마인드 맵 갤러리 의학 독성학 10장 발달 독성과 기형발생
발생독성 및 기형발생, 기형발생(발달독성) 작용기전, 발생독성 및 기형발생 시험 및 평가 등을 포함한 독성학 10장에 나오는 발생독성 및 기형발생에 대한 마인드맵입니다.
2023-12-17 16:31:14에 편집됨이것은 (III) 저산소증-유도 인자 프롤릴 하이드 록 실라 제 억제제에 대한 마인드 맵이며, 주요 함량은 다음을 포함한다 : 저산소증-유도 인자 프롤릴 하이드 록 실라 제 억제제 (HIF-PHI)는 신장 빈혈의 치료를위한 새로운 소형 분자 경구 약물이다. 1. HIF-PHI 복용량 선택 및 조정. Rosalasstat의 초기 용량, 2. HIF-PHI 사용 중 모니터링, 3. 부작용 및 예방 조치.
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10장 발달 독성과 기형 유발 효과
섹션 1 개요
1. 발달 독성학
독성학의 중요한 분야로, 수정란의 발달 과정, 임신, 출생 후, 성적 성숙 과정에서 출생 전 환경 유해 요인에 노출되어 발생하는 유기체의 비정상적인 발달 결과 및 관련 발달 메커니즘에 영향을 미치는 것을 연구합니다. 요인 및 독성 동태학 등
2. 기형 발생 연구의 간략한 역사
탈리도마이드 사건
섹션 2 발달 독성 및 최기형성
기본 사상
기형: 발달 중인 유기체의 해부학적 결함을 말합니다. 외모, 생리적 기능 및/또는 수명에 해로운 영향을 미칠 수 있으며 생존 또는 사망으로 이어질 수 있음
기형발생물질
2. 돌연변이
유전적, 유전적 요인에 의해 통제되는 외모의 변화 또는 분화의 변화로 인한 차이
같은 종의 자손과 부모 사이, 또는 자손의 개체 사이에서 같은 현상이 나타나는 현상을 말한다.
3. 태아체독성
넓은 의미에서는 태아의 구조와 기능에 대한 다양한 손상을 포함하며, 좁은 의미에서는 구조적 기형을 제외한 태아의 사망 및 성장지연을 의미합니다.
배아체와 태아체의 두 단계를 구별합니다.
각 단계별 피해의 주요 특징
4. 발달독성
출생 전후 및 자손이 성체로 성장하기 전에 유해 요인에 노출되어 유발되는 유해 영향을 말합니다.
발달 중인 유기체의 사망
수정란은 발달하기 전에 죽습니다.
배반포는 착상 전에 사망합니다(임신 초기 유산).
이식 후 특정 발달 단계에서 사망
조기 사망이 자궁에서 흡수되거나 배출됩니다(자발 유산) 늦은 죽음은 사산이 된다
성장 변화
성장 지연, 성장 및 발달 지표는 정상 대조군 평균보다 2 표준 편차 낮습니다.
구조적 이상
태아의 비정상적인 형태학적 구조, 즉 기형을 말한다.
기능적 결함
즉, 태아의 생화학적, 생리학적, 대사적, 면역적, 신경학적 활동 및 행동적 결함이나 이상을 말합니다.
선천적 결함: 아기가 태어나기 전에 발생하는 기형, 기능적 결함 등의 발달 장애를 말합니다. 선천성 심장병, 구순구개열, 신경관 기형, 요도하열, 잠복고환증 등이 있습니다.
불리한 임신 결과(adverse 임신 결과): 임신이 정상적인 외모와 기능을 가진 자손을 생산하지 못하는 것을 의미합니다.
발달독성의 특성 및 영향요인
다른 기관계에 대한 독성 영향과 비교하여, 외인성 화학물질의 발달 독성 영향은 다음과 같은 중요한 특징을 가지고 있습니다.
최기형성은 민감 기간, 유전 유형, 용량, 모체 독성 등을 포함한 많은 요인의 영향을 받습니다.
(1) 다양한 발달단계에서의 발생독성 특성 및 기형발생 민감기간
수정 후 난자는 태어날 때까지 발달하는데, 이를 태아라고 합니다.
수정부터 신생아까지의 발달 과정은 다음과 같습니다.
이식 전 기간
분화전 단계라고도 알려져 있는 이 단계는 수정 시점부터 시작하여 착상이 완료되기 전에 끝납니다. 이 기간은 인간의 경우 11~12일이고, 설치류의 경우 처음 6일입니다.
이때 손상된 배반포는 사망하기 쉬우며, 이를 착상전 손실이라고 합니다. 일부 화학 독극물은 배반포에 작용하여 배반포를 죽게 하고 유실되게 합니다.
착상 전 발달 독성
현재 특정 기형 유발 효과는 거의 발생하지 않는 것으로 일반적으로 알려져 있습니다. 임신 초기에 독소에 노출되어 태아 기형이 발생한 사례도 있습니다.
기형을 일으킬 가능성이 가장 높은 기관형성 단계
임신 착상 후 경구개가 닫힐 때까지의 기간입니다. 이는 기형발생 민감기라고도 알려진 구조적 기형이 발생하는 중요한 시기입니다. 이 기간 동안 대부분의 장기는 소위 "목표 창"이라고 불리는 기형 유발 효과에 특별히 민감한 기간을 갖습니다.
수정일로부터 계산: 사람의 경우 3~8주, 쥐의 경우 6~15일, 토끼의 경우 6~18일
기관 형성 중 발생 독성
민감한 기간 동안 동일한 용량의 기형 유발 물질이 배아에 접촉됩니다. 배아의 발달 단계에 따라 다양한 기형이 발생할 수 있습니다.
장기 형성 기간 동안에는 기형 발생 외에도 중독으로 인해 배아 사망이 발생할 수도 있습니다. 인간과 영장류는 결국 유산되고, 다수의 자손을 가진 태아는 배아가 죽은 후 흡수되는데, 이를 흡수라고 합니다.
이 기간 동안 외인성 화학물질은 발달 독성을 나타내며 구조적 기형이 가장 두드러지고 배아 사망 및 성장 지연이 나타납니다.
태아기
장기 형성이 끝나는 시점(사람의 경우 56~58일)부터 분만까지의 기간
조직 분화, 성장 및 생리적 성숙이 기본 특성이므로 발달 독성 물질에 대한 노출은 성장 및 기능적 성숙에 영향을 미칠 가능성이 높습니다.
일반화된 성장 지연
특정 기능 장애
태반을 통한 발암
사산
주산기 및 출생 후 발달
발달 독성의 주요 징후:
발달면역독성
신경 행동 발달 이상
어린 시절 종양
주산기는 일생 중 발암물질에 가장 민감한 시기입니다. 발생률이 높은 많은 소아기 종양(예: 급성 림프구성 백혈병, 신경모세포종, 천골전 기형종 등)은 출생 전 요인과 관련이 있을 수 있습니다.
이 기간 동안 세포가 급격히 증식하기 때문에 약물대사효소의 개체발생이 불완전하고, 면역감시기능도 낮다.
발달면역독성
다이옥신, 사이퍼메트린, 에탄올 등 → 출생 후 T세포, B세포, 식세포의 발달, 분화, 이동, 귀소 및 기능에 영향을 미침
궁극적으로 자손의 면역체계를 일시적 또는 영구적으로 손상시킵니다.
발달 신경 독성
감각, 운동, 자율성 및 인지에 대한 효과로 나타남
임신 중 음주 → 태아알코올증후군(FAS)
부모의 흡연(니코틴)은 태아 중추신경계의 니코틴 수용체 발달을 변화시키고 출생 후 학습, 행동 및 주의력 장애를 증가시킬 수 있습니다.
(2) 발생독성의 용량-반응 모델
고용량에서는 새끼의 거의 모든 배아가 사망하는 것 외에도 정상 태아, 성장 지연 및 구조적 기형이 공존합니다. 이 유형이 더 흔합니다.
기형발생은 배아의 치사율보다 훨씬 낮은 용량에서도 발생할 수 있으며 전체 새끼에서 기형발생을 유발할 수도 있습니다. 이 모델은 시험 물질이 기형발생성이 매우 높으며 흔하지 않음을 나타냅니다.
성장 지연 및 배아 치사율이 있으나 기형은 없음
발달 독성의 임계값 개념
엄청난 수의 샘플이 필요하고 발생률이 매우 낮은 용량-반응 관계를 실험적으로 찾는 것이 어렵습니다.
대부분의 발달 독성 메커니즘은 불분명하며 임계값의 존재를 지지하거나 지지하지 않습니다.
개인 임계값과 그룹 임계값의 차이를 고려하세요.
(3) 발생독성의 종별 차이
모체 독성 및 발달 독성
모체 독성: 특정 용량에서 외인성 화학물질이 임산부에게 미치는 유해한 영향을 나타냅니다. 특정 증상에는 체중 감소, 특정 임상 증상의 발생 및 사망이 포함됩니다.
(1) 모계 요인이 발생독성에 미치는 영향
유전학, 질병, 영양, 스트레스, 태반 독성
(2) 모체독성과 태아독성의 관계
1. 발달에 독성이 있으나 모체에는 독성이 없음
2. 발생독성과 모체독성이 동시에 발생함
3. 모체독성이 있으나 기형발생효과는 없습니다.
4. 일정 용량에서는 모체독성이나 발달독성이 없습니다.
부계 발달 독성
점점 더 많은 인구 역학 연구에서 특정 선천적 결함이 부계 선천적 결함으로 알려진 남성 요인과도 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
부계 선천적 결함을 일으키는 주요 요인으로는 유전적 결함, 연령 요인, 외부 노출 요인(직업적, 환경적 노출, 화학요법 및 방사선 요법, 기타 약물, 음주 및 흡연과 같은 나쁜 습관 포함)이 있으며 이러한 요인은 발달 중인 개인에게 부정적인 영향을 미칩니다. 아버지 효과를 통해, 따라서 아버지의 발달 독성이라는 이름이 붙었습니다.
(1) 부계 발달독성의 주요 발현
1. 자연유산 또는 선천적 결함
2.소아종양
3. 남녀 출산율의 불균형
(2) 부계요인과 발달독성과의 관계
1. 환경적 요인에 의한 남성 생식세포의 비정상적 발달과 관련됨
2. 알코올 등 소량의 발달독물이 수정란에 들어가거나 심지어 정액을 통해 발달 중인 배아에도 들어가 부작용을 일으킬 수 있습니다.
섹션 3 기형 유발(발달 독성) 작용 메커니즘
(1) 일반적인 발생독성 메커니즘
1. 유전자 돌연변이와 염색체 이상
2. 세포 손상 및 사망
3. 세포 간 상호작용 방해
4. 태반독성을 통해 발생독성 유발
5. 산모의 항상성을 방해합니다.
6. 자궁 내 재프로그래밍 및 배아 발달 독성
(2) 자궁 내 재프로그래밍 및 배아 발달 독성
1. 리프로그래밍 및 자궁내 리프로그래밍의 정의
2. 비DNA 서열 변화로 인한 유전자 발현 수준의 후성 유전적 변화
(1) DNA 메틸화
(2) 히스톤 변형: 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화
(3) 비암호화 RNA: miRNA, siRNA, LncRNA
(4) 크로마틴 리모델링
3. 배아 발달의 조기 재프로그래밍
게놈 각인, X 염색체 불활성화, 조직 분화 조절
4. 자궁내 재프로그래밍 및 비만, 고혈당증, 심혈관 질환, 정신 및 신경 질환 등 후생유전 관련 질환
발달 독성 및 최기형성 테스트 및 평가
포유류 발생독성시험·
장점: 접촉조건, 접촉동물의 수, 연령, 상태 등을 제어하기 쉽고 검출효과 지표(종료점) 선택이 용이하다. 인간에 미치는 영향을 연구하는 데는 사소한 영향도 흥미롭습니다.
단점: 시험 결과를 인간에게 외삽하는 데 불확실성이 있고, 인간에서 기형 발생을 예측하는 특이성이 충분히 높지 않으며, 더 높은 용량 노출 결과에서 인간에 대한 외삽이 어렵고(낮은 노출 용량) 차이점도 있습니다. 인간의 개인차는 동물의 차이보다 크다
3단계 독성시험(교과서 p209)
단락 I: 수태능 및 초기 배아 발달 독성 시험(일반 생식 독성 시험)
섹션 II: 배체-태자체독성시험(최기형성시험)
III항: 출생 전후의 발달독성시험(주산기독성시험)
역학 연구 및 인간 발달에 대한 독성 물질 식별
역학적 방법을 사용하여 자연, 정도 및 원인을 포함하여 환경 내 생식 독성 물질이 개체군 번식 및 발달에 미치는 영향을 연구합니다.
환경 역학 연구는 환경 화학 독성 물질의 검출 및 인간 바이오마커의 검출, 즉 분자 역학 연구와 조화를 이루어야 합니다.
환경역학연구는 일반적인 역학조사가 아니며, 과학적으로 설계되어야 하며, 대상과 통제를 엄격하게 선택하고, 관찰지표를 객관적으로 정량화해야 합니다.
인간 기형 유발 물질 식별 기준
특정 결함이나 여러 결함이 함께 나타나는 빈도의 급격한 증가(증후군)
알려진 환경 변화(예: 신약의 광범위한 사용)와 관련된 결함 증가
임신의 특정 단계에서 특정 환경 변화에 노출되어 발생하는 특징적인 결함을 특징으로 하는 증후군
아기에게 특징적인 결함을 일으키는 임신 중 다른 공통 요인이 부족함
발달 독성에 대한 초기 스크리닝 및 대리 테스트
생체내 1차 선별검사
C.K 테스트: 출생 전에 입은 대부분의 손상은 출생 후 생존력 감소 및/또는 성장 실패로 나타납니다. 따라서 생쥐가 태어난 후에는 기존의 실험에서 내장 및 골격 검사를 실시하지 않고, 생쥐가 태어난 후 외형 기형, 배아 사망, 성장 지연 등의 발생 독성 발현을 관찰함으로써 1차 스크리닝의 목적을 달성할 수 있다.
체외 예비선별검사
쥐 전체 배아 배양
배아 세포 마이크로매스 배양
쥐 배아줄기세포 실험
모델생물 예비선별검사