Галерея диаграмм связей Медицинская токсикология Глава 10. Токсичность развития и тератогенез
Это интеллектуальная карта о токсичности и тератогенности для развития в главе 10 Токсикологии, включая токсичность и тератогенность для развития, тератогенный (токсичность для развития) механизм действия, тестирование и оценка токсичности для развития, тератогенности и т. д.
Отредактировано в 2023-12-17 16:31:14Cent ans de solitude est le chef-d'œuvre de Gabriel Garcia Marquez. La lecture de ce livre commence par l'analyse des relations entre les personnages, qui se concentre sur la famille Buendía et raconte l'histoire de la prospérité et du déclin de la famille, de ses relations internes et de ses luttes politiques, de son métissage et de sa renaissance au cours d'une centaine d'années.
Cent ans de solitude est le chef-d'œuvre de Gabriel Garcia Marquez. La lecture de ce livre commence par l'analyse des relations entre les personnages, qui se concentre sur la famille Buendía et raconte l'histoire de la prospérité et du déclin de la famille, de ses relations internes et de ses luttes politiques, de son métissage et de sa renaissance au cours d'une centaine d'années.
La gestion de projet est le processus qui consiste à appliquer des connaissances, des compétences, des outils et des méthodologies spécialisés aux activités du projet afin que celui-ci puisse atteindre ou dépasser les exigences et les attentes fixées dans le cadre de ressources limitées. Ce diagramme fournit une vue d'ensemble des 8 composantes du processus de gestion de projet et peut être utilisé comme modèle générique.
Cent ans de solitude est le chef-d'œuvre de Gabriel Garcia Marquez. La lecture de ce livre commence par l'analyse des relations entre les personnages, qui se concentre sur la famille Buendía et raconte l'histoire de la prospérité et du déclin de la famille, de ses relations internes et de ses luttes politiques, de son métissage et de sa renaissance au cours d'une centaine d'années.
Cent ans de solitude est le chef-d'œuvre de Gabriel Garcia Marquez. La lecture de ce livre commence par l'analyse des relations entre les personnages, qui se concentre sur la famille Buendía et raconte l'histoire de la prospérité et du déclin de la famille, de ses relations internes et de ses luttes politiques, de son métissage et de sa renaissance au cours d'une centaine d'années.
La gestion de projet est le processus qui consiste à appliquer des connaissances, des compétences, des outils et des méthodologies spécialisés aux activités du projet afin que celui-ci puisse atteindre ou dépasser les exigences et les attentes fixées dans le cadre de ressources limitées. Ce diagramme fournit une vue d'ensemble des 8 composantes du processus de gestion de projet et peut être utilisé comme modèle générique.
Глава 10. Токсичность развития и тератогенные эффекты
Раздел 1 Обзор
1. Токсикология развития
Это важная отрасль токсикологии, изучающая аномальные исходы развития и связанные с ними механизмы развития развивающихся организмов вследствие воздействия вредных факторов окружающей среды до рождения, в процессе развития оплодотворенной яйцеклетки, гестации, послеродового периода и полового созревания, влияющих на патогенез. факторы и токсикокинетика и т.д.
2. Краткая история исследований тератогенеза.
Инцидент с талидомидом
Раздел 2. Токсичность для развития и тератогенность.
основная концепция
Пороки развития: относятся к дефектам анатомии развивающегося организма. Может оказывать вредное воздействие на внешний вид, физиологические функции и/или продолжительность жизни и может привести к выживанию или смерти.
тератоген
2.Мутация
изменения внешнего вида контролируются генетическими и экстрагенетическими факторами или различия обусловлены изменениями в дифференцировке
Это относится к тому явлению, что иногда одно и то же явление происходит между потомством и родителями одного и того же вида или между особями потомства.
3. Токсичность организма эмбриона и плода.
В широком смысле оно включает в себя различные повреждения структуры и функции концептуса. В узком смысле — гибель и задержку роста концепта, исключая структурные пороки развития.
Различают две стадии развития эмбрионального тела и тела плода.
Основные характеристики повреждений на каждом этапе
4. Токсичность развития
Это относится к вредным последствиям, вызванным воздействием вредных факторов до и после рождения, а также до того, как потомство станет взрослым. Основные проявления:
гибель развивающегося организма
Оплодотворенная яйцеклетка умирает, не успев развиться;
Бластоциста погибает до имплантации (ранняя потеря беременности).
Смерть на определенной стадии развития после имплантации
Ранняя смерть всасывается или изгоняется из матки (самопроизвольный аборт). Поздняя смерть становится мертворождением
изменения роста
Задержка роста, показатели роста и развития на 2 стандартных отклонения ниже среднего показателя нормального контроля.
Структурная аномалия
Имеется в виду аномальное морфологическое строение плода, то есть порок развития.
функциональные дефекты
То есть биохимическая, физиологическая, метаболическая, иммунная, неврологическая активность плода, а также поведенческие дефекты или отклонения.
Врожденный дефект: относится к нарушениям развития, возникающим до рождения ребенка, включая деформации и функциональные дефекты. Такие как врожденный порок сердца, расщелина губы и неба, пороки развития нервной трубки, гипоспадия, крипторхизм и т. д.
Неблагоприятные исходы беременности (неблагоприятные исходы беременности): относятся к неспособности беременности произвести потомство с нормальным внешним видом и функциями.
Характеристики и факторы, влияющие на токсичность развития
По сравнению с токсическим воздействием на другие системы органов, токсическое воздействие экзогенных химических веществ на развитие имеет существенные характеристики:
Тератогенность зависит от многих факторов, включая чувствительный период, генетический тип, дозу, материнскую токсичность и т. д.
(1) Характеристики токсичности для развития и периоды тератогенной чувствительности на различных стадиях развития.
После оплодотворения яйцеклетка развивается до рождения, которое называется концептусом.
Процесс развития от оплодотворения до новорожденного проходит:
Предимплантационный период
Также известная как стадия предифференцировки, она начинается с момента оплодотворения и заканчивается до завершения имплантации. У человека этот период составляет 11-12 дней, у грызунов первые 6 дней;
В это время поврежденная бластоциста склонна к гибели, что называется предимплантационной потерей. Некоторые химические яды действуют на бластоцисты, вызывая их гибель и потерю.
Преимплантационная токсичность развития
Принято считать, что специфические тератогенные эффекты в это время возникают редко. Есть также примеры пороков развития плода, вызванных воздействием токсинов на ранних сроках беременности.
Стадия органогенеза, наиболее вероятная причина пороков развития.
Период времени после имплантации беременности до закрытия твердого неба. Это критический период для возникновения структурных пороков развития, также известный как тератогенный чувствительный период. В этот период большинство органов имеют особый чувствительный период к тератогенному воздействию, который представляет собой так называемое временное «целевое окно».
Рассчитано от даты оплодотворения: 3–8 недель для человека, 6–15 дней для крыс и мышей, 6–18 дней для кроликов;
Токсичность развития во время органогенеза
Такая же доза тератогена попадает в эмбрион в чувствительный период. В зависимости от стадии развития эмбриона могут возникать различные пороки развития.
В период органообразования помимо тератогенеза отравление может вызвать и эмбриональную гибель. У людей и приматов происходит выкидыш, а плод, имеющий множественное потомство, поглощается после гибели эмбриона, что называется резорбцией.
В этот период экзогенные химические вещества проявляют токсичность для развития, причем наиболее выраженными являются структурные пороки развития, а также гибель эмбрионов и задержку роста.
период плода
Период от окончания формирования органов (с 56-58-го дня у человека) до родов.
Поскольку дифференциация тканей, рост и физиологическое созревание являются основными характеристиками, воздействие токсикантов, связанных с развитием, вероятно, окажет влияние на рост и функциональное созревание.
Генерализованная задержка роста
специфическая дисфункция
трансплацентарный канцерогенез
мертворождение
Перинатальное и постнатальное развитие
Основные проявления токсичности развития:
иммунотоксичность развития
нейроповеденческие аномалии развития
детские опухоли
Перинатальный период является наиболее чувствительным периодом жизни к канцерогенам. Многие часто встречающиеся детские опухоли (такие как острый лимфобластный лейкоз, нейробластома, пресакральная тератома и др.) могут быть связаны с пренатальными факторами.
Поскольку в этот период клетки быстро пролиферируют, онтогенез ферментов, метаболизирующих лекарства, является неполным, а функция иммунного надзора низкая.
иммунотоксичность развития
Диоксины, циперметрин, этанол и т. д. → влияют на развитие, дифференцировку, миграцию, хоминг и функцию постнатальных Т-клеток, В-клеток и фагоцитов.
В конечном итоге временно или навсегда повреждает иммунную систему потомства.
нейротоксичность развития
Проявляется в воздействии на ощущения, движения, автономию и познание.
Употребление алкоголя во время беременности → Алкогольный синдром плода (ФАС)
Курение родителей (никотин) может изменить развитие никотиновых рецепторов в центральной нервной системе плода и усилить расстройства обучения, поведения и внимания после рождения.
(2) Модель «доза-реакция» токсичности для развития
Помимо гибели почти всех эмбрионов в помете при более высоких дозах сосуществуют нормальные плоды, задержка роста и структурные пороки развития: этот тип встречается чаще.
Тератогенез может происходить при дозах, намного меньших, чем эмбриональная летальность, и может даже вызывать тератогенез во всем помете: эта модель указывает на то, что тестируемое вещество обладает высокой тератогенностью и встречается реже.
Задержка роста и эмбриональная гибель, но без пороков развития.
Пороговая концепция токсичности развития
Для этого требуется огромное количество образцов, и трудно экспериментально найти зависимость «доза-реакция» с очень низкой заболеваемостью;
Большинство механизмов токсичности для развития неясны и либо подтверждают, либо не подтверждают существование порога.
Учитывайте разницу между индивидуальными порогами и групповыми порогами.
(3) Видовые различия в токсичности развития
Материнская токсичность и токсичность для развития
Материнская токсичность: относится к повреждающему воздействию экзогенных химических веществ на беременную мать в определенной дозе. Специфические проявления включают потерю веса, развитие определенных клинических симптомов и смерть.
(1) Влияние материнских факторов на токсичность развития
Генетика, болезни, питание, стресс, токсичность для плаценты
(2) Связь между материнской токсичностью и эмбриональной токсичностью.
1. Токсично для развития, но не для материнства.
2. Токсичность развития и материнская токсичность возникают одновременно.
3. Он токсичен для матери, но не оказывает тератогенного действия.
4. При определенной дозе не наблюдается ни материнской токсичности, ни токсичности для развития.
отцовская токсичность развития
Все большее число популяционных эпидемиологических исследований показывает, что определенные врожденные дефекты также связаны с мужскими факторами и известны как врожденные дефекты отцовского происхождения.
Основными факторами, вызывающими врожденные дефекты у отца, являются генетические дефекты, возрастные факторы и внешние факторы воздействия (включая профессиональное воздействие и воздействие окружающей среды, химиотерапию и лучевую терапию, другие лекарства и вредные привычки, такие как употребление алкоголя и курение). Эти факторы оказывают неблагоприятное воздействие на развивающегося человека. через отца, отсюда и название «отцовская токсичность развития».
(1) Основные проявления отцовской токсичности развития
1.Спонтанный выкидыш или врожденные дефекты.
2.Детские опухоли
3. Дисбаланс в соотношении рождаемости мужчин и женщин.
(2) Связь между отцовскими факторами и токсичностью развития.
1. Связано с аномальным развитием мужских половых клеток, вызванным факторами окружающей среды.
2. Небольшое количество ядов, таких как алкоголь, может попасть в оплодотворенную яйцеклетку и даже в развивающийся эмбрион через сперму, вызывая побочные эффекты.
Раздел 3 Тератогенный (токсичность для развития) механизм действия
(1) Общие механизмы токсичности для развития
1.Генные мутации и хромосомные аберрации.
2. Повреждение и гибель клеток
3. Вмешательство в межклеточные взаимодействия
4. Вызывает токсичность для развития вследствие плацентарной токсичности.
5. Нарушают материнский гомеостаз.
6. Внутриутробное перепрограммирование и токсичность эмбрионального развития.
(2) Внутриутробное перепрограммирование и токсичность эмбрионального развития.
1. Определение репрограммирования и внутриутробного перепрограммирования.
2. Эпигенетические наследственные изменения уровня экспрессии генов, вызванные изменениями последовательностей не-ДНК.
(1) метилирование ДНК
(2) Модификация гистонов: ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование.
(3) Некодирующая РНК: микроРНК, миРНК, LncRNA.
(4) Ремоделирование хроматина
3. Раннее перепрограммирование эмбрионального развития.
Геномный импринтинг, инактивация Х-хромосомы, регуляция тканевой дифференцировки
4. Внутриутробное перепрограммирование и эпигенетические заболевания, такие как ожирение, гипергликемия, сердечно-сосудистые заболевания, психиатрические и неврологические заболевания.
Тестирование и оценка токсичности и тератогенности для развития
Тест на токсичность для развития млекопитающих·
Преимущества: Легко контролировать условия контакта, количество, возраст, статус контактных животных и выбирать показатели эффекта обнаружения (конечные точки). Даже незначительные эффекты интересны для изучения последствий для человека.
Недостатки: Существует неопределенность в экстраполяции результатов испытаний на человека, а специфичность прогнозирования тератогенности у людей недостаточно высока, трудно экстраполировать результаты воздействия более высоких доз на человека (меньшие дозы воздействия), а также существуют различия; между людьми индивидуальные различия больше, чем у животных
Трехэтапный тест на токсичность (учебник стр.209)
Параграф I: Тесты на фертильность и раннее эмбриональное развитие (общие тесты на репродуктивную токсичность)
Раздел II: Испытание на токсичность организма эмбриона и плода (тест на тератогенность)
Раздел III: Тест на онтогенетическую токсичность до и после рождения (тест на перинатальную токсичность)
Эпидемиологические исследования и выявление токсикантов для развития человека
Эпидемиологическими методами изучить влияние репродуктивных токсикантов окружающей среды на воспроизводство и развитие населения, включая характер, масштабы и причины.
Эколого-эпидемиологические исследования должны быть согласованы с выявлением химических токсикантов окружающей среды и выявлением биомаркеров человека, то есть молекулярно-эпидемиологическими исследованиями.
Экологическое эпидемиологическое исследование не является общеэпидемиологическим расследованием. Оно должно быть научно оформленным, строго выбирать объекты и средства контроля, объективно определять количественные показатели наблюдения.
Критерии идентификации тератогенов человека
Внезапное увеличение частоты отдельного дефекта или нескольких дефектов вместе (синдром).
Увеличение дефектов, связанных с известным изменением окружающей среды (например, широким использованием нового лекарства)
Синдром, характеризующийся характерными дефектами, вызванными воздействием определенных изменений окружающей среды на определенных стадиях беременности.
Отсутствие других общих факторов беременности, вызывающих появление у детей характерных дефектов.
Первоначальный скрининг и суррогатное тестирование на токсичность для развития
Первичный скрининговый тест in vivo
Тест C.K. Большинство повреждений, полученных до рождения, проявятся постнатально в виде снижения жизнеспособности и/или задержки роста. Таким образом, после рождения мышей цель первичного скрининга может быть достигнута путем наблюдения за проявлениями токсичности развития, такими как уродство внешнего вида, эмбриональная гибель, задержка роста и т. д., без проведения исследований внутренних органов и скелета в обычных экспериментах.
Предварительный скрининговый тест in vitro
Цельная культура эмбрионов крысы
Культура микромассы эмбриональных клеток
Эксперимент с эмбриональными стволовыми клетками мыши
Предварительный скрининг модельного организма