Wondershare EdrawMind
Галерея диаграмм связей Токсикология 2 Биологический транспорт и биотрансформация экзогенных химических веществ в организме
- 4
Токсикология 2 Биологический транспорт и биотрансформация экзогенных химических веществ в организме
Эта карта мозга знакомит с биологическим транспортом, биотрансформацией, токсикологической кинетикой и т. д. экзогенных химических веществ в организме. Надеюсь, она будет полезна каждому!
Отредактировано в 2024-02-17 15:35:31
Токсикология 2 Биологический транспорт и биотрансформация экзогенных химических веществ в организме
- Рекомендовано вам
- Структура
Токсикология 3 Факторы и механизмы, влияющие на токсическое действие экзогенных химических веществ
- 3
Токсикология 2 Биологический транспорт и биотрансформация экзогенных химических веществ в организме
обзор
токсическое воздействие
изменения во времени и пространстве
Поглощение
Распределение
Экскреция
изменения в чертах характера
Метаболизм
Значение исследования ADME
Выяснить механизм токсического действия, спрогнозировать токсичность и утилизацию.
Выяснить механизм комбинированной токсичности и взаимодействий при ADME.
Профилактика и лечение отравлений путем изменения процесса ADME
Детерминанты токсического действия химических ядов на организм.
Присущая токсичность и уровни воздействия химических ядов
Концентрация или продолжительность действия химических ядов или их активных метаболитов в органах-мишенях (связанных с процессом ADME)
1. Биологический транспорт экзогенных химических веществ в организме (процессы всасывания, распределения и выведения).
биопленка
Общий термин для клеточной мембраны и мембраны органелл.
липидный компонент мембраны
Белковые компоненты, встроенные в липиды
Пористость биопленки (4-70 нм)
состав
биологический транспорт
Основные факторы, влияющие на перевалку
Структура, молекулярная масса, коэффициент распределения липид-вода и зарядимость экзогенного химического вещества.
Сходство эндогенных веществ
вид, часть
Коэффициент распределения липид-вода
Это соотношение растворимости вещества в липидной фазе и водной фазе, когда распределение липидной фазы и водной фазы достигает равновесия. В реальной работе для обозначения липидной фазы часто используются н-октанол, хлороформ или гексан.
Пассивный транспорт (высокий → низкий)
простая диффузия
Химические вещества диффундируют со стороны биопленки с высокой концентрацией на сторону с низкой концентрацией. Концентрации с обеих сторон достигают динамического равновесия, и диффузия прекращается.
объект
Жирорастворимые неполярные малые молекулы (CO2 и O2)
Условия возникновения простой диффузии
По обе стороны мембраны существует градиент концентрации.
Экзогенные химические вещества жирорастворимы.
Химические вещества находятся в недиссоциированном состоянии.
Факторы, влияющие на простую диффузию
Разница градиента концентрации
Химическая растворимость жиров
Коэффициент распределения липид-вода = растворимость в липидной фазе/водной фазе.
Состояние ионизации или диссоциации, pH жидкостей организма
Концентрация белка по обе стороны мембраны и сродство к белку
Характеристики простой диффузии
Следуйте градиенту концентрации и не потребляйте энергию
Отсутствие химической реакции с биопленкой
это простой физический процесс
Токсикологическое значение
Большинство экзогенных химических веществ биологически транспортируются путем простой диффузии.
мембранная пористая фильтрация
Опираясь на градиент осмотического давления и гидростатическое давление по обе стороны биопленки, водорастворимые экзогенные химические вещества проходят через гидрофильные поры биопленки.
небольшие полярные незаряженные молекулы
Влияющие факторы
Молекулярная масса химического вещества
Поры 4 нм: > 200 молекул не пройдут
Поры 70 нм: >60 000 (60 000) молекул не могут пройти сквозь них.
Токсикологическое значение
Вода и водорастворимые вещества завершают процесс биологического транспорта посредством фильтрации.
специальный транспорт
Экзогенные химические вещества сначала физически соединяются с определенными веществами (носителями) в организме, а затем проходят через биологическую мембрану.
Облегченная диффузия (высокая → низкая) (облегченная диффузия)
Концепция: Диффузия водорастворимых низкомолекулярных веществ по градиенту концентрации с помощью белков-переносчиков.
Объект: Водорастворимые малые молекулы, такие как глюкоза, аминокислоты, нуклеотиды и т. д.
Особенности: движение по градиенту концентрации, феномен насыщения, структурная специфичность, конкурентное ингибирование.
Функции
Вещество нерастворимо в липидах и требует носителя.
Высокая концентрация → движение низкой концентрации, отсутствие потребления энергии
Используя носители, биопленки обладают определенной инициативой или селективностью, но они не могут обратить вспять градиент концентрации и обладают диффузионными свойствами, также называемыми усиленной диффузией.
Активный транспорт (низкий → высокий)
Химические вещества диффундируют со стороны клеточной мембраны со стороны с низкой концентрацией на сторону с высокой концентрацией с затратой энергии.
Функции
Может перевозить различные вещества, требующие участия перевозчика.
Обратимый градиент концентрации экзогенных химических веществ
Расходует энергию, а метаболические ингибиторы блокируют процесс транспорта.
Носители специфичны и избирательны в отношении транспортируемых экзогенных химических веществ.
Существует определенный предел пропускной способности, и перевозчик может достичь состояния насыщения.
Конкурентное ингибирование может происходить между двумя экзогенными химическими веществами.
В настоящее время выявлено 8 активных транспортных систем.
Перевозчики и их семьи
белок множественной лекарственной устойчивости
белки множественной лекарственной устойчивости
Пептид, транспортирующий органические анионы
переносчик органических анионов
переносчик органических катионов
переносчик нуклеотидов
переносчик ионов двухвалентных металлов
пептидный транспортер
мембранный транспорт
эндоцитоз
Пиноцитоз и фагоцитоз: жидкие или твердые инородные химические вещества окружены выступающими биологическими мембранами, а затем окружённые капли или более крупные частицы внедряются в клетки для достижения цели транспорта. Первый вариант называется пиноцитозом, а второй — фагоцитозом. в совокупности называется эндоцитозом.
экзоцитоз
Процесс выведения твердых частиц из клеток
2. Биологическая трансформация (процесс метаболического изменения химических ядов)
1. Поглощение
определение
Относится к процессу, посредством которого экзогенные химические вещества попадают (транспортируются) в кровообращение из места контакта (например, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей или кожи) через биологическую мембрану.
печень первый проход
Это означает, что экзогенные химические вещества, всасываемые через желудочно-кишечный тракт, сначала попадают в печень и могут подвергаться метаболической трансформации в печени.
эффект первого прохождения
Отмечается эффект первого прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, печень и легкие. Эффект первого прохождения может уменьшить количество экзогенных химических веществ, попадающих в ткани органов-мишеней через системный кровоток, или может смягчить токсические эффекты.
Восстановление ароматических нитросоединений до ароматических аминов (канцерогенных, зобогенных)
основной путь всасывания
1. Всасывание через желудочно-кишечный тракт (пищевые добавки и др.)
Желудочно-кишечный тракт является основным путем всасывания экзогенных химических веществ.
Всасывание экзогенных соединений в желудочно-кишечном тракте может происходить где угодно, преимущественно в тонком кишечнике.
Режим абсорбции: в основном за счет простой диффузии, фильтрации, пиноцитоза или фагоцитоза и активной транспортной системы.
Факторы, влияющие на желудочно-кишечную абсорбцию
Молекулярная структура и физико-химические свойства химических веществ.
желудочно-кишечный рН
Перистальтика желудочно-кишечного тракта
Некоторые вещества и флора желудочно-кишечного тракта
Слабые органические кислоты, слабые органические основания и водорастворимые экзогенные химические вещества с небольшой молекулярной массой всасываются преимущественно в желудке (простая диффузия), тонком кишечнике (простая диффузия) и во всем пищеварительном тракте (фильтрация) пищеварительного тракта.
Органические кислоты находятся в желудке преимущественно в недиссоциированном состоянии, обладают высокой жирорастворимостью, всасываются в желудке и двенадцатиперстной кишке.
Органические основания трудно диссоциировать в желудке и всасываются преимущественно в тонком кишечнике.
Водорастворимые экзогенные химические вещества с меньшей молекулярной массой могут фильтроваться через поры мембраны.
Некоторые химические вещества всасываются через одну и ту же специализированную транспортную систему.
Фторурацил всасывается через пиримидиновую транспортную систему.
Таллий, кобальт и марганец всасываются через систему транспорта железа.
Свинец всасывается через транспортеры кальция.
2. Респираторное всасывание (газообразные яды, промышленные яды)
Альвеолярная физиологическая структура и характеристики
Не проходит через печень и попадает непосредственно в системный кровоток.
главным образом за счет простой диффузии
Различные факторы влияют на всасывание в легкие газов, паров и аэрозолей.
1 Факторы, влияющие на всасывание газообразных ядов через легкие
Концентрация газообразных ядов (парциальное давление яда в воздухе)
Растворимость газообразных ядов в крови.
Альвеолярная вентиляция и кровоток
Отношение альвеолярной вентиляции к кровотоку (соотношение вентиляции/кровотока)
коэффициент распределения газов крови
Когда парциальное давление экзогенного химического вещества по обе стороны дыхательной мембраны достигает динамического равновесия, отношение концентрации в крови к концентрации в альвеолярном воздухе
Скорость всасывания газообразных химических веществ через дыхательные пути зависит главным образом от коэффициента распределения крови/газа.
Газообразные химические вещества с низкими коэффициентами распределения газов крови в основном зависят от транслегочного кровотока, и для достижения фазового равновесия газов крови требуется около 8-21 минуты.
Газообразные химические вещества с высокими коэффициентами распределения газов крови в основном зависят от частоты и глубины дыхания, и для достижения фазового равновесия газов крови требуется не менее 1 часа.
(Вы можете думать о газе в альвеолах как о грузе, а о газах крови как о отсеке грузового автомобиля.)
2 Факторы, влияющие на всасывание в легкие аэрозольных ядов
размер частиц в аэрозоле
≥5 мм, откладывается в носоглотке
2-5 мм, откладывается в трахеобронхах.
1 мм и меньше, достигая альвеол
Водорастворимость химических веществ в аэрозолях
Высокая растворимость, абсорбция в верхних дыхательных путях.
Низкая растворимость, легко достичь альвеол и всасываться.
3． Всасывается через кожу (косметика и т. д.)
1. Первая стадия чрескожной абсорбции. Стадия проникновения: экзогенные химические вещества диффундируют через эпидермис кожи (т. е. роговой слой).
Полярные вещества диффундируют через внешнюю поверхность водосодержащих белковых нитей кутикулы.
Неполярные молекулы растворяются в липидном матриксе между белковыми нитями и диффундируют.
2 Второй этап чрескожного всасывания: этап всасывания: из рогового слоя в сосочковый слой и дерму и всасывается в кровь.
Яд диффундирует через более глубокие слои эпидермиса (зернистый слой, шиповатый слой и зародышевый листок) и дерму, а затем попадает в большой круг кровообращения через внутрикожные вены и капиллярные лимфатические сосуды.
Скорость диффузии зависит от кровотока, движения межклеточной жидкости и взаимодействия с компонентами кожи.
Метод абсорбции: простая диффузия
Скорость-ограничивающий барьер: роговой слой эпидермиса.
Факторы, влияющие на чрескожную абсорбцию
Коэффициент распределения жир-вода
молекулярная масса
Эпидермальное повреждение
Влажная кожа
Растворитель (ДМСО)
У разных видов животных проницаемость кожи разная.
Как чрескожное поглощение придатков, так и проникновение в роговой слой сильно зависят от вида.
Видовые различия в кровотоке кожи и биотрансформациях кожи, способствующих абсорбции.
Кожа на разных участках тела человека имеет разную проницаемость для ядов.
Мошонка > Живот > Лоб > Ладони > Подошвы
4. Поглощение другими путями
внутривенная инъекция
Непосредственно попадает в кровь и распределяется по всему организму.
внутрибрюшинная инъекция
Богатое кровоснабжение и большая относительная площадь поверхности, быстрая абсорбция.
Подкожная или внутримышечная инъекция
Всасывается медленно, может напрямую поступать в кровообращение организма.
2. Распространение
Это относится к процессу, при котором экзогенные химические вещества попадают в кровь или другие жидкости организма путем абсорбции и распределяются по различным клеткам тканей по всему организму с током крови или лимфатической жидкости. Характеристика – неравномерное распределение.
Характеристики распределения
Кровоток и сродство являются ключевыми факторами, влияющими на распределение
Начальная фаза в основном зависит от скорости перфузии.
Со временем происходит перераспределение
Трудно проходит через клеточную мембрану и его распространение ограничено. Он остается только в крови.
Быстро проходит через клеточную мембрану и распределяется по организму.
Накопление из-за связывания с белками, активного транспорта или высокой растворимости в липидах.
Основные факторы, влияющие на распространение
Органный или тканевый кровоток и сродство к чужеродным химическим веществам
Химические вещества связываются с белками плазмы
Химические вещества сочетаются с другими компонентами тканей.
Отложения химических веществ в жировой ткани и костях
Влияние различных барьеров в организме
3. Хранение
Местом накопления является склад хранения.
1Печень и почки служат хранилищем
Печень и почки обладают способностью связывать многие экзогенные химические вещества. Клетки тканей содержат некоторые специальные связывающие белки.
Белок-лиганд (лигандин)
металлотионеин
2Жировая ткань как хранилище
Жирорастворимые органические вещества легко распределяются и накапливаются в жировых отложениях.
Хранение в жире снижает концентрацию в органах-мишенях.
Химические вещества менее токсичны для тучных людей, чем для худых
Быстрое употребление жира, внезапное повышение концентрации в крови, вызывающее отравление.
3. Костная ткань как резервуар
Определенные компоненты костной ткани имеют особое сродство с определенными химическими веществами, что приводит к образованию высоких концентраций.
Оказывают ли химические вещества, отложившиеся и хранящиеся в костях, вредное воздействие, зависит от их природы.
Токсины в библиотеке поддерживают динамический баланс со свободными формами в плазме.
Накапливающиеся химические вещества имеют длительный биологический период полураспада.
Токсикологическое значение белков плазмы как резервуаров?
Все белки плазмы обладают связывающими функциями, но количество связывания различно.
Конкурентоспособные, сильные комбинационные способности заменяют тех, кто был объединен.
Связывающие молекулы большие, что задерживает выведение и продлевает токсические эффекты.
Снижает концентрацию свободных веществ и увеличивает диффузию из желудочно-кишечного тракта в кровь.
Связывание обратимо и образует динамическое равновесие со свободной формой.
специальный барьер
Барьер – это механизм физиологической защиты, который предотвращает или уменьшает попадание химических веществ в определенные ткани и органы.
В основном гемато-ликворный барьер и плацентарный барьер.
гематоэнцефалический барьер
Особая функциональная структура, состоящая из эндотелиальных клеток капилляров и мягкой мозговой оболочки, которая собирает астроциты, окружающие капилляры. Это не полный барьер, просто он менее проницаем, чем большинство других частей тела.
Структурные характеристики гематоэнцефалического барьера
① Эндотелиальные клетки капилляров относительно тесно связаны друг с другом.
② Эндотелиальные клетки капилляров ткани мозга не имеют пиноцитоза.
③ Меньше отверстий и трещин в эндотелиальных клетках
④ За пределами базальной мембраны находится много астроцитов, которые плотно соединены между собой.
⑤ Астроциты производят мукополисахариды и секретируют их между собой и эндотелиальными клетками для увеличения адгезии.
Причины, по которым яды не могут легко проникнуть в ЦНС
Эндотелиальные клетки сосудов ЦНС плотно соединены и не имеют пор между клетками.
Эндотелиальные клетки содержат белки множественной лекарственной устойчивости, которые транспортируют вещества обратно в кровоток.
Капилляры ЦНС окружены астроцитами (клетками).
Концентрация белка в интерстициальной жидкости ЦНС ниже, чем в других частях
Почему важен гематоэнцефалический барьер?
Обеспечить нормальный обмен метаболических веществ между кровью и тканями головного мозга.
Предотвратить попадание нежелательных веществ
Поддерживать нормальную работу мозга
структура гематоэнцефалического барьера
плацентарный барьер
Несколько слоев клеточных структур, расположенных между материнским кровообращением и эмбрионом.
Роль плаценты в предотвращении попадания токсинов матери в эмбрион еще не установлена.
Механизм проникновения большинства химических веществ через плаценту заключается в простой диффузии.
Питательные вещества, необходимые для эмбрионального развития, поступают посредством активного транспорта.
Количество плацентарных слоев является фактором, определяющим распределение веществ в организме плода.
Другие барьеры: гематоглазной барьер, гематотестикулярный барьер.
Барьер не эффективно предотвращает транспорт липофильных веществ.
4. Экскреция (обмен веществ и выведение химических ядов)
Относится к процессу транспортировки химических веществ и метаболитов за пределы организма.
способ
1. Выделение почек (мочи)
клубочковая фильтрация
Поры мембраны 40-80Å, MW<69000
Активная канальцевая секреция
Органические анионные и катионные яды, связанные с белками.
канальцевая реабсорбция
Полярные вещества выводятся с мочой; жирорастворимые вещества реабсорбируются;
Каково токсикологическое значение реабсорбции в проксимальных канальцах почек?
Белки плазмы с небольшой молекулярной массой, фильтруемые клубочками, соединяются с токсинами и могут быть возвращены в клетки проксимальных канальцев, вызывая токсичность.
Кадмий, связанный с металлотионеином, легко всасывается почками и вызывает повреждение почек.
Причины видовых различий почечного клиренса
Различия в pH мочи у разных видов приводят к различиям в почечной экскреции слабых органических кислот и оснований.
Различия в связывании с белками плазмы и почечном клиренсе химических веществ, фильтруемых клубочками.
Вызвано различиями в активной почечной секреции
2. Фекальные выделения
Неабсорбированная часть смешивается с неабсорбированной пищей и выводится из организма.
1 Желчевыделение: основной механизм поступления крови в желудочно-кишечный тракт
Выводится печенью вместе с желчью.
Химические вещества выводятся с желчью из паренхиматозных клеток печени.
Путь химических веществ из желчи в тонкий кишечник
Непосредственно выводится из организма
Энтерогепатическая циркуляция
определение
Некоторые экзогенные химические вещества в процессе биотрансформации образуют конъюгаты и выделяются в желчь; присутствующая в кишечнике глюкуронидаза гидролизует часть конъюгатов, реабсорбируется в кишечнике и возвращается в печень, образуя энтерогепатическую циркуляцию.
значение
Замедляют скорость выведения, удлиняют T1/2 и продолжительность токсических эффектов.
2. Кишечная экскреция: низкая скорость биотрансформации и низкий почечный клиренс.
3 Кишечная стенка и флора: неабсорбированная желчь или части кишечной стенки проглатываются и метаболизируются кишечными микроорганизмами за счет проницаемости мембран.
3. Выведение через легкие (выдох).
Вещества, существующие при нормальной температуре преимущественно в газовой фазе, выводятся преимущественно через легкие. Летучие жидкости и их газообразные фазы находятся в динамическом равновесии в альвеолах и могут выводиться также через легкие.
Легочная экскреция происходит путем простой диффузии.
Скорость выведения обратно пропорциональна коэффициенту распределения крови/газа. Чем больше коэффициент распределения крови/газа, тем медленнее выведение.
Количество выведенного через легкие газа пропорционально парциальному давлению газа.
Скорость разряда примерно обратно пропорциональна скорости его поглощения.
4. Выведение через другие каналы (секреты: пот, слюна, слезы и молоко)
выделения молока
Те, у кого большие коэффициенты распределения липид/вода, такие как хлорорганические пестициды.
Потовые и слюнные железы выделяют: I, Br, F и Hg и др.
Выделения из волос и ногтей: волосы — Hg, As — ногти.
Биологический период полураспада?
Время, необходимое для того, чтобы экзогенные химические вещества уменьшились вдвое (сокращенно t1/2).
3. Токсикокинетика
Начиная с точки зрения теории скорости, математические модели используются для анализа и изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения химических ядов в организме и их кинетических правил.
Цель токсикокинетических исследований
Участвует в планировании токсикологических исследований.
Объясните механизм токсических эффектов, изучая взаимосвязь между воздействием и зависящей от времени дозой для органа-мишени и токсическим эффектом.
Определение параметров, связанных с дозой, распределением, метаболизмом и выведением, для оценки риска у человека.
(1) Классическая токсикокинетика
Основными теориями являются теория ставок и модель отсеков.
модель купе
Охарактеризуйте распределение ядов в организме.
Тип: 3 типа: первого порядка, нулевого порядка и нелинейный.
Компартиментное деление зависит от скорости транспорта ядов в организме.
основная концепция
комната
Предположим, что тело состоит из одной или нескольких камер (ограниченных пространств), в которых с течением времени движутся химические вещества.
Модель с одной комнатой
Организм считают состоящим из одного целого, то есть после попадания яда в большой круг кровообращения он быстро распределяется в тканях, органах и жидкостях организма, достигая динамического равновесия в распределении и переходя в динамически однородное состояние.
Двухкомнатная модель
Система, рассматривающая тело как две единицы с разной скоростью распределения ядов, называется двухкамерной моделью. Одна из них называется центральной камерой, а другая — периферической камерой.
процесс оценки
Изменение концентрации химического вещества в организме с течением времени должно иметь свой собственный скоростной процесс.
Удалить полупериод
Время, необходимое для снижения концентрации яда в крови вдвое (t1/2), является параметром, указывающим на скорость выведения яда, t1/2=0,693/k. Короткий период t1/2 указывает на то, что яд быстро выводится и при отравлении нелегко накапливаться.
Жирорастворимые витамины имеют более длительный период полураспада, чем водорастворимые витамины.
Площадь под кривой (AUC)
Относится к общей площади, покрытой временной кривой, в мг·ч·л-1. AUC представляет собой относительное количество яда, всосавшегося в кровь в течение определенного периода времени после введения яда определенным путем. При внутривенном воздействии AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke.
Видимый объем распределения (Vd)
Во время динамического равновесия отношение количества яда в организме (D) к концентрации яда в крови (C) представляет собой объем жидкости организма, который яд должен занять исходя из концентрации яда в крови. Единица измерения выражается в л или л/кг. Поскольку он не отражает истинный объем, предполагается, что яд распространяется в широком диапазоне.
Vd=D (количество яда в организме)/C (концентрация яда в крови) или Vd=D0 (количество внутривенного яда)/C0 (концентрация яда в крови в нулевой момент времени)
Vd = объем плазмы, что указывает на то, что яд распространяется только в крови.
Vd = общий объем жидкостей организма, что указывает на равномерное распределение ядов в жидкостях организма.
Vd>объем жидкости организма, что указывает на большое количество поглощения тканями, яд связан с тканевыми белками или имеет особое сродство к яду, и препарат сохраняется в конкретной ткани.
Константа скорости элиминации (Ke)
Он представляет собой скорость выведения ядов из организма, которую можно выразить как процент ядов, выведенных из организма в единицу времени, и ее единица измерения — ч^-1. Большое значение Ke указывает на высокую скорость элиминации. Если Ke равен 0,5 ч^-1, это означает, что за час можно устранить 50%
Клиренс (CL)
Объем плазмы (часть кажущегося объема распределения), занимаемый химическими веществами, которые могут быть выведены всеми путями организма в единицу времени, т. е. сколько литров токсических веществ из крови выводится за единицу времени, ее единица - л/ч или U (ч·кг)
Биодоступность (F)
Относится к степени, в которой яды поглощаются и утилизируются организмом. Пероральная биодоступность относится к отношению AUC после перорального воздействия к AUC после внутривенного введения яда, выраженному в процентах.
F=(AUC перорально/AUC в/в) × 100%
Кривая концентрации-времени
Может количественно анализировать динамические изменения ядов в организме.
Процессы всасывания, распределения, обмена и выведения в организме осуществляются одновременно.
Фактически, это алгебраическая величина абсорбции, скорости распределения и скорости элиминации.
Основные факторы, влияющие на кривую время-объем
Биодоступность токсикантов
полупериод плазмы
за дозу
Время между воздействиями
Видимый объем распределения яда
общее ежедневное воздействие
Кривая время-доза невнутривенного воздействия
Инкубационный период
поглощение и распределение
постоянный период
Скорость всасывания и выведения
Остаточный период
Меньше вредных концентраций, но полностью не устранены
период инкубации
Время от воздействия яда до наступления токсического действия отражает процесс всасывания и распространения ядов.
Пиковое время (пик-время,Tm)
Время достижения максимальной концентрации после воздействия
Пиковая концентрация (peakconcentration, См)
Она пропорциональна дозе. Когда пиковая концентрация превышает минимальную вредную концентрацию, возникают токсические эффекты.
Продолжительность
Время поддержания вредных концентраций зависит от скорости всасывания и выведения.
остаточный период
Токсины в организме снижены до уровня ниже опасного, но еще не полностью выведены из организма. Длина связана со скоростью элиминации.
Значение некоторых токсикокинетических показателей
Ka, Tm, Cm, AUC и F представляют собой степень и скорость всасывания яда.
Vd представляет собой распространение химических ядов.
Ke, CL и t1/2 отражают характеристики выведения яда.
(2) Кинетика выведения токсинов
Скорость абсорбции, элиминации или биотрансформации можно описать кинетикой первого порядка. Скорость кинетического процесса первого порядка пропорциональна концентрации яда. Динамика первого порядка подчиняется следующей формуле:
постоянный ток/dt=kc
c: концентрация яда в момент времени t, k: константа скорости
Кинетика первого порядка между данной дозой и токсикокинетическими параметрами следующая:
При изменении дозы Ct в соответствующий момент времени пропорционален введенной дозе.
Зависимости между t1/2 и дозой D нет.
AUC пропорциональна введенной дозе D.
Характеристики динамики элиминации первого порядка
① Скорость выведения пропорциональна количеству препарата в организме на данный момент.
② Постройте логарифм зависимости концентрации в плазме от времени, чтобы получить прямую линию.
③ Полупериод (t1/2) является постоянным и не зависит от изменения дозы.
④ Концентрация токсикантов в плазме и других тканях снижается на постоянную долю в единицу времени (константу скорости выведения, Ке), то есть на постоянный коэффициент ослабления.
Характеристики динамики исключения нулевого порядка
① График зависимости концентрации плазмы от времени представляет собой прямую линию.
② Скорость выведения является постоянной величиной, постоянным ослаблением, а период полураспада не имеет ничего общего с количеством яда в организме.
③ Период полувыведения (t1/2) яда увеличивается по мере увеличения начальной концентрации или дозы.
(3) Нелинейная динамика
Это означает, что доза экзогенных химических веществ велика, а некоторые химические процессы в организме не отвечают требованиям линейной скорости процессов и имеются явные нелинейные характеристики.
Основные причины нелинейной токсикокинетики
① Большие дозы экзогенных химикатов
② В процессе всасывания, распределения, метаболизма и выведения участвуют ферменты, переносчики и транспортные системы.
Указывает на наличие нелинейной токсикокинетики.
① Динамика выведения не демонстрирует кинетические характеристики первого порядка.
② Период полувыведения яда увеличивается с увеличением дозы.
③ Зависимость между концентрацией AUC в плазме и дозой не пропорциональна.
④ Характер и количество выделений изменяются в зависимости от дозы.
⑤ Биотрансформация тем же ферментом демонстрирует конкурентное ингибирование выведения.
⑥ После насыщения дозы кривая доза-реакция показывает непропорциональные изменения.
Значение нелинейных динамических процессов в токсикологии.
Яды с нелинейными кинетическими характеристиками, повышение концентрации в крови не пропорционально увеличению дозы при многократном воздействии.
Увеличение дозы приведет к увеличению равновесной концентрации яда в крови сверх пропорционального увеличения, и токсические эффекты будут усилены.
(4) Модель физиологической токсикокинетики (физиологическая токсикокинетика).
Модель, более соответствующая конкретным условиям динамического изменения ядов в организме.
Замена отсеков в классической модели на «физиологические камеры»
«Физиологические камеры» представляют собой соответственно отдельные или групповые органы, ткани или жидкости организма, связанные с распространением ядов в организме.
Использование физиологической токсикокинетической модели
Прогнозировать дозу токсикантов или их метаболитов в тканях-мишенях.
Использование целевых доз для обеспечения надежной основы для оценки риска
Прогнозирование различных путей воздействия, доз и целевых доз
Помогает снизить неопределенность традиционных методов экстраполяции.
4. Процесс метаболических изменений биотрансформации химических ядов.
Процесс, при котором экзогенные химические вещества подвергаются метаболической трансформации (главным образом в печени), катализируемой различными ферментами организма, с образованием их производных и продуктов распада. Это основной механизм поддержания гомеостаза организма.
Тип реакции биотрансформации
Первая стадия: реакция фазы I (окисление, восстановление и гидролиз) (фаза Ⅰ метаболизма).
Это относится к воздействию экзогенных химических веществ или образованию полярных групп, таких как -OH, -NH2, -SH, -COOH и т. д., в результате таких реакций, как окисление, восстановление и гидролиз, которые увеличивают их растворимость в воде и становятся субстраты, подходящие для реакций фазы II.
(1) Окисление
Микросомальная оксидаза смешанной функции (MFO)
Также известна как ферментная система цитохрома P-450 (ферментная система цитохромеп450) или монооксигеназа (монооксигеназа).
Существует в эндоплазматической сети клеток и более активен в гладкой эндоплазматической сети.
тип
Гемовые белки (цитохром P-450 и цитохром b5)
Первый является активным центром каталитической реакции.
Флавопротеины (НАДФН-цитохром P-450 редуктаза и НАДН-цитохром b5 редуктаза)
Отвечает за перенос электронов от НАДФН или НАДН к P-450.
фосфолипиды
Фиксируют белковые компоненты, способствуют связыванию редуктазы и цитохрома и усиливают связывание субстрата и цитохрома Р-450.
Характеристика реакций окисления, катализируемых ферментной системой цитохрома Р-450
Виды реакций окисления, катализируемых цитохромом Р-450
Гидроксилирование алифатических или ароматических атомов углерода
Эпоксидирование двойных связей C=C
Окисление и N-гидроксилирование гетероатомов (S, N, I)
Деалкилирование гетероатомов (O, S, N и Si)
Транспорт окисленных групп
Это окислительное дезаминирование, окислительное десульфурирование и окислительное дегалогенирование, катализируемые цитохромом Р-450.
Расщепление сложного эфира
Цитохром P-450 катализирует расщепление эфиров фосфорной кислоты, например, окисление паратиона с образованием промежуточных продуктов, которые можно расщеплять с образованием п-нитрофенола и диэтилфосфоротиоата. Каталитическое расщепление эфиров карбоновых кислот приводит к образованию карбоновых кислот и альдегидов.
дегидрирование
Микросомальная флавинсодержащаямонооксигеназа (ФМО)
Один или несколько нуклеофильных гетероатомов азота, серы и фосфора, содержащих окисляемые яды ФМО, наиболее типичным является N-окисление.
В качестве кофермента он использует флавинадениндинуклеотид (ФАД) и требует НАДФН и О2.
Функции предприятия
Катализирует окисление электрофильных аминов с образованием N-оксидов.
Катализирует окисление первичных аминов с образованием гидроксиламина и оксима.
Окисление серосодержащих химикатов и фосфина с образованием S- и P-оксидов соответственно.
Катализируют гидразины, йодиды, селениды и борсодержащие соединения.
Окислительно-восстановительные системы спиртов, альдегидов, кетонов и окисление аминов.
Алкогольдегидрогеназа (АДГ): цинксодержащий фермент, расположенный в цитоплазме, распределяющийся в печени, почках и легких.
Альдегиддегидрогеназа (АЛДГ): окисляет ацетальдегид до уксусной кислоты, используя НАД в качестве кофактора.
дигидродиолдегидрогеназа
Молибдозимы
Моноаминоксидаза, диаминоксидаза
пероксидазозависимая реакция совместного окисления
Биотрансформация экзогенных химических веществ, катализируемая пероксидазами, включает восстановление гидропероксидов и окисление других субстратов с образованием гидропероксидов липидов - процесс, называемый соокислением. Встречается в различных тканях и клетках.
(2) Эффект снижения
Восстановление нитро и азо
восстановление карбонила
Снижение хинона
Дисульфидирование, окисление серы и восстановление N-оксида
Реакция дегалогенирования
(3) Гидролиз
Эстераза и амидаза
Эфирные яды гидролизуются эстеразой с образованием спиртов и кислот.
Амиды гидролизуются до кислот и аминов, катализируемых амидазой.
Тиоэфиры распадаются на карбоновые кислоты и тиолы.
пептидаза
Обильно содержится в крови и тканях.
эпоксидгидратаза
Катализ состоит из транс-аддукта эпоксида и воды, а продуктом гидратации является орто-диол с транс-конфигурацией.
Вторая стадия: реакция фазы II (реакция связывания) (метаболизм фазы II).
определение
То есть конъюгация, реакция между исходным ядом или функциональной группой, введенной в результате реакции фазы I, и эндогенным кофактором.
значение
Помимо сочетанных реакций метилирования и ацетации, другие реакции II фазы значительно повышают растворимость ядов в воде и способствуют их выведению.
Типы реакций II фазы
глюкуронидация
Это наиболее распространенный тип реакции II фазы. Он катализируется УДФ-глюкуронилтрансферазой (УДФГТ) и играет важную роль в метаболизме (детоксикации и активации) ядов.
сульфатконъюгация
Донором является 3'-фосфоаденозин-5'-фосфорилсульфат (PAPS), который под действием сульфотрансферазы генерирует сульфатный эфир, что связано с канцерогенезом.
РОХ ПАПС → РОСО3Х ПАП
ацетилирование
Яды, связанные с ферментативным или неферментативным переносом ацетильной группы от ацетил-КоА к первичной аминной, гидроксильной или сульфгидрильной группе.
Печень является основным органом N-ацетилирования.
Ацетилирование первичных аминогрупп ароматических соединений и гидразина – основной путь биотрансформации ядов.
метилирование
Метилирование эндогенного субстрата важно для нормальной регуляции клеток.
Метилирование не является основным способом связывания токсикантов.
Метильная группа поступает из S-аденин-метионина (SAM).
Разделяется на N-, O-, S-метилирование
Водорастворимость продукта, образующегося в результате комбинации, снижается, и он, как правило, может детоксицировать
Связывание глутатиона (GSH)
определение
Глутатион S-трансфераза (GST) катализирует реакцию восстановления GSH (нуклеофила) ядами, содержащими электрофильные C, N, S и O с образованием конъюгатов.
значение
Это основной способ детоксикации.
Что общего у субстратов GST
Он обладает определенной гидрофобностью и содержит электрофильные атомы.
Может реагировать неферментативно с GSH.
Конъюгаты GSH полярны и водорастворимы.
Выводится через желчь, может транспортироваться в почки через системный кровоток.
Конъюгаты GSH в почках катализируются до производных тиоэфирина и выводятся с мочой.
Конъюгация аминокислот
В сочетании с АК образуются яды двух типов: карбоновая кислота и ароматический гидроксиламин.
Требуется участие АТФ, ацетата, кофермента А и аминокислот, таких как гликозид АА, глютин АА и таурин.
Механизм детоксикации цианидов: обе фазы I и II
Результат биотрансформации
Метаболическая детоксикация
Результат биотрансформации, при которой экзогенные химические вещества биохимически снижают токсичность и легко выводятся из организма.
метаболическая активация
Процесс биотрансформации экзогенных химических веществ, повышающий их токсичность и даже вызывающий тератогенные и канцерогенные эффекты.
Значение биотрансформации
Реакция фазы I приводит к небольшому увеличению растворимости в воде.
Реакция фазы II приводит к значительному увеличению растворимости в воде.
Изменить токсическое воздействие экзогенных химических веществ
Основные характеристики ферментов, метаболизирующих яды.
Широкая субстратная специфичность
Постоянно экспрессируется в организме в небольших количествах (структурный фермент)
Индуцирует синтез некоторых ферментов биотрансформации (индуцибельных ферментов).
Некоторые ферменты полиморфны и имеют различную структуру и активность.
Существует стереоселективность, и скорости конверсии двух изомеров различны.
Распределение ферментов, метаболизирующих яд
Значительные различия в способности разных тканей биотрансформировать экзогенные химические вещества имеют важное токсикологическое значение для объяснения тканевой специфичности химического повреждения.
Ферменты локализуются преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме (микросомах) или в растворимой части липидов (цитоплазме).
5. Токсикологическое значение метаболизма экзогенных химических веществ.
1. Метаболическая инактивация и метаболическая активация.
Исход реакций биотрансформации имеет две стороны: метаболическую инактивацию и активацию.
Явление усиления его токсичности за счет биотрансформации называется метаболической активацией.
Метаболическая детоксикация: Химический (токсичный) → промежуточный (низкая токсичность или отсутствие токсичности) → продукт (нет токсичности)
Метаболическая активация: Химическое вещество (нетоксичное) → активное промежуточное соединение (токсичное) → продукт (нетоксичное)
Метаболическая активация
Само химическое вещество нетоксично или обладает низкой токсичностью. После биологической трансформации в организме образующиеся метаболиты более токсичны, чем исходное вещество, и могут даже вызывать канцерогенез, мутагенез и тератогенез. То есть явление, заключающееся в том, что его токсичность усиливается за счет биологической трансформации.
предельно токсичный
Химическая форма, при которой экзогенные химические вещества непосредственно вступают в реакцию с эндогенными молекулами-мишенями и наносят вред организму.
сами экзогенные химические вещества
Продукты, повышающие токсичность после метаболической активации
Метаболические процессы стимулируют выработку эндогенных токсикантов, таких как свободные радикалы кислорода.
2. Факторы, влияющие на метаболизм экзогенных химических веществ.
Индукция, активация и ингибирование ферментов, метаболизирующих яды (p37)
На процесс биологической трансформации ядов в организме влияет множество факторов, таких как вид, пол, генетика, возраст, питание, заболевания и др.
Индукция ферментов, метаболизирующих яд
Индукция ферментов
Яды увеличивают синтез и активность некоторых ферментов, метаболизирующих яды.
Индуктор: яд с возбуждающим эффектом.
монофункциональный индуктор
Бифункциональный индуктор: ТХДД индуцирует ферменты фазы I и ферменты фазы II.
Типы индукции ферментов химического метаболизма
Яды метаболизируются только одним путем, что увеличивает скорость их метаболизма. Если они метаболизируются и детоксифицируются, они вызывают снижение токсичности.
Метаболизируется несколькими путями, индуцируется только один путь, и индукция может усиливать или снижать токсичность.
Если индуцированный изофермент не участвует в метаболизме химического вещества, индукция не повлияет на метаболизм химического вещества.
Индукция может изменить стереохимическую специфичность ферментативных реакций.
Активация и ингибирование ферментов, метаболизирующих яд.
Активация ферментов, метаболизирующих яды: экзогенные химические вещества непосредственно воздействуют на белки ферментов, повышая их активность.
Тип ингибирования
Ингибитор связывается с активным центром фермента.
Различные яды конкурируют за ингибирование одного и того же активного центра фермента.
разрушать фермент
Снижение синтеза ферментов
аллостерия
отсутствие кофакторов
Факторы, влияющие на метаболизм экзогенных химических веществ
Видовые различия и индивидуальные различия
Возраст, пол и статус питания
Полиморфизмы ферментов, метаболизирующих яды
Ингибирование и индукция метаболических ферментов
состояние метаболического насыщения
Бромированный бензол → эпоксид бромированного бензола (оказывает токсичность для печени)
небольшая доза
Около 75% бромэпоксида бензола связывается с GSH и выводится в виде бромфенилсульфидной кислоты;
большая доза
Только 45% выводится в указанной выше форме. Из-за истощения GSH реакция между несвязанным эпоксидом бромбензола и макромолекулами усиливается, что приводит к токсическим эффектам.