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Galleria mappe mentale Tossicologia 2 Trasporto biologico e biotrasformazione di sostanze chimiche esogene nell'organismo
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Tossicologia 2 Trasporto biologico e biotrasformazione di sostanze chimiche esogene nell'organismo
Questa mappa del cervello introduce il trasporto biologico, la biotrasformazione, la cinetica tossicologica, ecc. delle sostanze chimiche esogene nel corpo. Spero che possa essere utile a tutti!
Modificato alle 2024-02-17 15:35:31
- Breve storia del tempo
Questa è una mappa mentale su una breve storia del tempo. "Una breve storia del tempo" è un'opera scientifica popolare con un'influenza di vasta portata. Non solo introduce i concetti di base della cosmologia e della relatività, ma discute anche dei buchi neri e dell'espansione dell'universo. questioni scientifiche all’avanguardia come l’inflazione e la teoria delle stringhe.
- Il coraggio di essere odiato
Dopo aver letto "Il coraggio di essere antipatico", "Il coraggio di essere antipatico" è un libro filosofico che vale la pena leggere. Può aiutare le persone a comprendere meglio se stesse, a comprendere gli altri e a trovare modi per ottenere la vera felicità.
- Appunti di lettura di Il coraggio di non piacere.
"Il coraggio di essere antipatico" non solo analizza le cause profonde di vari problemi nella vita, ma fornisce anche contromisure corrispondenti per aiutare i lettori a comprendere meglio se stessi e le relazioni interpersonali e come applicare la teoria psicologica di Adler nella vita quotidiana.
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Tossicologia 2 Trasporto biologico e biotrasformazione di sostanze chimiche esogene nell'organismo
revisione
effetti tossici
cambiamenti nel tempo e nello spazio
Assorbimento
Distribuzione
Escrezione
cambiamenti nei tratti
Metabolismo
Il significato della ricerca ADME
Chiarire il meccanismo degli effetti tossici, prevedere la tossicità e lo smaltimento
Chiarire il meccanismo della tossicità combinata e delle interazioni nell'ADME
Prevenire e trattare l'avvelenamento modificando il processo ADME
Determinanti degli effetti tossici dei veleni chimici sul corpo
Tossicità intrinseca e livelli di esposizione ai veleni chimici
La concentrazione o la durata dei veleni chimici o dei loro metaboliti attivi negli organi bersaglio (correlati al processo ADME)
1. Trasporto biologico di sostanze chimiche esogene nel corpo (processi di assorbimento, distribuzione ed escrezione)
biofilm
Termine generale per membrana cellulare e membrana di organello
componente lipidica della membrana
Componenti proteici incorporati nei lipidi
Porosità del biofilm (4nm-70nm)
composizione
trasporto biologico
Principali fattori che influenzano il trasbordo
La struttura, il peso molecolare, il coefficiente di ripartizione lipidi-acqua e la caricabilità della sostanza chimica esogena
Somiglianza di sostanze endogene
specie, parte
Coefficiente di ripartizione lipidi-acqua
È il rapporto tra la solubilità di una sostanza nella fase lipidica e nella fase acquosa quando la distribuzione della fase lipidica e della fase acquosa raggiunge l'equilibrio. Nel lavoro reale, per rappresentare la fase lipidica vengono spesso utilizzati n-ottanolo, cloroformio o esano.
Trasporto passivo (alto → basso)
diffusione semplice
Le sostanze chimiche diffondono dal lato ad alta concentrazione del biofilm a quello a bassa concentrazione. Le concentrazioni su entrambi i lati raggiungono un equilibrio dinamico e la diffusione termina.
oggetto
Piccole molecole non polari liposolubili (CO2 e O2)
Condizioni affinché si verifichi una diffusione semplice
C'è un gradiente di concentrazione su entrambi i lati della membrana
Le sostanze chimiche esogene sono liposolubili
Le sostanze chimiche sono in uno stato non dissociato
Fattori che influenzano la diffusione semplice
Differenza del gradiente di concentrazione
Liposolubilità chimica
Coefficiente di ripartizione lipido-acqua = solubilità in fase lipidica/fase acquosa
Stato di ionizzazione o dissociazione, pH dei liquidi corporei
Concentrazione proteica su entrambi i lati della membrana e affinità proteica
Caratteristiche della diffusione semplice
Segui il gradiente di concentrazione e non consumare energia
Nessuna reazione chimica con il biofilm
è un semplice processo fisico
Significato tossicologico
La maggior parte delle sostanze chimiche esogene vengono trasportate biologicamente per semplice diffusione
filtrazione dei pori della membrana
Facendo affidamento sul gradiente di pressione osmotica e sulla pressione idrostatica su entrambi i lati del biofilm, le sostanze chimiche esogene solubili in acqua passano attraverso i pori idrofili del biofilm.
piccole molecole polari prive di carica
Fattori influenzanti
Il peso molecolare di una sostanza chimica
Poro da 4 nm: >200 molecole non passeranno
Poro da 70 nm: >60.000 (60.000) molecole non possono passare
Significato tossicologico
L'acqua e le sostanze idrosolubili completano il processo di trasporto biologico attraverso la filtrazione
trasporti speciali
Le sostanze chimiche esogene si combinano prima fisicamente con determinate sostanze (trasportatori) nel corpo e poi attraversano la membrana biologica.
Diffusione facilitata (alta → bassa) (diffusione facilitata)
Concetto: Diffusione di piccole molecole solubili in acqua lungo il gradiente di concentrazione con l'aiuto di proteine trasportatrici
Oggetto: piccole molecole solubili in acqua come glucosio, amminoacidi, nucleotidi, ecc.
Caratteristiche: Movimento lungo il gradiente di concentrazione, fenomeno di saturazione, specificità strutturale, inibizione competitiva
Caratteristiche
La sostanza è insolubile nei lipidi e richiede un trasportatore
Alta concentrazione → movimento a bassa concentrazione, nessun consumo di energia
Utilizzando i trasportatori, i biofilm hanno una certa iniziativa o selettività, ma non possono invertire il gradiente di concentrazione e hanno proprietà di diffusione, chiamate anche diffusione promossa.
Trasporto attivo (basso → alto)
Le sostanze chimiche si diffondono dal lato a bassa concentrazione della membrana cellulare al lato ad alta concentrazione con consumo di energia.
Caratteristiche
Può trasportare varie sostanze, richiedendo la partecipazione di un trasportatore
Trasporto reversibile tramite gradiente di concentrazione di sostanze chimiche esogene
Consuma energia e gli inibitori metabolici bloccano il processo di trasporto
I trasportatori sono specifici e selettivi per le sostanze chimiche esogene trasportate
Esiste un certo limite alla capacità di trasporto e il vettore può raggiungere uno stato saturo
Può verificarsi un'inibizione competitiva tra due sostanze chimiche esogene
Attualmente sono 8 i sistemi di trasporto attivi individuati
I trasportatori e le loro famiglie
proteina multiresistenza ai farmaci
molteplici proteine di resistenza ai farmaci
Peptide trasportatore di anioni organici
trasportatore di anioni organici
trasportatore di cationi organici
trasportatore di nucleotidi
trasportatore di ioni metallici bivalenti
trasportatore di peptidi
trasporto di membrana
endocitosi
Pinocitosi e fagocitosi: le sostanze chimiche estranee liquide o solide sono circondate da membrane biologiche sporgenti, quindi le goccioline circondate o le particelle più grandi vengono incorporate nelle cellule per raggiungere lo scopo del trasporto. La prima è chiamata pinocitosi e la seconda è chiamata fagocitosi. collettivamente chiamate endocitosi.
esocitosi
Il processo attraverso il quale il particolato viene trasportato fuori dalle cellule
2. Trasformazione biologica (processo di cambiamento metabolico dei veleni chimici)
1. Assorbimento
definizione
Si riferisce al processo mediante il quale le sostanze chimiche esogene entrano (trasportano) nella circolazione sanguigna dal sito di contatto (come il tratto gastrointestinale, il tratto respiratorio o la pelle) attraverso la membrana biologica.
primo passaggio del fegato
Ciò significa che le sostanze chimiche esogene assorbite attraverso il tratto gastrointestinale entrano prima nel fegato e possono subire una trasformazione metabolica nel fegato.
effetto di primo passaggio
C'è un effetto di primo passaggio nella mucosa gastrointestinale, nel fegato e nei polmoni. L’effetto di primo passaggio può ridurre la quantità di sostanze chimiche esogene che raggiungono i tessuti degli organi bersaglio attraverso la circolazione sistemica o può mitigare gli effetti tossici.
Riduzione dei composti nitro aromatici ad ammine aromatiche (cancerogene, gozzogene)
principale via di assorbimento
1. Assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale (additivi alimentari, ecc.)
Il tratto gastrointestinale è la via principale di assorbimento delle sostanze chimiche esogene
L'assorbimento dei composti esogeni nel tratto gastrointestinale può avvenire ovunque, principalmente nell'intestino tenue
Modalità di assorbimento: principalmente per diffusione semplice, per filtrazione, pinocitosi o fagocitosi e sistema di trasporto attivo
Fattori che influenzano l'assorbimento gastrointestinale
Struttura molecolare e proprietà fisiche e chimiche dei prodotti chimici
pH gastrointestinale
Peristalsi del tratto gastrointestinale
Alcune sostanze e flora nel tratto gastrointestinale
Gli acidi organici deboli, le basi organiche deboli e le sostanze chimiche esogene idrosolubili con piccoli pesi molecolari vengono assorbiti principalmente nello stomaco (diffusione semplice), nell'intestino tenue (diffusione semplice) e nell'intero tratto digestivo (filtrazione) del tubo digerente.
Gli acidi organici si trovano principalmente nello stato non dissociato nello stomaco, sono altamente liposolubili e vengono assorbiti nello stomaco e nel duodeno.
Le basi organiche sono difficilmente dissociabili nello stomaco e vengono assorbite principalmente nell'intestino tenue.
Le sostanze chimiche esogene idrosolubili con peso molecolare inferiore possono essere filtrate attraverso i pori della membrana
Alcune sostanze chimiche vengono assorbite attraverso lo stesso sistema di trasporto specializzato
Il fluorouracile viene assorbito attraverso il sistema di trasporto della pirimidina
Tallio, cobalto e manganese vengono assorbiti attraverso il sistema di trasporto del ferro
Il piombo viene assorbito attraverso i trasportatori del calcio
2. Assorbimento respiratorio (veleni gassosi, veleni industriali)
Struttura e caratteristiche fisiologiche alveolari
Non passa attraverso il fegato ed entra direttamente nella circolazione sistemica
principalmente per diffusione semplice
Diversi fattori influenzano l’assorbimento polmonare di gas, vapori e aerosol
1 Fattori che influenzano l'assorbimento dei veleni gassosi attraverso i polmoni
Concentrazione di veleni gassosi (pressione parziale del veleno nell'aria)
Solubilità dei veleni gassosi nel sangue
Ventilazione alveolare e flusso sanguigno
Il rapporto tra ventilazione alveolare e flusso sanguigno (rapporto ventilazione/flusso sanguigno)
coefficiente di ripartizione dei gas nel sangue
Quando la pressione parziale di una sostanza chimica esogena su entrambi i lati della membrana respiratoria raggiunge l'equilibrio dinamico, il rapporto tra la concentrazione nel sangue e la concentrazione nell'aria alveolare
Il tasso di assorbimento delle sostanze chimiche gassose attraverso le vie respiratorie dipende principalmente dal coefficiente di distribuzione del sangue/gas
Le sostanze chimiche gassose con bassi coefficienti di distribuzione dei gas nel sangue dipendono principalmente dal flusso sanguigno transpolmonare e impiegano circa 8-21 minuti per raggiungere l'equilibrio della fase dei gas nel sangue.
Le sostanze chimiche gassose con elevati coefficienti di distribuzione dei gas nel sangue dipendono principalmente dalla frequenza e dalla profondità respiratoria e occorre almeno 1 ora per raggiungere l'equilibrio della fase dei gas nel sangue.
(Puoi pensare al gas negli alveoli come a un carico e al gas nel sangue come al compartimento di un veicolo merci)
2 Fattori che influenzano l'assorbimento polmonare dei veleni aerosol
dimensione delle particelle nell’aerosol
≥5 mm, depositato nel rinofaringe
2-5 mm, depositato nei tracheobronchi
1 mm e meno, raggiungendo gli alveoli
Solubilità in acqua delle sostanze chimiche negli aerosol
Elevata solubilità, assorbimento delle vie respiratorie superiori
Bassa solubilità, facile da raggiungere gli alveoli e da essere assorbito
3. Assorbito attraverso la pelle (cosmetici, ecc.)
1 Il primo stadio dell'assorbimento percutaneo Stadio di penetrazione: le sostanze chimiche esogene si diffondono attraverso l'epidermide cutanea (cioè lo strato corneo)
Le sostanze polari si diffondono attraverso la superficie esterna dei filamenti proteici della cuticola contenenti acqua
Le molecole non polari si dissolvono nella matrice lipidica tra i filamenti proteici e si diffondono
2 La seconda fase dell'assorbimento percutaneo: fase di assorbimento: dallo strato corneo allo strato papillare e al derma e assorbito nel sangue
Il veleno si diffonde attraverso gli strati più profondi dell'epidermide (strato granulare, strato spinoso e strato germinale) e del derma, per poi entrare nella circolazione sistemica attraverso le vene intradermiche e i vasi linfatici capillari.
La velocità di diffusione dipende dal flusso sanguigno, dal movimento dei fluidi intercellulari e dall'interazione con i componenti dermici.
Metodo di assorbimento: diffusione semplice
Barriera limitante la velocità: strato corneo dell'epidermide
Fattori che influenzano l'assorbimento percutaneo
Coefficiente di ripartizione grasso-acqua
peso molecolare
Danno epidermico
Pelle umida
Solvente (DMSO)
Diverse specie animali hanno una diversa permeabilità cutanea
Sia l’assorbimento transdermico dell’appendice che la penetrazione dello strato corneo sono altamente dipendenti dalla specie.
Differenze tra le specie nel flusso sanguigno cutaneo e biotrasformazioni cutanee che facilitano l'assorbimento
La pelle in diverse parti del corpo umano ha una diversa permeabilità ai veleni
Scroto > Addome > Fronte > Palmi > Piante
4. Assorbimento attraverso altri percorsi
iniezione intravenosa
Entra direttamente nel sangue e si distribuisce in tutto il corpo
iniezione intraperitoneale
Ricco apporto di sangue e ampia superficie relativa, rapido assorbimento
Iniezione sottocutanea o intramuscolare
Assorbito lentamente, può entrare direttamente nella circolazione corporea
2. Distribuzione
Si riferisce al processo in cui le sostanze chimiche esogene entrano nel sangue o in altri fluidi corporei attraverso l'assorbimento e vengono disperse in varie cellule dei tessuti in tutto il corpo con il flusso del sangue o del fluido linfatico. Le caratteristiche sono una distribuzione non uniforme.
Caratteristiche della distribuzione
Il flusso sanguigno e l'affinità sono fattori chiave che influenzano la distribuzione
La fase iniziale dipende principalmente dalla velocità di perfusione
Col passare del tempo, avviene la ridistribuzione
Non è facile passare attraverso la membrana cellulare e la sua distribuzione è limitata. Rimane solo nel sangue.
Passa rapidamente attraverso la membrana cellulare e si distribuisce in tutto il corpo
Accumulo dovuto al legame proteico, al trasporto attivo o all'elevata liposolubilità
Principali fattori che influenzano la distribuzione
Flusso sanguigno di organi o tessuti e affinità per sostanze chimiche estranee
Le sostanze chimiche si legano alle proteine plasmatiche
Le sostanze chimiche si combinano con altri componenti dei tessuti
Depositi di depositi chimici nel tessuto adiposo e nelle ossa
L'influenza di varie barriere nel corpo
3. Stoccaggio
Il sito di accumulo è il deposito di stoccaggio.
1 Fegato e reni fungono da depositi di stoccaggio
Il fegato e i reni hanno la capacità di legarsi a molte sostanze chimiche esogene. Le cellule dei tessuti contengono alcune speciali proteine leganti.
Proteina ligando (ligandina)
metallotioneina
2Tessuto adiposo come deposito
La materia organica liposolubile viene facilmente distribuita e accumulata nel grasso corporeo
L'immagazzinamento nel grasso riduce la concentrazione negli organi bersaglio
Prodotti chimici meno tossici per le persone obese che per le persone magre
Utilizzo rapido dei grassi, aumento improvviso della concentrazione nel sangue che causa avvelenamento
3. Tessuto osseo come serbatoio
Alcuni componenti del tessuto osseo hanno affinità speciali con determinate sostanze chimiche, risultando in concentrazioni elevate
Se le sostanze chimiche depositate e immagazzinate nelle ossa abbiano effetti dannosi dipende dalla loro natura
Le tossine nella libreria mantengono un equilibrio dinamico con le forme libere nel plasma
Le sostanze chimiche in accumulo hanno una lunga emivita biologica
Significato tossicologico delle proteine plasmatiche come serbatoi?
Le proteine plasmatiche hanno tutte funzioni leganti, ma la quantità di legame è diversa
Una forte capacità di combinazione competitiva sostituisce coloro che sono stati combinati
Le molecole leganti sono grandi, ritardando l'eliminazione e prolungando gli effetti tossici
Ridurre la concentrazione libera e aumentare la diffusione dal tratto gastrointestinale al sangue
La rilegatura è reversibile e forma un equilibrio dinamico con la forma libera
barriera speciale
Una barriera è un meccanismo di protezione fisiologica che impedisce o riduce l'ingresso di sostanze chimiche in determinati tessuti e organi.
Principalmente barriera sangue-liquido cerebrospinale e barriera placentare
barriera emato-encefalica
Una speciale struttura funzionale composta da cellule endoteliali capillari e dalla pia madre che raccoglie gli astrociti che circondano i capillari. Non è una barriera completa, solo meno permeabile della maggior parte delle altre parti del corpo.
Caratteristiche strutturali della barriera ematoencefalica
① Le cellule endoteliali capillari sono relativamente strettamente collegate tra loro
② Le cellule endoteliali capillari del tessuto cerebrale non hanno pinocitosi
③ Meno fori e fessure nelle cellule endoteliali
④ Ci sono molti astrociti all'esterno della membrana basale e sono strettamente collegati
⑤ Gli astrociti producono mucopolisaccaridi e li secernono tra loro e le cellule endoteliali per aumentare l'adesione.
Motivi per cui i veleni non possono entrare facilmente nel sistema nervoso centrale
Le cellule endoteliali vascolari del sistema nervoso centrale sono strettamente accoppiate e non hanno pori tra le cellule
Le cellule endoteliali contengono proteine di resistenza multifarmaco che trasportano le sostanze nel flusso sanguigno
I capillari del sistema nervoso centrale sono circondati da astrociti (cellule)
La concentrazione proteica del fluido interstiziale del sistema nervoso centrale è inferiore rispetto ad altre parti
Perché è importante la barriera emato-encefalica?
Garantire il normale scambio di sostanze metaboliche tra sangue e tessuto cerebrale
Prevenire l'ingresso di sostanze indesiderate
Mantenere la normale funzione cerebrale
struttura della barriera ematoencefalica
barriera placentare
Diversi strati di strutture cellulari situati tra la circolazione sanguigna materna e l'embrione
Il ruolo della placenta nell'impedire alle tossine del corpo materno di entrare nell'embrione non è stato ancora determinato
Il meccanismo attraverso il quale la maggior parte delle sostanze chimiche attraversa la placenta è la semplice diffusione
I nutrienti necessari per lo sviluppo embrionale entrano attraverso il trasporto attivo
Il numero di strati placentari è un fattore che determina la distribuzione delle sostanze nel corpo del feto
Altre barriere: barriera sangue-occhio, barriera sangue-testicolo
La barriera non impedisce efficacemente il trasporto di sostanze lipofile
4. Escrezione (metabolismo ed escrezione di veleni chimici)
Si riferisce al processo di trasporto di sostanze chimiche e metaboliti all'esterno del corpo
modo
1. Escrezione renale (urina).
filtrazione glomerulare
Pori della membrana 40-80Å, MW<69000
Secrezione tubulare attiva
Veleni organici anionici e cationici legati a proteine
riassorbimento tubulare
Le sostanze polari vengono escrete nelle urine; le sostanze liposolubili vengono riassorbite
Qual è il significato tossicologico del riassorbimento del tubulo prossimale renale?
Le proteine plasmatiche di piccolo peso molecolare filtrate dal glomerulo si combinano con le tossine e possono essere riportate alle cellule del tubulo prossimale, causando tossicità.
Il cadmio legato alla metallotioneina viene facilmente assorbito dai reni e può causare danni ai reni.
Ragioni delle differenze tra specie nella clearance renale
Le differenze nel pH delle urine tra le specie portano a differenze nell'escrezione renale di acidi e basi organici deboli
Differenze nel legame con le proteine plasmatiche e nella clearance renale delle sostanze chimiche filtrate dal glomerulo
Causato da differenze nella secrezione renale attiva
2. Escrezione fecale
La porzione non assorbita viene mescolata con il cibo non assorbito ed escreta
1 Escrezione biliare: il principale meccanismo con cui il sangue entra nel tratto gastrointestinale
Escreto dal fegato insieme alla bile
Le sostanze chimiche vengono escrete nella bile dalle cellule del parenchima epatico
Il percorso delle sostanze chimiche dalla bile all'intestino tenue
Direttamente escreto dal corpo
Circolazione enteroepatica
definizione
Alcune sostanze chimiche esogene formano coniugati durante il processo di biotrasformazione e vengono escrete nella bile; la flora intestinale e la glucuronidasi presente nell'intestino idrolizzano alcuni dei coniugati, vengono riassorbiti dall'intestino e ritornano nel fegato per formare la circolazione enteroepatica.
significato
Rallenta il tasso di escrezione, prolunga il t1/2 e la durata degli effetti tossici
2 Escrezione intestinale: basso tasso di biotrasformazione e bassa clearance renale
3 Parete intestinale e flora: la bile non assorbita o parti della parete intestinale vengono ingerite e metabolizzate dai microrganismi intestinali attraverso la permeabilità della membrana
3. Escrezione attraverso i polmoni (espirazione)
Le sostanze che esistono principalmente in fase gassosa a temperature normali vengono escrete principalmente attraverso i polmoni. I liquidi volatili e le loro fasi gassose si trovano in equilibrio dinamico negli alveoli e possono anche essere escreti attraverso i polmoni.
L'escrezione polmonare avviene per semplice diffusione
La velocità di escrezione è inversamente proporzionale al coefficiente di distribuzione sangue/gas. Maggiore è il coefficiente di distribuzione sangue/gas, più lenta è l'escrezione.
La quantità escreta attraverso i polmoni è proporzionale alla pressione parziale del gas
La velocità di scarica è approssimativamente inversamente proporzionale alla velocità di assorbimento
4. Escrezione attraverso altri canali (secrezioni: sudore, saliva, lacrime e latte)
scarico del latte
Quelli con grandi coefficienti di ripartizione lipidi/acqua come i pesticidi organoclorurati
Le ghiandole sudoripare e le ghiandole salivari secernono: I, Br, F e Hg, ecc.
Secrezione dai capelli e dalle unghie: capelli—Hg, As—unghie
Emivita biologica?
Il tempo necessario affinché le sostanze chimiche esogene si riducano della metà (abbreviato in t1/2)
3. Tossicocinetica
Partendo dalla prospettiva della teoria dei tassi, vengono utilizzati modelli matematici per analizzare e studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei veleni chimici nell'organismo e le loro regole cinetiche.
Scopo degli studi tossicocinetici
Contribuisce alla progettazione di studi tossicologici
Spiegare il meccanismo degli effetti tossici studiando la relazione tra esposizione e dose dell'organo bersaglio dipendente dal tempo e effetti tossici.
Determinazione dei parametri relativi a dose, distribuzione, metabolismo ed eliminazione per la valutazione del rischio nell'uomo
(1) Tossicocinetica classica
Le teorie di base sono la teoria tariffaria e il modello compartimentale
modello a scompartimento
Descrivere la distribuzione dei veleni nel corpo
Tipo: 3 tipi: primo ordine, ordine zero e non lineare
La divisione compartimentale dipende dalla velocità di trasporto delle sostanze tossiche nel corpo
concetto di base
stanza (compartimento)
Supponiamo che il corpo sia composto da una o più camere (spazi delimitati) in cui le sostanze chimiche si muovono nel tempo
Modello a camera singola
Il corpo è considerato composto da un'unità, cioè, dopo che il veleno è entrato nella circolazione sistemica, si distribuisce rapidamente nei tessuti, negli organi e nei fluidi corporei, raggiungendo un equilibrio dinamico nella distribuzione e diventando uno stato dinamicamente uniforme.
Modello bilocale
Un sistema che considera il corpo come due unità con diversi tassi di distribuzione dei veleni è chiamato modello a due camere: una è chiamata camera centrale e l'altra camera periferica.
processo tariffario
Il cambiamento nella concentrazione di una sostanza chimica nel corpo nel tempo deve avere un proprio processo di velocità
Elimina il mezzo periodo
Il tempo necessario affinché la concentrazione del veleno nel sangue nel corpo si dimezzi, (t1/2), è un parametro che indica il tasso di eliminazione del veleno, t1/2=0,693/k. Un t1/2 breve indica che il veleno viene eliminato rapidamente e non è facile accumulare avvelenamento.
Le vitamine liposolubili hanno un’emivita più lunga rispetto alle vitamine idrosolubili
Area sotto la curva (AUC)
Si riferisce all'area totale coperta dalla curva temporale, in mg·h·L-1. L’AUC rappresenta la quantità relativa di veleno assorbito nel sangue entro un certo periodo di tempo dopo che il veleno è stato somministrato attraverso una determinata via. Durante l'esposizione endovenosa, AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke
Volume apparente di distribuzione (Vd)
Durante l'equilibrio dinamico, il rapporto tra la quantità di veleno nel corpo (D) e la concentrazione di veleno nel sangue (C) rappresenta il volume di fluido corporeo che il veleno dovrebbe occupare in base alla concentrazione del veleno nel sangue. L'unità è espressa in L o L/kg. Poiché non rappresenta il volume reale, si ipotizza che il veleno sia distribuito in un ampio intervallo
Vd=D (quantità di veleno nel corpo)/C (concentrazione di veleno nel sangue) oppure Vd=D0 (quantità di veleno per via endovenosa)/C0 (concentrazione di veleno nel sangue al momento zero)
Vd=volume plasmatico, indicando che il veleno è distribuito solo nel sangue
Vd=volume totale dei fluidi corporei, indicando che i veleni sono distribuiti uniformemente nei fluidi corporei
Vd>volume dei fluidi corporei, che indica una grande quantità di assorbimento da parte dei tessuti, il veleno è legato alle proteine dei tessuti o ha un'affinità speciale per il veleno e il farmaco è immagazzinato in un tessuto specifico.
Costante del tasso di eliminazione (Ke)
Rappresenta la velocità di eliminazione dei veleni nel corpo, che può essere espressa come percentuale di veleni eliminati nel corpo per unità di tempo e la sua unità è h^-1. Un valore Ke elevato indica un tasso di eliminazione rapido. Se Ke è 0,5 h^-1 significa che in un'ora è possibile eliminarne il 50%.
Liquidazione (CL)
Il volume plasmatico (parte del volume di distribuzione apparente) occupato dalle sostanze chimiche che possono essere eliminate attraverso tutte le vie del corpo nell'unità di tempo, ovvero quanti litri di sostanze tossiche nel sangue vengono eliminati per unità di tempo, la sua unità è L/h o U (h·kg)
Biodisponibilità (F)
Si riferisce alla misura in cui i veleni vengono assorbiti e utilizzati dal corpo. La biodisponibilità orale si riferisce al rapporto tra l’AUC dopo l’esposizione orale e l’AUC dopo l’iniezione endovenosa del veleno, espresso in percentuale.
F=(AUC po/AUC iv) ×100%
Curva concentrazione-tempo
Può analizzare quantitativamente i cambiamenti dinamici dei veleni nel corpo
I processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione nel corpo vengono eseguiti simultaneamente
In realtà, è il valore algebrico di assorbimento, tasso di distribuzione e tasso di eliminazione.
Principali fattori che influenzano la curva tempo-volume
Biodisponibilità delle sostanze tossiche
semiperiodo plasmatico
per dose
Tempo tra le esposizioni
Volume apparente di distribuzione del veleno
esposizione giornaliera totale
Curva tempo-dose dell'esposizione non endovenosa
periodo di latenza
assorbimento e distribuzione
periodo persistente
Tasso di assorbimento ed eliminazione
Periodo residuo
Concentrazioni meno che dannose, ma non completamente eliminate
periodo di incubazione
Il tempo che intercorre tra l'esposizione al veleno e la comparsa degli effetti tossici riflette il processo di assorbimento e distribuzione dei veleni
Orario di punta (orario di punta,Tm)
Tempo per raggiungere la concentrazione massima dopo l'esposizione
Concentrazione di picco (concentrazione di picco, Cm)
È proporzionale alla dose. Quando la concentrazione massima supera la concentrazione minima dannosa, si verificheranno effetti tossici.
Durata
Il tempo necessario per mantenere le concentrazioni dannose è correlato al tasso di assorbimento ed eliminazione
periodo residuo
Le tossine nel corpo sono state ridotte a concentrazioni inferiori a quelle dannose, ma non sono state ancora completamente eliminate dal corpo. La lunghezza è correlata al tasso di eliminazione.
Il significato di alcuni parametri tossicocinetici
Ka, Tm, Cm, AUC e F rappresentano il grado e la velocità di assorbimento del veleno
Vd rappresenta la distribuzione dei veleni chimici
Ke, CL e t1/2 riflettono le caratteristiche dell'eliminazione del veleno
(2) Cinetica di eliminazione tossica
I tassi di assorbimento, eliminazione o biotrasformazione possono essere descritti dalla cinetica del primo ordine. La velocità di un processo cinetico del primo ordine è proporzionale alla concentrazione del veleno. La dinamica del primo ordine obbedisce alla seguente formula:
dc/dt=kc
c: concentrazione del veleno al tempo t, k: costante di velocità
Segue la cinetica del primo ordine tra la dose somministrata e i parametri tossicocinetici
Quando la dose viene modificata, il Ct al momento corrispondente è proporzionale alla dose somministrata.
Non esiste alcuna relazione tra t1/2 e la dose D
L’AUC è proporzionale alla dose somministrata D
Caratteristiche della dinamica di eliminazione del primo ordine
① Il tasso di eliminazione è proporzionale alla quantità presente nel corpo in quel momento
② Traccia il logaritmo della concentrazione plasmatica rispetto al tempo per ottenere una linea retta
③ Il semiperiodo (t1/2) è costante e non è influenzato dalle variazioni della dose
④ La concentrazione di sostanze tossiche nel plasma e in altri tessuti diminuisce di una frazione costante per unità di tempo (costante di velocità di eliminazione, Ke), ovvero un rapporto di attenuazione costante.
Caratteristiche della dinamica di eliminazione di ordine zero
① Il grafico della concentrazione plasmatica in funzione del tempo è una linea retta
② Il tasso di eliminazione è costante, un'attenuazione costante e il periodo di emivita non ha nulla a che fare con la quantità di veleno nel corpo.
③ Il periodo di emivita (t1/2) del veleno aumenta all'aumentare della concentrazione o della dose iniziale.
(3) Dinamica non lineare
Ciò significa che la dose di sostanze chimiche esogene è elevata e che alcuni processi chimici nel corpo non soddisfano i requisiti dei processi di velocità lineare e che esistono evidenti caratteristiche non lineari.
Principali cause della tossicocinetica non lineare
① Grandi dosi di sostanze chimiche esogene
② Nel processo di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione sono coinvolti enzimi, trasportatori e sistemi di trasporto.
Indica la presenza di tossicocinetica non lineare
① La dinamica di eliminazione non presenta caratteristiche cinetiche del primo ordine
② L'emivita del veleno aumenta con la dose.
③ La relazione tra l'AUC della concentrazione plasmatica e la dose non è proporzionale
④ La natura e la quantità degli escrementi cambiano con la dose
⑤ La biotrasformazione da parte dello stesso enzima mostra un'inibizione competitiva dell'escrezione
⑥ Dopo la saturazione della dose, la curva dose-risposta mostra cambiamenti sproporzionati
Il significato dei processi dinamici non lineari in tossicologia
Veleni con caratteristiche cinetiche non lineari, l'aumento della concentrazione ematica non è proporzionale all'aumento della dose durante l'esposizione ripetuta
L’aumento della dose aumenterà la concentrazione di veleno nel sangue allo stato stazionario oltre l’aumento proporzionale e gli effetti tossici saranno potenziati.
(4) Modello di tossicocinetica fisiologica (tossicocinetica fisiologica)
Un modello che è più in linea con le condizioni specifiche dei cambiamenti dinamici dei veleni nel corpo
Sostituzione dei compartimenti del modello classico con “camere fisiologiche”
Le "camere fisiologiche" rappresentano rispettivamente organi, tessuti o fluidi corporei individuali o di gruppo legati alla distribuzione dei veleni nel corpo.
Usi del modello tossicocinetico fisiologico
Predire la dose di sostanze tossiche o dei loro metaboliti nei tessuti bersaglio
Utilizzo di dosi target per fornire una base affidabile per la valutazione del rischio
Prevedere diverse vie di esposizione, dosi e dosi target
Aiuta a ridurre l'incertezza dei metodi di estrapolazione tradizionali
4. Processo di cambiamento metabolico dei veleni chimici di biotrasformazione
Processo in cui le sostanze chimiche esogene subiscono una trasformazione metabolica (principalmente nel fegato) catalizzata da una varietà di enzimi nell'organismo per formare i loro derivati e prodotti di decomposizione. È il meccanismo principale del corpo per mantenere l’omeostasi.
Tipo di reazione di biotrasformazione
Il primo stadio: reazione di Fase I (ossidazione, riduzione e idrolisi) (metabolismo di faseⅠ)
Si riferisce all'esposizione di sostanze chimiche esogene o alla generazione di gruppi polari, come -OH, -NH2, -SH, -COOH, ecc., attraverso reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi, che aumentano la loro solubilità in acqua e diventano substrati adatti per reazioni di fase II.
(1) Ossidazione
Ossidasi microsomiale a funzione mista (MFO)
Conosciuto anche come sistema enzimatico del citocromo P-450 (sistema enzimatico citocromop450) o monoossigenasi (monoossigenasi)
Esiste nel reticolo endoplasmatico delle cellule ed è più attivo nel reticolo endoplasmatico liscio
tipo
Proteine eme (citocromo P-450 e citocromo b5)
Il primo è il centro attivo della reazione catalitica
Flavoproteine (NADPH-citocromo P-450 reduttasi e NADH-citocromo b5 reduttasi)
Responsabile del trasferimento di elettroni dal NADPH o NADH al P-450
Fosfolipidi
Fissa i componenti proteici, promuove l'accoppiamento della reduttasi e del citocromo e migliora il legame del substrato e del citocromo P-450
Caratteristiche delle reazioni di ossidazione catalizzate dal sistema enzimatico del citocromo P-450
Tipi di reazioni di ossidazione catalizzate dal citocromo P-450
Idrossilazione di carboni alifatici o aromatici
Epossidazione dei doppi legami C=C
Ossidazione e N-idrossilazione degli eteroatomi (S, N, I)
Dealchilazione di eteroatomi (O, S, N e Si).
Trasporto di gruppi ossidati
Si tratta di deaminazione ossidativa, desolforazione ossidativa e dealogenazione ossidativa catalizzata dal citocromo P-450.
Scissione dell'estere
Il citocromo P-450 catalizza la scissione degli esteri fosforici, come l'ossidazione del parathion per generare prodotti intermedi, che possono essere scissi per generare p-nitrofenolo e dietilfosforotioato. La scissione catalitica degli esteri dell'acido carbossilico produce acidi carbossilici e aldeidi.
deidrogenazione
Monoossigenasi microsomiale contenente flavina (FMO)
Uno o più eteroatomi nucleofili di azoto, zolfo e fosforo contenenti veleni ossidabili FMO, la N-ossidazione è la più tipica.
Utilizza il flavina adenina dinucleotide (FAD) come coenzima e richiede NADPH e O2.
Funzioni FMO
Catalizza l'ossidazione delle ammine elettrofile per formare N-ossidi
Catalizza l'ossidazione delle ammine primarie per formare idrossilammina e ossima
Ossidazione di sostanze chimiche contenenti zolfo e fosfina per formare rispettivamente ossidi S e P
Catalizza idrazine, ioduri, seleniuri e composti contenenti boro
Sistemi di ossidoriduzione di alcol, aldeidi, chetoni e ossidazione di ammine
Alcool deidrogenasi (ADH): enzima contenente zinco, situato nel citoplasma, distribuito nel fegato, nei reni e nei polmoni
Aldeide deidrogenasi (ALDH): ossida l'acetaldeide ad acido acetico utilizzando NAD come cofattore
diidrodiol deidrogenasi
Molibdozimi
Monoamminossidasi, diamminossidasi
Reazione di coossidazione perossidasi-dipendente
La biotrasformazione di sostanze chimiche esogene catalizzata dalle perossidasi comprende la riduzione degli idroperossidi e l'ossidazione di altri substrati per produrre idroperossidi lipidici, un processo chiamato coossidazione. Trovato in vari tessuti e cellule.
(2) Effetto di riduzione
Riduzione nitro e azo
riduzione del carbonile
Riduzione del chinone
Disolfurazione, ossidazione dello zolfo e riduzione dell'N-ossido
Reazione di dealogenazione
(3) Idrolisi
Esterasi e amidasi
I veleni esterici vengono idrolizzati dall'esterasi per produrre alcoli e acidi.
Le ammidi vengono idrolizzate in acidi e ammine catalizzate dall'amidasi
I tioesteri vengono scomposti in acidi carbossilici e tioli
peptidasi
Abbondante nel sangue e nei tessuti.
epossido idratasi
La catalisi consiste nell'addotto trans di epossido e acqua e il prodotto di idratazione è un ortodiolo con configurazione trans.
Il secondo stadio: reazione di fase II (reazione di legame) (metabolismo di fase II)
definizione
Cioè la coniugazione, la reazione tra il veleno originario o il gruppo funzionale introdotto dalla reazione di fase I e il cofattore endogeno.
significato
Oltre alle reazioni combinate di metilazione e acetazione, altre reazioni di fase II aumentano significativamente la solubilità in acqua dei veleni e ne promuovono l'escrezione.
Reazione di tipo II
Glucuronidazione
È il tipo più comune di reazione di fase II. È catalizzata dall'UDP-glucuroniltransferasi (UDPGT) e svolge un ruolo importante nel metabolismo (disintossicazione e attivazione) dei veleni.
coniugazione con solfato
Il donatore è il 3'-fosfoadenosina-5'-fosforil solfato (PAPS), che genera un estere solfato sotto l'azione della solfotransferasi, che è correlato alla cancerogenesi.
ROH PAP → ROSO3H PAP
acetilazione
Veleni che comportano il trasferimento enzimatico o non enzimatico di un gruppo acetile dall'acetil-CoA a un gruppo amminico primario, idrossile o sulfidrile
Il fegato è l'organo principale per la N-acetilazione
L'acetilazione dei gruppi amminici primari degli aromatici e dell'idrazina è la principale via di biotrasformazione dei veleni
metilazione
La metilazione del substrato endogeno è importante per la normale regolazione cellulare
La metilazione non è il modo principale in cui si legano le sostanze tossiche
Gruppo metilico fornito dalla S-adenina metionina (SAM)
Diviso in N-, O-, S-metilazione
La solubilità in acqua del prodotto formato dalla combinazione è ridotta e generalmente può disintossicarsi
Legame del glutatione (GSH).
definizione
La glutatione S-transferasi (GST) catalizza la reazione di riduzione del GSH (nucleofilo) con veleni contenenti C, N, S e O elettrofili per formare coniugati.
significato
È la via principale di disintossicazione.
Cosa hanno in comune i substrati GST
Ha una certa idrofobicità e contiene atomi elettrofili.
Può reagire in modo non enzimatico con il GSH
I coniugati GSH sono polari e solubili in acqua
Escreto dalla bile e trasportato ai reni attraverso la circolazione sistemica
I coniugati del GSH nel rene vengono catalizzati in derivati della tioeterina ed escreti nelle urine
Coniugazione degli aminoacidi
Combinati con l'AA, ci sono due tipi di veleni, l'acido carbossilico e l'idrossilammina aromatica.
Richiede la partecipazione di ATP, acetato, coenzima A e aminoacidi come glicoside AA, glutina AA e taurina
Meccanismo di disintossicazione dal cianuro: entrambe le fasi I e II
Il risultato della biotrasformazione
Disintossicazione metabolica
Il risultato della biotrasformazione in cui le sostanze chimiche esogene vengono biochimicamente ridotte in tossicità e facilmente escrete dal corpo.
attivazione metabolica
Il processo mediante il quale le sostanze chimiche esogene subiscono la biotrasformazione per aumentare la loro tossicità e persino produrre effetti teratogeni e cancerogeni.
Il significato della biotrasformazione
La reazione di fase I determina un piccolo aumento della solubilità in acqua
La reazione di Fase II porta ad un aumento significativo della solubilità in acqua
Modificare gli effetti tossici delle sostanze chimiche esogene
Caratteristiche di base degli enzimi che metabolizzano i veleni
Ampia specificità del substrato
Espresso continuamente in piccole quantità in vivo (enzima strutturale)
Induce la sintesi di alcuni enzimi di biotrasformazione (enzimi inducibili)
Alcuni enzimi sono polimorfici e hanno strutture e attività diverse
C'è stereoselettività e i tassi di conversione dei due isomeri sono diversi.
Distribuzione degli enzimi che metabolizzano il veleno
Le differenze significative nella capacità dei diversi tessuti di biotrasformare le sostanze chimiche esogene hanno un importante significato tossicologico per spiegare la specificità tissutale del danno chimico.
Gli enzimi si trovano principalmente nel reticolo endoplasmatico (microsomi) o nella porzione solubile dei lipidi (citoplasma)
5. Significato tossicologico del metabolismo delle sostanze chimiche esogene
1. Inattivazione metabolica e attivazione metabolica
Il risultato delle reazioni di biotrasformazione ha due aspetti: inattivazione e attivazione metabolica.
Il fenomeno per cui la sua tossicità viene aumentata attraverso la biotrasformazione è chiamato attivazione metabolica
Disintossicazione metabolica: Prodotto chimico (tossico) → intermedio (tossicità bassa o assente) → prodotto (nessuna tossicità)
Attivazione metabolica: Prodotto chimico (non tossico) → intermedio attivo (tossico) → prodotto (non tossico)
Attivazione metabolica
La sostanza chimica stessa non è tossica o ha una bassa tossicità. Dopo la trasformazione biologica nel corpo, i metaboliti formati sono più tossici della sostanza madre e possono persino causare carcinogenesi, mutagenesi e teratogenesi. Cioè, il fenomeno per cui la sua tossicità viene aumentata attraverso la trasformazione biologica
ultimo tossico
La forma chimica in cui le sostanze chimiche esogene reagiscono direttamente con le molecole bersaglio endogene e causano danni al corpo
sostanze chimiche esogene stesse
Prodotti che aumentano la tossicità dopo l'attivazione metabolica
I processi metabolici stimolano la produzione di sostanze tossiche endogene come i radicali liberi dell'ossigeno
2. Fattori che influenzano il metabolismo delle sostanze chimiche esogene
Induzione, attivazione e inibizione degli enzimi che metabolizzano i veleni (p37)
Il processo di trasformazione biologica dei veleni nel corpo è influenzato da molti fattori, come specie, sesso, genetica, età, alimentazione, malattia, ecc.
Induzione di enzimi che metabolizzano il veleno
Induzione enzimatica
I veleni aumentano la sintesi e l'attività di alcuni enzimi che metabolizzano i veleni
Induttore: veleno con effetto inducente
induttore monofunzionale
Induttore bifunzionale: TCDD induce enzimi di fase I ed enzimi di fase II
Tipi di induzione degli enzimi chimici metabolizzanti
I veleni vengono metabolizzati attraverso un solo percorso, che ne induce il tasso metabolico. Se vengono metabolizzati e disintossicati, inducono una riduzione della tossicità.
Metabolizzato attraverso diversi percorsi, viene indotto un solo percorso e l'induzione può aumentare o ridurre la tossicità.
Se l'isoenzima indotto non è coinvolto nel metabolismo di una sostanza chimica, l'induzione non influenzerà il metabolismo della sostanza chimica.
L'induzione può alterare la specificità stereochimica delle reazioni enzimatiche.
Attivazione e inibizione degli enzimi che metabolizzano i veleni
Attivazione degli enzimi che metabolizzano i veleni: le sostanze chimiche esogene agiscono direttamente sulle proteine enzimatiche per aumentarne l'attività.
Tipo di inibizione
L'inibitore si lega al centro attivo dell'enzima
Veleni diversi competono per inibire lo stesso centro attivo enzimatico
distruggere l'enzima
Ridurre la sintesi enzimatica
allostero
mancanza di cofattori
Fattori che influenzano il metabolismo delle sostanze chimiche esogene
differenze di specie e differenze individuali
Età, sesso e stato nutrizionale
Polimorfismi negli enzimi che metabolizzano i veleni
Inibizione e induzione degli enzimi metabolici
stato di saturazione metabolica
Benzene bromurato → epossido di benzene bromurato (ha tossicità epatica)
piccola dose
Circa il 75% dell'epossido di benzene bromurato è combinato con GSH ed escreto sotto forma di acido bromofenil solforato;
grande dose
Solo il 45% viene escreto nella forma sopra indicata. A causa dell’esaurimento del GSH, la reazione tra l’epossido di bromobenzene non legato e le macromolecole viene potenziata, con conseguenti effetti tossici.