Pequenas moléculas não polares lipossolúveis (CO2 e O2)

Existe um gradiente de concentração em ambos os lados da membrana

Produtos químicos exógenos são solúveis em gordura

Os produtos químicos estão em um estado indissociado

Diferença de gradiente de concentração

Solubilidade química em gordura

Estado de ionização ou dissociação, pH dos fluidos corporais

Concentração de proteínas em ambos os lados da membrana e afinidade proteica

Siga o gradiente de concentração e não consuma energia

Nenhuma reação química com biofilme

é um processo físico simples

A maioria dos produtos químicos exógenos são transportados biologicamente por difusão simples

O peso molecular de um produto químico

Água e substâncias solúveis em água completam o processo de transporte biológico através da filtração

A substância é insolúvel em lipídios e requer um carreador

Alta concentração → movimento de baixa concentração, sem consumo de energia

Utilizando carreadores, os biofilmes possuem certa iniciativa ou seletividade, mas não conseguem reverter o gradiente de concentração, e possuem propriedades de difusão, também chamadas de difusão promovida.

Pode transportar diversas substâncias, necessitando da participação de um transportador

Transporte reversível de gradiente de concentração de produtos químicos exógenos

Consome energia e inibidores metabólicos bloqueiam o processo de transporte

Os transportadores são específicos e seletivos para os produtos químicos exógenos transportados

Existe um certo limite para a capacidade de transporte, e o transportador pode atingir um estado saturado

A inibição competitiva pode ocorrer entre dois produtos químicos exógenos

Transportadores e suas famílias

Estrutura molecular e propriedades físicas e químicas dos produtos químicos

pH gastrointestinal

Peristaltismo do trato gastrointestinal

Certas substâncias e flora no trato gastrointestinal

O fluorouracil é absorvido através do sistema de transporte da pirimidina

Tálio, cobalto e manganês são absorvidos através do sistema de transporte de ferro

O chumbo é absorvido através de transportadores de cálcio

1 Fatores que influenciam a absorção de venenos gasosos pelos pulmões

2 Fatores que influenciam a absorção pulmonar de venenos em aerossol

Substâncias polares se difundem através da superfície externa dos filamentos proteicos da cutícula que contêm água.

Moléculas apolares se dissolvem na matriz lipídica entre os filamentos de proteínas e se difundem

O veneno se difunde pelas camadas mais profundas da epiderme (camada granular, camada espinhosa e camada germinativa) e da derme, e então entra na circulação sistêmica através de veias intradérmicas e vasos linfáticos capilares.

A taxa de difusão depende do fluxo sanguíneo, do movimento do fluido intercelular e da interação com os componentes dérmicos.

Coeficiente de partição gordura-água

peso molecular

Danos epidérmicos

Pele úmida

Solvente (DMSO)

Diferentes espécies animais têm diferentes permeabilidades da pele

Tanto a absorção transdérmica do apêndice quanto a penetração no estrato córneo são altamente dependentes da espécie.

Diferenças de espécies no fluxo sanguíneo da pele e nas biotransformações da pele que facilitam a absorção

A pele em diferentes partes do corpo humano tem permeabilidade diferente a venenos

Entra diretamente no sangue e é distribuído por todo o corpo

Fornecimento de sangue rico e grande área de superfície relativa, rápida absorção

Absorvido lentamente, pode entrar diretamente na circulação corporal

Proteína ligante (ligandina)

metalotioneína

Estrutura funcional especial composta por células endoteliais capilares e pia-máter que reúne astrócitos ao redor dos capilares. Não é uma barreira completa, apenas menos permeável que a maioria das outras partes do corpo.

Características estruturais da barreira hematoencefálica

Razões pelas quais os venenos não podem entrar facilmente no SNC

Por que a barreira hematoencefálica é importante?

estrutura da barreira hematoencefálica

Várias camadas de estruturas celulares localizadas entre a circulação sanguínea materna e o embrião

O papel da placenta na prevenção de toxinas do corpo da mãe que entram no embrião ainda não foi determinado

O mecanismo pelo qual a maioria dos produtos químicos atravessa a placenta é a difusão simples

Os nutrientes necessários para o desenvolvimento embrionário entram através do transporte ativo

O número de camadas placentárias é um fator que determina a distribuição de substâncias no corpo fetal

Poros da membrana 40-80Å, MW<69000

Venenos orgânicos aniônicos e catiônicos ligados a proteínas

As substâncias polares são excretadas na urina; as substâncias lipossolúveis são reabsorvidas;

Proteínas plasmáticas de pequeno peso molecular filtradas pelo glomérulo combinam-se com toxinas e podem ser trazidas de volta às células do túbulo proximal, causando toxicidade.

O cádmio ligado à metalotioneína é facilmente absorvido pelos rins e pode causar danos renais.

Diferenças no pH da urina entre espécies levam a diferenças na excreção renal de ácidos e bases orgânicas fracas

Diferenças na ligação às proteínas plasmáticas e na depuração renal de substâncias químicas filtradas pelo glomérulo

Causada por diferenças na secreção renal ativa

Excretado pelo fígado junto com a bile

Aqueles com grandes coeficientes de partição lipídico/água, como pesticidas organoclorados

Suponha que o corpo seja composto por uma ou mais câmaras (espaços delimitados) nas quais os produtos químicos se movem ao longo do tempo

O corpo é considerado composto por uma unidade, ou seja, após o veneno entrar na circulação sistêmica, ele se distribui rapidamente nos tecidos, órgãos e fluidos corporais, atingindo um equilíbrio dinâmico na distribuição e tornando-se um estado dinamicamente uniforme.

Um sistema que considera o corpo como duas unidades com diferentes taxas de distribuição de venenos é denominado modelo de duas câmaras. Uma é chamada de câmara central e a outra é a câmara periférica.

A mudança na concentração de uma substância química no corpo ao longo do tempo deve ter seu próprio processo de taxa

O tempo necessário para que a concentração de veneno no sangue no corpo caia pela metade, (t1/2), é um parâmetro que indica a taxa de eliminação do veneno, t1/2=0,693/k. Um t1/2 curto indica que o veneno é eliminado rapidamente e não é fácil acumular envenenamento.

As vitaminas lipossolúveis têm meia-vida mais longa do que as vitaminas hidrossolúveis

Refere-se à área total coberta pela curva de tempo, em mg·h·L-1. AUC representa a quantidade relativa de veneno absorvido pelo sangue dentro de um determinado período de tempo após o veneno ser administrado por uma determinada via. Durante a exposição intravenosa, AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke

Durante o equilíbrio dinâmico, a razão entre a quantidade de veneno no corpo (D) e a concentração de veneno no sangue (C) representa o volume de fluido corporal que o veneno deve ocupar com base na concentração do veneno no sangue. A unidade é expressa em L ou L/kg. Por não representar o verdadeiro volume, especula-se que o veneno esteja distribuído em uma ampla faixa

Vd=D (quantidade de veneno no corpo)/C (concentração de veneno no sangue) ou Vd=D0 (quantidade de veneno intravenoso)/C0 (concentração de veneno no sangue no tempo zero)

Vd=volume plasmático, indicando que o veneno só se distribui no sangue

Vd = volume total de fluidos corporais, indicando que os venenos estão distribuídos uniformemente nos fluidos corporais

Vd>volume de fluido corporal, indicando uma grande quantidade de absorção tecidual, o veneno está ligado às proteínas dos tecidos ou tem uma afinidade especial pelo veneno, e o medicamento é armazenado em um tecido específico.

Representa a velocidade de eliminação de venenos no corpo, que pode ser expressa como a porcentagem de venenos eliminados no corpo por unidade de tempo, e sua unidade é h^-1. Um valor Ke grande indica uma taxa de eliminação rápida. Se Ke for 0,5 h^-1, significa que 50% pode ser eliminado por hora

O volume plasmático (parte do volume de distribuição aparente) ocupado por substâncias químicas que podem ser eliminadas por todas as vias do corpo em unidade de tempo, ou seja, quantos litros de tóxicos sanguíneos são eliminados por unidade de tempo, sua unidade é L/h ou U (h·kg)

Refere-se à extensão em que os venenos são absorvidos e utilizados pelo corpo. A biodisponibilidade oral refere-se à razão entre a AUC após exposição oral e a AUC após injeção intravenosa do veneno, expressa em percentagem.

F=(AUCpo/AUCiv) ×100%

Pode analisar quantitativamente as mudanças dinâmicas dos venenos no corpo

Os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção no corpo são realizados simultaneamente

Na verdade, é o valor algébrico da absorção, taxa de distribuição e taxa de eliminação.

Principais fatores que afetam a curva tempo-volume

Curva tempo-dose de exposição não intravenosa

O tempo desde a exposição ao veneno até o início dos efeitos tóxicos reflete o processo de absorção e distribuição dos venenos.

Tempo para atingir a concentração máxima após a exposição

É proporcional à dose. Quando a concentração máxima excede a concentração prejudicial mínima, ocorrerão efeitos tóxicos.

O tempo para manter concentrações prejudiciais está relacionado à taxa de absorção e eliminação

As toxinas no corpo foram reduzidas a concentrações abaixo de prejudiciais, mas ainda não foram completamente eliminadas do corpo. O comprimento está relacionado à taxa de eliminação.

Também conhecido como sistema enzimático citocromo P-450 (sistema enzimático citocromop450) ou monooxigenase (monooxigenase)

Existe no retículo endoplasmático das células e é mais ativo no retículo endoplasmático liso

tipo

Características das reações de oxidação catalisadas pelo sistema enzimático do citocromo P-450

Tipos de reações de oxidação catalisadas pelo citocromo P-450

Monooxigenase microssomal contendo flavina (FMO)

Álcool desidrogenase (ADH): enzima contendo zinco, localizada no citoplasma, distribuída no fígado, rins e pulmões

Aldeído desidrogenase (ALDH): oxida o acetaldeído em ácido acético usando NAD como cofator

diidrodiol desidrogenase

Molibdozimas

Monoamina oxidase, diamina oxidase

A biotransformação de produtos químicos exógenos catalisada por peroxidases inclui a redução de hidroperóxidos e a oxidação de outros substratos para produzir hidroperóxidos lipídicos, um processo denominado co-oxidação. Encontrado em vários tecidos e células.

Os venenos de éster são hidrolisados ​​pela esterase para produzir álcoois e ácidos.

Amidas são hidrolisadas em ácidos e aminas catalisadas pela amidase

Os tioésteres são decompostos em ácidos carboxílicos e tióis

Abundante no sangue e nos tecidos.

A catálise consiste no aduto trans de epóxido e água, e o produto de hidratação é um ortodiol com configuração trans.

É o tipo mais comum de reação de fase II. É catalisada pela UDP-glucuroniltransferase (UDPGT) e desempenha um papel importante no metabolismo (desintoxicação e ativação) de venenos.

O doador é o 3'-fosfoadenosina-5'-fosforil sulfato (PAPS), que gera éster sulfato sob a ação da sulfotransferase, que está relacionada à carcinogênese.

ROH PAPS → ROSO3H PAP

Venenos envolvendo a transferência enzimática ou não enzimática de um grupo acetila de acetil-CoA para um grupo amina primária, hidroxila ou sulfidrila

O fígado é o principal órgão para a N-acetilação

A acetilação de grupos amino primários de aromáticos e hidrazina é a principal via de biotransformação de venenos

A metilação do substrato endógeno é importante para a regulação celular normal

A metilação não é a principal forma de ligação dos tóxicos

Grupo metil fornecido pela S-adenina metionina (SAM)

Dividido em N-, O-, S-metilação

A solubilidade em água do produto formado pela combinação é reduzida e geralmente pode desintoxicar

definição

significado

O que os substratos GST têm em comum

Combinado com AA, existem dois tipos de venenos, ácido carboxílico e hidroxilamina aromática.

Requer a participação de ATP, acetato, coenzima A e aminoácidos como glicosídeo AA, glutina AA e taurina

Os venenos aumentam a síntese e a atividade de certas enzimas que metabolizam venenos

indutor monofuncional

Indutor bifuncional: TCDD induz enzimas de fase I e enzimas de fase II

Os venenos são metabolizados por apenas uma via, o que induz sua taxa metabólica. Se forem metabolizados e desintoxicados, induzem uma redução na toxicidade.

Metabolizado através de diversas vias, apenas uma via é induzida, e a indução pode aumentar ou reduzir a toxicidade.

Se a isoenzima induzida não estiver envolvida no metabolismo de uma substância química, a indução não afetará o metabolismo da substância química.

A indução pode alterar a especificidade estereoquímica das reações enzimáticas.

O inibidor se liga ao centro ativo da enzima

Diferentes venenos competem para inibir o mesmo centro ativo enzimático

destruir enzima

Reduzir a síntese enzimática

alostério

falta de cofatores

Cerca de 75% do epóxido de benzeno bromado é combinado com GSH e excretado na forma de ácido sulfeto de bromofenila;

Apenas 45% são excretados na forma acima. Devido à depleção de GSH, a reação entre o epóxido de bromobenzeno não ligado e as macromoléculas é aumentada, resultando em efeitos tóxicos.