心智圖資源庫 毒理學基本概念
這是一個關於毒理學基本概念的心智圖,包含劑量-反應(效應)關係、毒物、毒性和毒性作用、毒性參數與安全限制等,
編輯於2024-04-01 01:09:36毒理學基本概念
毒物、毒性和毒作用
毒物
環境有害物質 (毒理學研究的主要對象)
物理因素:電離輻射、非電離輻射、雜訊、震動等;
化學因素:各種環境污染物、工業毒物、藥物等;
生物因素:各類細菌、病毒、寄生蟲、植物毒素等;
外源化學物
外源性化學物:又稱外來化合物或外源性生物活性物質,指存在於外界環境中,可能與機體接觸並進入機體,在體內呈現一定的生物學作用的化學物質。
內源性化學物:是指機體內原已存在的和代謝過程中所形成的產物或中間物。
毒物
定義:在一定條件下,以較低的劑量即可導致身體損害的物質稱為毒物。
分類
分類目的:①有助於了解毒物的化學和生物學特性;②有助於制定法規;③有助於管理;④有助於毒理學研究。
分類方法:依化學物的用途及分佈範圍,可將毒物分為1.工業毒物2.環境污染物3.食品中有毒成分4.農業化學物5.奢質、日用化學品6.生物毒物7.醫用藥物8.軍用毒物9.放射性核種
毒性
定義:指在特定條件下,化學物質導致機體有害作用的一種內在的、固有的能力。 ① 劑量相同時,對身體損傷能力越大的化學物質毒性越高。 ② 相對於同一損害指標,需要劑量越小的化學物,其毒性越大。
毒性分級:化學物毒性大小是相對的,差異也很大。目前毒性分級尚沒有統一的定性標準。 目前應用較多的是以引起實驗動物半數死亡的劑量(LD₅₀)為依據的急性毒物分級標準分為劇毒,高毒,中等毒、低毒、微毒。
選擇性毒性:一般是指化學物質在不同物種間的毒性差異。 • 目前認為,化學物質的這種毒性差異可發生在物種之間,也可發生在同種屬群體的個體之間(易感人群為高為人群)或同一個體內不同器官或系統間(易感器官為目標器官)。 • 選擇毒性反映了生物現象的多樣性和複雜性,使毒理學動物實驗結果外推至人類發生困難。 但也正是由於選擇毒性的存在,人類得以發明各種特異性藥物用於臨床治療。農業和畜牧業等領域,並從中獲益。
蓄積毒性:
化學毒物一次進入機體後,可經過生物轉化以代謝產物或化學物原型排出體外,但當化學毒物連續反覆進入機體,而且吸收的速度(或總量)超過代謝轉化的速度和排泄的速度(或總量)時,化學毒物或其代謝產物就有可能在機體內逐漸增加並貯留,這種現象稱為化學毒物的蓄積作用。
•蓄積作用是外源性化學物質發生亞慢性、慢性毒性作用的基礎,故蓄積作用又稱為蓄積毒性。 •物質蓄積和功能蓄積可以同時存在。
儲存庫
外源化學物或其代謝物在機體的蓄積部稱為儲存庫。
常見儲存庫:血漿蛋白、脂肪組織、肝、腎、骨骼。
蓄積形式:原型、代謝物、結合形式。
毒作用及其分類
毒作用
定義:是指化學物質本身或其代謝物在作用部位達到一定數量並停留一定時間,與組織大分子等互相作用的結果。是化學物質對機體所致的不良或有害的生物改變,故又可稱為毒效應,不良效應、損傷作用或損害作用。
毒性與毒性效應的區別: 毒性是化學物質固有的生物學內在屬性,不能改變。毒性效應是化學毒性在某些條件下引起身體出現的有害的生物效應,是內在毒性在一定條件下的外在表現,改變條件就可能影響毒性效應。
中毒
定義:是生物體受的毒物作用而引起功能性或器質性改變後出現的疾病狀態。
分類(依病程快慢):急性(一次或24小時內多次接觸)、亞急性(30天內)、亞慢性(1-3個月)及慢性(>6個月)。慢性中毒過程中可出現急性發作。
毒作用譜
化學物質與身體接觸後引起的毒性效應範圍可從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現,直至死亡。毒效應的性質與強度的變化構成了化學物質的毒性譜。也稱毒效應譜。
機體接觸外源性化學物後毒效應的變化,取決於外源化學物質性質和劑量,可表現為:①機體對外源化學物的負荷增加②意義不明的生理和生化改變③亞臨床改變④臨床中毒⑤甚至死亡
毒作用分類
速發或遲法性作用 按毒作用發生時間分
速發性:指某些外化學物在一次暴露後短時間內引起的即刻毒作用。
遲發性:指在一次或多次暴露某種外源性化學物質後,經過一定的時間間隔才出現的毒性作用。 長期作用:致癌物的潛伏期往往很長,從機體與初次接觸到出現腫瘤有時需要20-30年時間。
局部或全身性毒作用 按毒作用發生部位分
局部毒性作用:指某些外源性化學物機體暴露部位直接造成的損害作用。
全身性毒性作用:指外源性化學物被機體吸收分佈至目標器官或全身後所產生的損害作用。
可逆或不可逆毒作用: 按~損傷的恢復情況分
可逆毒作用:指停止外源化學物的暴露後可逐漸消失的毒性作用。
不可逆毒作用:指在停止外源化學物暴露後繼續存在甚至可進一步發展的毒作用。
急性或慢性毒性作用 按毒物暴露性質分
急性:指外源性化學物質一次性、較大劑量暴露對機體產生的損害作用。
慢性:指外源性化學物質長期、反覆多次暴露對機體產生的損害作用。
一般或特殊毒作用 按毒作用的類型分
一般:指外源化學物暴露對機體產生的、經常性的、傳統概念意義上的損害作用。
特殊:指外源性化學物質暴露引起機體出現的突變、腫瘤、畸胎等特殊的損害作用。
損害作用與非損害作用
外源化學物在生物體內可造成一定的生物效應,包括損害作用和非損害作用。 •損害作用是外源性化學物質毒性的具體表現。 •毒理學的主要研究對像是外源性化學物的損害作用。
損害作用
1.影響機體的形態學改變、功能失調或病理性損害
2.對外加環境的壓力反應能力的降低或身體代償能力下降
3.對某些環境有害因素的易感性異常
4.引起的壽命損失和工作能力的下降
非損害作用
1.不引起機體形態、生長、發育和壽命的改變
2.不引起機體功能的損害
3.不損害機體對額外壓力狀態的代償能力
4.接觸停止後,發生的改變可逆,且無法檢出機體維持自穩能力的損害
5.不增加身體對其他有害作用的敏感度
損害與非損害作用的區分: 需要從整個機體的全部生命過程、機體適應其他壓力狀態的能力和環境因素可能對壽命的影響來全面綜合考慮。
聯合毒作用
定義:指兩種或兩種以上的外源性化學物同時或短期內先後作用於機體所產生的綜合毒性作用
分類
根據多種化學物對機體產生的綜合效應結果分為: 相加作用、協同作用、增強作用、拮抗作用、獨立作用
依多種化學物對機體作用方式不同可分為:非交互作用、交互作用
發生機制
1.理化作用機制
2.毒物動力學機制
3.生物轉化機制
4.受體作用機制
5.生物效應機制
毒性參數與安全限制
一般毒性參數
毒性大小描述參數
毒性上限參數
•LD/LC₁₀₀、LD50/LC50/TLm、LD01/LD01、LD0/LC0 •是急性毒性實驗中以死亡為觀察效應終點的各項毒性參數。
致死劑量或濃度
絕對致死劑量 LD₁₀₀orLC₁₀₀
是指化學物質引起一組受試者全部死亡所需的最低劑量或濃度
半數致死劑量或濃度
化學物質造成一半受試者出現死亡所需的劑量又稱為致死中量
•評估化學物質急性毒性大小最重要的參數; •是經過統計學處理後得到的參數,常用來表示急性毒性的大小; •對於不同化學物質進行急性毒性分級的基礎標準; •LD50值越小,表示外源性化學物的毒性越強,反之亦然。
最小致死劑量或濃度
指化學物質引起受試者體內的個別成員出現死亡的劑量。低於此劑量即不能引起死亡。 •此數值容易受到受試動物中個別動物敏感性大小的影響。
最大非致死劑量或濃度
化學物質不會引起受試者出現死亡的最高劑量或濃度。 •LD0也受個體差異的影響存在很大的波動性 •LD0和LD100長作為急性毒性實驗中選擇劑量範圍的依據
毒性下限參數
•閾劑量、觀察到有害作用的最低水平(LOAEL)、未觀察到有害作用的水平(NOAEL) •是在毒性試驗中以「最輕微毒性」為觀察終點的各項毒性參數,可從急性、亞慢性和慢性毒性實驗中得到 •基準劑量(BMD)
觀察到有害作用的最低水平 (LOAEL)
在規定的暴露條件下,化學物引起機體某種有害作用的、已被觀測到的最低劑量或濃度 •屬於有害作用 •具有統計學意義和生物學意義
未觀察到有害作用的水平 (NOAEL)
在不規定的暴露條件下,外源性化學物不會引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度 •屬於非損害作用
急性、亞慢性和慢性毒性實驗都可以得到各自的LOAEL和NOAEL在討論這兩個指標時應說明具體條件
LOAEL和NOAEL是評估外源性化學物質毒性與訂購安全限制的重要依據。具有重要的理論與實務意義。
閾劑量 (閾值)
指外源化學引起個別的實驗動物出現最輕微的損傷作用所需的最小劑量或濃度
•有害效應閾值:介於NOAEL與LOAEL •非有害效應閾值:介於NOEL與LOEL
•急性閾劑量Limₐc •亞慢性閾劑量Limˢ⁻ᶜʰ •慢性閾劑量Limₐc
基準劑量 (BMD)
•指外源性化學物質導致少量個體出現特定損害作用劑量的95%可信區間的下限值
•BMD具有較好的穩定性,準確性和科學性 •具有實用性
毒性特徵描述參數
毒作用帶
急性毒作用帶
是半數致死劑量與急性閾劑量的比值 Zac=LD₅₀/Limₐc
Zac值小,表示化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量範圍較窄,造成死亡的危險性大;反之亦然。
慢性毒作用帶
為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值 Zch=Limₐc/Limᶜʰ •毒性作用範圍(MOT):把毒作用帶中的閾劑量用NOAEL代替就得到毒性作用範圍(MOT)
急性吸入中毒指數(I吸入)
用於描述氣體類毒物發生急性吸入中毒的可能性大小。 •I吸入=C20/LD₅₀
I吸入值越大,急性吸入中毒的可能性越大,反之亦然。
蓄積係數
根據蓄積係數大小,可將蓄積毒性分級。應用蓄積係數評估化學物的蓄積毒性有一定的局限性
K=ED₅₀₍ⁿ₎/ED₅₀₍₁₎ K=LD₅₀₍ⁿ₎/LD₅₀₍₁₎
劑量-反應(效應)關係曲線斜率
劑量-反應(效應)曲線通常以直線化處理,直線的斜率(K)可以用直線於橫座標夾角來表示
K值越大,直線越陡峭,表示隨劑量增減可引起較多幅度的效應或反應增減變化,反映了一定劑量範圍內該毒物危險性大小和毒作用特徵。
暴露指數與安全係數
暴露指數(MOE)暴露範圍 MOE=NOAEL/人群暴露值 •MOE大,發生有害作用危險性小
安全指數(MOS)安全範圍 MOS=人群暴露量/安全限值 MOS越大,發生有害作用危險性越大
特殊毒性參數
致突變毒性參數
致癌毒性參數
致畸毒性參數
安全限值
安全性
1.安全:是指一種化學物在規定的使用方式和用量條件下對人不產生任何損害。 2.安全性:是指在規定條件下化學物質暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性 安全和安全性的概念均是相對的
風險度
1.風險度:指在具體暴露條件下,某因素對機體、系統或族群產生有害作用的機率 2.危險性:指化學物質對身體或族群產生有害作用的實際可能性。
安全限值
指為保護人類健康,對生活或生產環境和各種介質中與人群身體健康有關的各種因素所規定的濃度和暴露時間的限制性量值。在低於此濃度和暴露時間內,根據現有知識,不會觀察到任何直接或間接的有害作用。 •對無閾值外源性化學物,無法使用和製訂安全限制,使用實際安全劑量(VSD)。
安全限值=NOAEL/安全係數 •在製定安全限值時,最重要的毒性參數是LOAEL和NIAEL
安全限值即衛生標準,是國家頒布的衛生法規的重要組成部分,是政府管理部門對人類生活和生存環境實施衛生監督和管理的依據,是提出防止要求、評估改進措施和效果的準則,對於保護人民健康和保障環境品質就重要意義。
•安全限值制定遵循的原則: 在確保健康的基礎上,應進一步考慮經濟合理,技術可行。 •安全限值分類: 1.基於健康的安全限制,其製定僅以保護人體健康為準則; 2.涉及具體暴露條件和介質的安全限制,其製定是保證健康的 前提條件下,同時考慮經濟和技術因素。
每日容許攝取量(ADI): 指允許正常成人每日由外環境攝取體內的特定化學物質的總量。在此劑量下, 終生每日攝取該化學物質不會對人體健康造成任何可測量的健康危害。
最高容許濃度(MAC): 指勞動環境中,工人工作地點的空氣中某種化學物質不可超越的濃度。 在此濃度下,工人長期從事生產勞動,不致引起任何急性或慢性的職業危害。
閾限值(TLV) 參考劑量(RfD)
劑量-反應(效應)關係
劑量和暴露特徵
劑量
劑量是決定外源性化學物對機體損害作用的重要因素。除了劑量外,接觸條件等因素對化學物質的毒性效應也有影響。
暴露劑量,又稱接觸劑量、外劑量是指外源性化學物與機體實際接觸的量或環境中機體接觸毒物的總量。
吸收劑量,又稱內劑量,是指外源性化學物已被機體吸收進入血液到達體內的量。
生物有效劑量,又稱到達劑量或靶劑量。是指被吸收且到達毒作用器官組織產生毒性作用的劑量。 •標靶劑量直接決定了化學物質所致機體損傷的性質與強度,但檢測較為複雜。
暴露特徵
除劑量外,暴露特徵是決定外源性化學物對機體損害的另一個重要因素。 •暴露特徵對毒作用影響的本質是改變了毒作用的劑量。
暴露途徑
化學物質需要進入血液並隨血流到達作用部位才能發揮其毒性。
同一化學物質由不同途徑與機體接觸時,其吸收係數不同。
經口染毒時,化學物質在胃腸道吸收後可經由門靜脈到達肝臟代謝(首過效應)。
暴露期限
急性(一次或24小時內多次接觸)、亞急性(30天內)、亞慢性(1-3個月)及慢性(>6個月)。慢性中毒過程中可出現急性發作。
暴露速率
不同化學物質其實染毒劑量相同,但吸收速率不同,中毒表現也會不同。
吸收速率快者可在短時間內到達作用部位,並形成較高濃度,表現出較強的毒性效應。
暴露頻率
接觸的間隔時間如短於生物半減期(t₁/₂)進入機體的量大於排出量,易於累積至一個高水平,從而引起中毒。
如暴露的間隔時間長於t₁/₂時,不易引起中毒。
效應與反應
在毒理學研究中,根據所測定的損害作用的生物學變化和統計學特點,可將檢測或觀測終點分為-----效應和反應。
效應 是量反應表示暴露一定劑量外源性化學物後所引起的一個生物個體器官或組織的生物變化。
屬於計量資料。有強度和性質的差別,可以某種測量數值表示。
量反應通常用於表示化學物質在個體中引起的毒效應強度的變化。
反應 實質反應只在暴露某一化學物的群體中出現某種效應的個體在群體中所佔比率。
屬於計數資料,沒有強度的差別,不能以具體的數值表示。而只能以百分率、陰性或陽性,有或無來表示。
質反應則用來表示化學物質在群體中引起的某種毒性效應的發生比例。
劑量-效應關係和 劑量-反應關係
劑量-效應關係:表示化學物質的劑量與個體所發生的量效應強度之間的關係。
劑量-反應關係:表示化學物質的劑量與某一族群中質反應發生率的關係。
劑量-反應(效應)曲線
S形曲線
對稱S形曲線: 當群體中的全部個體對某一化學物質的敏感差異呈常態分佈時,計量與反應率之間的關係表現為對稱S形曲線。 •S形曲線的特性:開始平緩,隨著陡峭,然後又趨於平緩。
非對稱S形曲線: 該曲線在靠近橫座標左側的一端,曲線由平緩這位陡峭的距離較短。而靠近右側的一端曲線則生長較長。他表示隨著劑量增加,反應率的變化呈現偏態分佈。
直線
化學物質劑量的變化與反應的改變成正比。由於在生物體中反應的產生要受到多種因素的影響。情況十分複雜,故此種曲線非常少見。
拋物線
為一條先陡峭後平緩的曲線,類似數學中的對數曲線,又稱對數曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對數即可轉變為一條直線。可見於劑量-量反應關係。
劑量-反應曲線的轉換
為透過數學的方法更準確的計算LD50等重要的毒理學參數並得出曲線的斜率,有必要將S形曲線轉化為直線。
對稱s形曲線
當把縱座標的標識單位反應率變成反應頻率時,對稱S形曲線轉換為高斯曲線。
當縱座標標識單位以機率單位表示時,對稱形曲線及轉換為直線。
非對稱形s曲線
非對稱形s曲線轉化為直線需要分兩步驟進行: •先把橫座標的劑量單位換算為對應的對數單位; •再把縱座標的反應率改為機率單位,即可得到一條直線。
如何獲得明確的劑量-反應關係
1.合理的實驗設計 2.良好的實驗實施 3.恰當的統計處理
合理應用劑量-反應(效應)關係的注意事項
•劑量-反應關係是受試物與身體損傷之間存在因果關係的證據。
合理應用的前提: •所研究的反應是由接觸的化學物質所引起; •反應的強度與劑量有關; •要有定量測定毒性的方法和準確表示毒性大小的手段。
研究劑量-反應關係的重要意義
所研究的反應有所接觸化學物引起----因果關係的判斷
定量劑量--反應關係---群體平均反應和易感範圍,預計易感人群發生反應的劑量,既閾值的估計
計量反應關係曲線斜率的應用---毒作用特徵分析 •平坦--有效(害)劑量範圍寬--劑量增加受影響對象的比例變化小。 •陡峭--有效(害)劑量範圍較窄--劑量增加受影響對象的比例變化大。
劑量反應關係曲線左側形狀特殊---易感性分析
相似條件下,比較不同化學物特定終點反應平均值與範圍
劑量--反應關係應用
毒作用強度與效能分析 •強度是指等效應時的劑量差異 •效能是指可引起的最大效應的差異
易感性分析:高危險群
不同效應劑量分析
子主題
時間--反應(效應)關係
時間--反應關係: •毒作用潛伏期 •毒作用的實時間過程 •毒作用持續時間 •延遲效應
劑量-時間-反應關係: 研究毒物(尤其是吸入性毒物)毒性效應與暴露時間與暴露劑量之間存在的關係。
生物標誌
定義:又稱生物學標記或生物標誌物,是指能反映已被機體吸收的外源化學物或其所引起的生物學後果的各類測定指標。
分類
暴露生物標記
定義:指各種組織,體液或排泄物中吸收的外源性化學物質及其代謝物,或他們與內源性物質作用的反應產物的測定值。
內劑量標誌:機體中特定化學物質及其代謝物的含量。 鉛工作人員:血鉛、尿鉛
生物效應劑量標誌:化學物質及其代謝物與某些組織細胞或標靶分子相互作用所形成的反應產物含量。 DNA加合物含量--毒性效應強度 有助於準確的建立劑量-反應關係
效應生物標誌
效應標誌可為毒物暴露與毒物引起的有害效應提供聯繫,可用於確定劑量-反應關係。
易感生物學標誌
反映身體對化學物質毒作用生物易感性的標誌 •遺傳因素是其主要原因
易感性標誌可用於鑑定易感個體和易感人群,保護高危險群,有助於健康風險評估和危險管理。
生物標誌研究與選擇的原則
生物關聯性強
敏感性與特異性高
穩定性與可重複性好
創傷小、方便易得,符合醫學倫理要求
毒理學中常用暴露劑量或吸收劑量來估計毒物產生的效應的劑量。暴露劑量以單位體重暴露外源性化學物的量。 mg/kg、體重mg/cm²、皮膚或mg/cm³。空氣來表示。
毒作用的強弱主要取決於該物質的目標器官中的濃度,但靶器官不一定是該物質濃度最高的場所。 許多化學物質有特定的目標器官。另一些則作用於同一個或幾個靶器官。 同一靶器官產生相同毒性效應的化學物質,其作用機制可能不同。