taxa de eliminação.
Principais fatores que afetam a curva tempo-volume
Biodisponibilidade de tóxicos
meio período plasmático
por dose
Tempo entre exposições
Volume aparente de distribuição do veneno
exposição diária total
Curva tempo-dose de exposição não intravenosa
período latente
absorção e distribuição
período persistente
Taxa de absorção e eliminação
Período residual
Concentrações inferiores às prejudiciais, mas não completamente eliminadas
período de incubação
O tempo desde a exposição ao veneno até o início dos efeitos tóxicos reflete o processo de absorção e distribuição dos venenos.
Horário de pico (horário de pico, Tm)
Tempo para atingir a concentração máxima após a exposição
Concentração máxima (concentração máxima, Cm)
É proporcional à dose. Quando a concentração máxima excede a concentração prejudicial mínima, ocorrerão efeitos tóxicos.
Duração
O tempo para manter concentrações prejudiciais está relacionado à taxa de absorção e eliminação
período residual
As toxinas no corpo foram reduzidas a concentrações abaixo de prejudiciais, mas ainda não foram completamente eliminadas do corpo. O comprimento está relacionado à taxa de eliminação.
O significado de alguns parâmetros toxicocinéticos
Ka, Tm, Cm, AUC e F representam o grau e a velocidade de absorção do veneno
Vd representa a distribuição de venenos químicos
Ke, CL e t1/2 refletem as características de eliminação de veneno
(2) Cinética de eliminação tóxica
As taxas de absorção, eliminação ou biotransformação podem ser descritas pela cinética de primeira ordem. A taxa de um processo cinético de primeira ordem é proporcional à concentração do veneno. A dinâmica de primeira ordem obedece à seguinte fórmula:
dc/dt=kc
c: concentração de veneno no tempo t, k: constante de taxa
A cinética de primeira ordem entre a dose administrada e os parâmetros toxicocinéticos segue
Quando a dose é alterada, o Ct no momento correspondente é proporcional à dose administrada.
Não há relação entre t1/2 e a dose D
AUC é proporcional à dose administrada D
Características da dinâmica de eliminação de primeira ordem
① A taxa de eliminação é proporcional à quantidade no corpo naquele momento
② Trace o logaritmo da concentração plasmática em relação ao tempo para obter uma linha reta
③ O meio período (t1/2) é constante e não é afetado por alterações de dose
④ A concentração de substâncias tóxicas no plasma e outros tecidos diminui em uma fração constante por unidade de tempo (constante de taxa de eliminação, Ke), ou seja, taxa de atenuação constante.
Características da dinâmica de eliminação de ordem zero
① O gráfico da concentração plasmática versus o tempo é uma linha reta
② A taxa de eliminação é uma constante, uma atenuação constante, e o período de meia-vida não tem nada a ver com a quantidade de veneno no corpo.
③ O período de meia-vida (t1/2) do veneno aumenta à medida que a concentração ou dose inicial aumenta.
(3) Dinâmica não linear
Isso significa que a dose de produtos químicos exógenos é grande e alguns processos de produtos químicos no corpo não atendem aos requisitos dos processos de velocidade linear e há características não lineares óbvias.
Principais causas da toxicocinética não linear
① Grandes doses de produtos químicos exógenos
② No processo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção, estão envolvidos enzimas, transportadores e sistemas de transporte.
Indica a presença de toxicocinética não linear
① A dinâmica de eliminação não apresenta características cinéticas de primeira ordem
② A meia-vida do veneno aumenta com a dose.
③ A relação entre a concentração plasmática AUC e a dose não é proporcional
④ A natureza e a quantidade de excretas mudam com a dose
⑤ A biotransformação pela mesma enzima mostra inibição competitiva da excreção
⑥ Após a saturação da dose, a curva dose-resposta mostra alterações desproporcionais
A importância dos processos dinâmicos não lineares em toxicologia
Venenos com características cinéticas não lineares, o aumento da concentração sanguínea não é proporcional ao aumento da dose durante exposições repetidas
O aumento da dose aumentará a concentração de veneno no sangue no estado estacionário além do aumento proporcional e os efeitos tóxicos serão aumentados.
(4) Modelo de toxicocinética fisiológica (toxicocinética fisiológica)
Um modelo mais alinhado com as condições específicas de mudanças dinâmicas de venenos no corpo
Substituição de compartimentos no modelo clássico por “câmaras fisiológicas”
As "câmaras fisiológicas" representam respectivamente órgãos, tecidos ou fluidos corporais individuais ou de grupo relacionados com a distribuição de venenos no corpo.
Usos do modelo toxicocinético fisiológico
Prever a dose de substâncias tóxicas ou seus metabólitos nos tecidos-alvo
Utilizar doses-alvo para fornecer uma base confiável para avaliação de risco
Preveja diferentes rotas de exposição, doses e doses alvo
Ajuda a reduzir a incerteza dos métodos tradicionais de extrapolação
4. Processo de mudança metabólica de venenos químicos de biotransformação
Processo no qual produtos químicos exógenos sofrem transformação metabólica (principalmente no fígado) catalisada por uma variedade de enzimas no corpo para formar seus derivados e produtos de decomposição. É o principal mecanismo do corpo para manter a homeostase.
Tipo de reação de biotransformação
A primeira etapa: reação de fase I (oxidação, redução e hidrólise) (faseⅠ metabolismo)
Refere-se à exposição de produtos químicos exógenos ou à geração de grupos polares, como -OH, -NH2, -SH, -COOH, etc., por meio de reações de oxidação, redução e hidrólise, que aumentam sua solubilidade em água e se tornam substratos adequados para reações de fase II.
(1) Oxidação
Oxidase de função mista microssomal (MFO)
Também conhecido como sistema enzimático citocromo P-450 (sistema enzimático citocromop450) ou monooxigenase (monooxigenase)
Existe no retículo endoplasmático das células e é mais ativo no retículo endoplasmático liso
tipo
Proteínas heme (citocromo P-450 e citocromo b5)
O primeiro é o centro ativo da reação catalítica
Flavoproteínas (NADPH-citocromo P-450 redutase e NADH-citocromo b5 redutase)
Responsável pela transferência de elétrons do NADPH ou NADH para o P-450
Fosfolipídios
Fixe os componentes proteicos, promova o acoplamento da redutase e do citocromo e melhore a ligação do substrato e do citocromo P-450
Características das reações de oxidação catalisadas pelo sistema enzimático do citocromo P-450
Tipos de reações de oxidação catalisadas pelo citocromo P-450
Hidroxilação de carbonos alifáticos ou aromáticos
Epoxidação de ligações duplas C=C
Oxidação e N-hidroxilação de heteroátomos (S, N, I)
Desalquilação de heteroátomos (O, S, N e Si)
Transporte de grupos oxidados
É a desaminação oxidativa, a dessulfurização oxidativa e a desalogenação oxidativa catalisada pelo citocromo P-450.
Clivagem de éster
O citocromo P-450 catalisa a clivagem de ésteres de fosfato, como a oxidação do paration para gerar produtos intermediários, que podem ser clivados para gerar p-nitrofenol e dietilfosforotioato. A clivagem catalítica de ésteres de ácidos carboxílicos produz ácidos carboxílicos e aldeídos.
desidrogenação
Monooxigenase microssomal contendo flavina (FMO)
Um ou mais heteroátomos nucleofílicos de nitrogênio, enxofre e fósforo contendo venenos oxidáveis FMO, a N-oxidação é a mais típica.
Ele usa dinucleotídeo flavina adenina (FAD) como coenzima e requer NADPH e O2.
Funções do FMO
Catalisa a oxidação de aminas eletrofílicas para formar N-óxidos
Catalisa a oxidação de aminas primárias para formar hidroxilamina e oxima
Oxidação de produtos químicos contendo enxofre e fosfina para formar óxidos S e P, respectivamente
Catalisar hidrazinas, iodetos, selenetos e compostos contendo boro
Sistemas de oxidação-redução de álcool, aldeído, cetona e oxidação de amina
Álcool desidrogenase (ADH): enzima contendo zinco, localizada no citoplasma, distribuída no fígado, rins e pulmões
Aldeído desidrogenase (ALDH): oxida o acetaldeído em ácido acético usando NAD como cofator
diidrodiol desidrogenase
Molibdozimas
Monoamina oxidase, diamina oxidase
reação de co-oxidação dependente de peroxidase
A biotransformação de produtos químicos exógenos catalisada por peroxidases inclui a redução de hidroperóxidos e a oxidação de outros substratos para produzir hidroperóxidos lipídicos, um processo denominado co-oxidação. Encontrado em vários tecidos e células.
(2) Efeito de redução
Redução de nitro e azo
redução de carbonila
Redução de quinona
Dissulfidação, oxidação de enxofre e redução de N-óxido
Reação de desalogenação
(3) Hidrólise
Esterase e amidase
Os venenos de éster são hidrolisados pela esterase para produzir álcoois e ácidos.
Amidas são hidrolisadas em ácidos e aminas catalisadas pela amidase
Os tioésteres são decompostos em ácidos carboxílicos e tióis
peptidase
Abundante no sangue e nos tecidos.
epóxido hidratase
A catálise consiste no aduto trans de epóxido e água, e o produto de hidratação é um ortodiol com configuração trans.
A segunda etapa: reação de fase II (reação de ligação) (metabolismo de fase II)
definição
Ou seja, conjugação, reação entre o veneno original ou grupo funcional introduzido pela reação da fase I e o cofator endógeno.
significado
Além das reações combinadas de metilação e acetação, outras reações de fase II aumentam significativamente a solubilidade em água dos venenos e promovem sua excreção.
Reação tipo II
Glucuronidação
É o tipo mais comum de reação de fase II. É catalisada pela UDP-glucuroniltransferase (UDPGT) e desempenha um papel importante no metabolismo (desintoxicação e ativação) de venenos.
conjugação de sulfato
O doador é o 3'-fosfoadenosina-5'-fosforil sulfato (PAPS), que gera éster sulfato sob a ação da sulfotransferase, que está relacionada à carcinogênese.
ROH PAPS → ROSO3H PAP
acetilação
Venenos envolvendo a transferência enzimática ou não enzimática de um grupo acetila de acetil-CoA para um grupo amina primária, hidroxila ou sulfidrila
O fígado é o principal órgão para a N-acetilação
A acetilação de grupos amino primários de aromáticos e hidrazina é a principal via de biotransformação de venenos
metilação
A metilação do substrato endógeno é importante para a regulação celular normal
A metilação não é a principal forma de ligação dos tóxicos
Grupo metil fornecido pela S-adenina metionina (SAM)
Dividido em N-, O-, S-metilação
A solubilidade em água do produto formado pela combinação é reduzida e geralmente pode desintoxicar
Ligação de glutationa (GSH)
definição
A glutationa S-transferase (GST) catalisa a reação de redução de GSH (nucleófilo) com venenos contendo C, N, S e O eletrofílicos para formar conjugados.
significado
É a principal forma de desintoxicação.
O que os substratos GST têm em comum
Possui certa hidrofobicidade e contém átomos eletrofílicos.
Pode reagir de forma não enzimática com GSH
Os conjugados GSH são polares e solúveis em água
Excretado pela bile e transportado para os rins através da circulação sistêmica
Os conjugados de GSH nos rins são catalisados em derivados de tioeterina e excretados na urina.
Conjugação de aminoácidos
Combinado com AA, existem dois tipos de venenos, ácido carboxílico e hidroxilamina aromática.
Requer a participação de ATP, acetato, coenzima A e aminoácidos como glicosídeo AA, glutina AA e taurina
Mecanismo de desintoxicação de cianeto: ambas as fases I e II
O resultado da biotransformação
Desintoxicação metabólica
O resultado da biotransformação na qual produtos químicos exógenos são bioquimicamente reduzidos em toxicidade e facilmente excretados do corpo.
ativação metabólica
Processo pelo qual produtos químicos exógenos sofrem biotransformação para aumentar sua toxicidade e até produzir efeitos teratogênicos e carcinogênicos.
O significado da biotransformação
A reação da Fase I resulta em um pequeno aumento na solubilidade em água
A reação de fase II leva a um aumento significativo na solubilidade em água
Modificar os efeitos tóxicos de produtos químicos exógenos
Características básicas das enzimas metabolizadoras de venenos
Ampla especificidade do substrato
Expresso continuamente em pequenas quantidades in vivo (enzima estrutural)
Induz a síntese de certas enzimas de biotransformação (enzimas induzíveis)
Algumas enzimas são polimórficas e possuem diferentes estruturas e atividades
Existe estereosseletividade e as taxas de conversão dos dois isômeros são diferentes.
Distribuição de enzimas metabolizadoras de venenos
As diferenças significativas na capacidade de diferentes tecidos para biotransformar produtos químicos exógenos têm um significado toxicológico importante para explicar a especificidade tecidual do dano químico.
As enzimas estão localizadas principalmente no retículo endoplasmático (microssomas) ou na porção solúvel dos lipídios (citoplasma).
5. Significado toxicológico do metabolismo de produtos químicos exógenos
1. Inativação metabólica e ativação metabólica
O resultado das reações de biotransformação tem dois lados: inativação e ativação metabólica.
O fenômeno de que sua toxicidade é aumentada por meio da biotransformação é chamado de ativação metabólica.
Desintoxicação metabólica: Químico (tóxico) → intermediário (baixa ou nenhuma toxicidade) → produto (sem toxicidade)
Ativação metabólica: Produto químico (não tóxico) → intermediário ativo (tóxico) → produto (não tóxico)
Ativação metabólica
O produto químico em si não é tóxico ou apresenta baixa toxicidade. Após a transformação biológica no organismo, os metabólitos formados são mais tóxicos que a substância original, podendo até causar carcinogênese, mutagênese e teratogênese. Ou seja, o fenômeno de que sua toxicidade é potencializada através da transformação biológica
tóxico final
A forma química quando produtos químicos exógenos reagem diretamente com moléculas-alvo endógenas e causam danos ao corpo
os próprios produtos químicos exógenos
Produtos que aumentam a toxicidade após ativação metabólica
Os processos metabólicos estimulam a produção de substâncias tóxicas endógenas, como os radicais livres de oxigênio.
2. Fatores que afetam o metabolismo de produtos químicos exógenos
Indução, ativação e inibição de enzimas que metabolizam venenos (p37)
O processo de transformação biológica dos venenos no corpo é afetado por muitos fatores, como espécie, sexo, genética, idade, nutrição, doença, etc.
Indução de enzimas metabolizadoras de venenos
Indução enzimática
Os venenos aumentam a síntese e a atividade de certas enzimas que metabolizam venenos
Indutor: veneno com efeito indutor
indutor monofuncional
Indutor bifuncional: TCDD induz enzimas de fase I e enzimas de fase II
Tipos de indução de enzimas metabolizadoras químicas
Os venenos são metabolizados por apenas uma via, o que induz sua taxa metabólica. Se forem metabolizados e desintoxicados, induzem uma redução na toxicidade.
Metabolizado através de diversas vias, apenas uma via é induzida, e a indução pode aumentar ou reduzir a toxicidade.
Se a isoenzima induzida não estiver envolvida no metabolismo de uma substância química, a indução não afetará o metabolismo da substância química.
A indução pode alterar a especificidade estereoquímica das reações enzimáticas.
Ativação e inibição de enzimas que metabolizam venenos
Ativação de enzimas que metabolizam venenos: Produtos químicos exógenos atuam diretamente nas proteínas enzimáticas para aumentar sua atividade.
Tipo de inibição
O inibidor se liga ao centro ativo da enzima
Diferentes venenos competem para inibir o mesmo centro ativo enzimático
destruir enzima
Reduzir a síntese enzimática
alostério
falta de cofatores
Fatores que afetam o metabolismo de produtos químicos exógenos
diferenças de espécies e diferenças individuais
Idade, sexo e estado nutricional
Polimorfismos em enzimas que metabolizam venenos
Inibição e indução de enzimas metabólicas
estado de saturação metabólica
Benzeno bromado → epóxido de benzeno bromado (tem toxicidade hepática)
dose pequena
Cerca de 75% do epóxido de benzeno bromado é combinado com GSH e excretado na forma de ácido sulfeto de bromofenila;
dose grande
Apenas 45% são excretados na forma acima. Devido à depleção de GSH, a reação entre o epóxido de bromobenzeno não ligado e as macromoléculas é aumentada, resultando em efeitos tóxicos.