神經-肌肉接頭疾病

肌肉疾病

神經－肌肉接頭病變的發病機制

肌肉疾病發病機制

肌肉萎縮

肌無力

運動不耐受

肌肥大與假肥大

肌肉疼痛和肌壓痛

肌肉強直

肌肉不自主運動

完整且準確的臨床資料 相關輔助檢查

根據肌無力和肌肉萎縮的發病年齡、進展速度、是否為發作性、萎縮肌肉的分佈、遺傳方式、病程和預後，結合實驗室生化檢測、肌電圖、肌肉病理以及基因分析，可對各種肌肉疾病進行診斷與鑑別診斷

病因治療

其他治療

定義

病損

主要表現

流行病學

主要由AChR抗體介導、在細胞免疫和補體參與下突觸後膜的AChR被大量破壞，無法產生足夠的終板電位，導致突觸後膜傳遞功能障礙而發生肌無力

胸腺

神經-肌肉接頭

肌肉纖維

臨床特徵

臨床分型

重複神經電刺激【RNES】

單纖維肌電圖【SFEMG】

AChR抗體滴度的檢測

胸腺CT、MRI檢查

其他檢查

臨床特點

結合藥物試驗、肌電圖以及免疫學等檢查的典型表現可以做出診斷

行胸腺CT、MRI檢查確定有無胸腺增生或胸腺瘤，根據病史、症狀、體徵和其他免疫學檢查明確是否合併其他自體免疫疾病

疲勞試驗（Jolly試驗）

抗膽鹼酯酶藥物試驗

Lambert-Eaton肌無力症候群

肉毒桿菌中毒

肌肉營養不良症

延髓麻痺

多發性肌炎

藥物治療

胸腺治療

血漿置換

大劑量靜脈注射免疫球蛋白

危象的處置

概述

臨床表現

輔助檢查

診斷及鑑別診斷

治療

概述

臨床表現

輔助檢查

定義

主要病理特徵

急性或亞急性起病，對稱性四肢近端為主的肌肉無力伴隨壓痛

用糖皮質激素治療效果好

病因

機制

骨骼肌的發炎改變

急性或亞急性起病，女＞男，幾週或幾日達高峰。病前可有低熱或感冒史

肌肉無力

皮膚損傷

其他表現

血液生化檢驗

尿檢測

肌電圖

肌肉切片

心電圖

典型臨床特點

免疫抑制劑治療有效支持診斷。 40歲以上患者應除外惡性腫瘤

包涵體肌炎

肢帶型肌肉營養不良症

重症肌無力

腎上腺糖皮質激素

免疫抑制劑

免疫球蛋白

支持治療

概述

臨床表現

輔助檢查

診斷和鑑別診斷

治療

指骨骼肌在隨意收縮或受物理刺激收縮後不易立即放鬆，電刺激、機械刺激時肌肉興奮性增高，重複收縮或重複電刺激後骨骼肌鬆弛，症狀消失；寒冷環境中強直加重；肌電圖檢查呈現連續的高頻放電現象為特徵的一組肌肉疾病

強直性肌肉營養不良症【MD】

先天性肌強直

先天性副肌強直

概述

臨床表現

輔助檢查

診斷與鑑別診斷

治療

定義

母系遺傳

肌肉切片可見破碎紅纖維【RRF】

共同特徵為輕度活動後即感到極度疲乏無力，休息後好轉

病因

機制

粒線體肌病變

粒線體腦肌病變

血液生化檢查

影像學檢查

肌電圖

肌肉切片

粒線體DNA分析

根據家族史、典型臨床表現，結合血乳酸、丙酮酸最小運動量試驗陽性、肌肉組織病理檢查發現大量異常線粒體、線粒體生化檢測異常和基因檢測發現mtDNA致病性突變可以作出診斷

飲食療法

藥物治療

症狀支持治療

第十九章神經-肌肉接頭 和肌肉疾病 概述 神經-肌肉接頭疾病是指神經-肌肉接頭間傳遞功能障礙所引起的疾病，主要包括重症肌無力和 Lambert-Eaton肌無力症候群等。肌肉疾病是指骨骼肌疾病，主要包括週期性癱疾、多發性肌炎、進行 性肌肉營養不良症、強直性肌肉營養不良症和粒線體肌肉病變等。 【骨骼肌的解剖學生理學】 骨骼肌是執行人體運動功能的主要器官，同時也是人體​​能量代謝的主要部位。人體骨骼肌重量 佔體重的30%～40%，供血量佔心臟總輸出量的12%，耗氧佔全身耗氧量的18%。每塊肌肉由許多 肌束組成，每條肌束由數百至數千條縱向排列的肌纖維組成。肌纖維（肌細胞）為多核細胞，呈圓柱 狀,長10～15 cm,直徑7~100 cm,外被肌膜,內含肌漿。細胞核位於肌膜下，呈橢圓形，數目可達數百 個。肌膜是一層勻質性薄膜，密度較高，除了具有普通細胞膜的功能外，還具有興奮傳遞的功能。神 經肌肉興奮傳遞功能是透過肌膜的特定部位一終板與神經末稍微構成神經-肌肉突觸連結而實現的 每間隔一定距離肌膜向內凹陷形成橫管，穿行分佈於肌原纖維之間。橫管與肌原纖維表麵包覆的肌 質網共同構成膜管系統。橫管將肌膜去極化時的衝動傳達到肌纖維的內部，引起肌纖維網中鈣離子的 釋放，導致肌纖維收縮。肌漿中含有許多肌原纖維，直徑約1 um，每個肌原纖維又由許多縱行排列的 粗、細肌絲組成，粗肌絲含肌球蛋白（myosin），細肌絲含肌動蛋白（act in）。前者固定於肌節的暗帶（A 帶），後者一端固定於Z線，另一端遊離伸向暗帶。明帶（I帶）為Z線兩側僅含細肌絲的部分。肌肉節 （sar come re)為兩條Z線之間的節段（即兩個半節的明帶和1個暗帶），是肌肉收縮的最小單位。數百 個肌節組成肌原纖維，含有數百個明暗相間的橫紋，因此稱為橫紋肌。電鏡下，在暗帶區斷面上可見 每根粗肌絲周圍有6根細肌絲包繞，粗細肌絲均呈六角形排列。靜止狀態時，暗帶兩側的細肌絲相距 較遠：肌肉收縮時，細肌絲向暗帶中央M線滑動靠近，使肌節縮短 骨骼肌由兩型肌纖維構成：I型為紅肌纖維，又稱慢縮肌纖維（slow twitch fibers)，其氧化酶活性較 高，糖原水解酶活性較低，脂類含量高，主要透過有氧代謝獲取能量，在維持與體位有關的肌肉中比例較 高，如豎脊肌等乾肌肉。 Ⅱ型為白肌纖維,又稱快縮肌纖維（fast twitch fibers)，與I型肌纖維相反，氧 化酶活性低，肝醣水解酶活性高，經由肝醣無氧代謝獲得能量，在與運動直接有關的肌肉中比例高。 骨骼肌受運動神經支配。運動單位是指一個運動神經元所支配的範圍，包括脊髓和腦幹運動神 經細胞的胞體、週邊運動神經、神經-肌肉接頭和所支配的肌肉纖維，是運動系統的最小單位。不同肌肉 包含的運動單位數量不同。神經-肌肉接頭由突觸前膜（突人肌纖維的神經末稍)、突觸後膜（肌膜的 終板）和突觸間隙構成。神經末稍無髓鞘包繞，分成細支，終端呈桿狀膨大，經「胞納作用」攝取細 胞外液的膽鹼，然後合成乙醯膽鹼（acetylcholine,ACh，進人突觸囊泡（vesicle）儲存。囊泡直徑約 45 nm，每個囊泡內約含1萬個ACh分子。突觸後膜即肌膜的終板含有許多皺智，乙醯膽鹼受體（ace- tyl choline receptors，A ChR)就分佈在這些皺智的嵋上，密度為10*/um。突觸間隙非常狹小,約為 50 nm，其間充滿細胞外液，內含乙醯膽鹼酯酶可降解ACh 神經-肌肉接頭的傳遞過程是電學和化學傳遞相結合的複雜過程，當電衝動從神經軸突傳到神經 414

415 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 末梢，電壓門控鈣離子通道開放，鈣離子內流使突觸囊泡與突觸前膜融合，囊泡中的ACh以量子形式釋放 進人突觸間隙。 ACh的這種釋放遵從全或無的定律，每次約10個ACh分子進人突觸間隙。其中 1/3 ACh分子瀰漫到突觸後膜，透過與A ChR的結合，促使陽離子通道開放，造成細胞膜鉀、鈉離子通 透性改變，Na 內流，K 外溢，導致肌膜去極化產生終板電位，並透過橫管系統擴散至整個肌纖維全長 及肌纖維內部,最終引起肌纖維收縮。另1/3的ACh分子在到達A ChR前被突觸間隙中的膽鹼酯酶 水解滅活，生成醋酸和膽鹼，後者可被突觸前膜攝取重新合成ACh。其餘1/3的ACh分子釋放後即被 突觸前膜重新攝取，準備另一次釋放。肌纖維收縮後由肌質網釋放到肌漿中的鈣迅速被肌質網重吸 收，肌漿中Ca 濃度下降,粗細肌絲復位，引起肌肉舒張。同時，肌細胞Na 外流， 內流，靜止膜 電位恢復，一次肌肉收縮週期完成 【發病機轉】 1.神經-肌肉接頭病變的機制 （1）突觸前膜病變造成ACh合成及釋放障礙：如肉毒桿菌中毒及高鎂血症阻礙鈣離子進人神經 末梢造成ACh釋放障礙：氨基糖苷類藥物和癌性類重症肌無力症候群（Lambert-Eaton my as the nic syn- d rome)可使ACh合成和釋放減少。 （2）突觸間隙中乙醯膽鹼酯酶活性和含量異常：如有機磷中毒時，乙醯膽鹼酯酶活性降低而出現 突觸後膜過度去極化 （3）突觸後膜A ChR病變：如重症肌無力是因體內產生了A ChR自體抗體而破壞了A ChR；美洲 箭毒是因為與A ChR結合而阻止了ACh與受體的結合 2.肌肉疾病發病機制 (1）肌細胞膜電位異常：如週期性癱痰，強直性肌肉失養症及先天性肌強直症等，因終板電位 下降而引起肌膜去極化阻斷。 （2）能量代謝障礙：如粒線體肌肉病變、脂質代謝性肌肉病變和肝醣累積症等均因影響肌肉的能量代謝而 發病。 （3）肌肉細胞結構病變：如各種肌肉營養不良症、先天性肌肉病變、內分泌性肌肉病變、發炎性肌肉病變和缺血性肌肉 病等。 【臨床症狀】 1.肌肉萎縮 是指因肌纖維數目減少或體積變小導致的骨骼肌的容積下降 2.肌無力 指骨骼肌力量下降。不同類型的神經-肌肉病變,肌無力的分佈不盡相同。肌肉疾病和神 經-肌肉接頭疾病所致的肌肉無力一般雙側對稱，累及範圍常常不能以某一組或某一條神經損傷來解釋 3.運動不耐受指達到疲勞的運動負荷量下降，行走短距離即產生疲勞感，休息後可緩解。見 於重症肌無力、粒線體肌肉病變、脂質沉積性肌肉病變等 4.肌肉肥大與假肥大，肌肉肥大分為功能性與病理性肥大兩種。舉重運動員及特殊工種的體力 勞動者的某些肌群特別發達，肌肉體積肥大，肌力增強，這是生理性（功能性）肥大，有關的職業史可 提供診斷的依據。病理性肌肉肥大可見於： （1）肌肉病變：先天性肌強直症患者可伴隨肌肉肥大，但肌力減弱。假肥大型肌肉營養不良症可有排腸肌 等肌肉​​肥大，這是由於肌纖維的破壞導致脂肪和結締組織反應性增生所致，故稱假性肥大。真性肌肥大 症(hyper troph iam us cul or um vera)罕見，在兒童發生，肢體肌肉肥大進行性發展，到一定程度自行停止 (2)內分泌障礙：甲狀腺功能低下會引起黏液性水腫導致肢體外形增大。肢端肥大症早期肌肥 大，晚期肌萎縮。 (3）先天性偏側肥大：主要表現為一側臉部肥大，或一側臉部與同側半身肥大 5.肌肉疼痛和肌壓痛最常見於發炎性肌肉病變。活動性疼痛指活動時肌肉疼痛，可見於長途行軍後 的缺血性輕前肌綜合徵，粒線體肌病變和脂質沉積性肌病變等。 V型肝醣累積病運動後可出現座李性疼 痛，稱為痛性疫李

416 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 6.肌肉強直（myo toni a）， 指因肌膜興奮性改變導致肌肉收縮或機械性刺激後產生不自主的 7.肌肉不自主運動係指肌肉在靜止狀態下不自主地收縮、抽動。 (1）肌束顏動（fa sci cul ation）：肌束發生的短暫性不自主收縮，肉眼可辨識但不引起肢體運動 見於脊髓前角或前根損害 (2）肌纖維顏動（fibrillation）：肉眼不能識別，只能在肌電圖上顯示 3）肌顏播（myo kym i a）；一群或一塊肌肉在休止狀態下呈現的緩慢持續、不規則的波動性顏動 肉眼可見。見於特發性肌顏搞。 【診斷】 肌肉疾病和神經-肌肉接頭疾病的正確診斷必須建立在完整且準確的臨床資料與相關輔助檢查有 機結合的基礎上。根據肌無力和肌肉萎縮的發病年齡、進展速度、是否為發作性、萎縮肌肉的分佈、遺傳 方式、病程和預後，結合實驗室生化檢測、肌電圖、肌肉病理以及基因分析，可對各種肌肉疾病進行診 斷和鑑別診斷。 【治療】 1.病因治療去除病因或根據發病機轉進行治療。如對重症肌無力患者進行胸腺瘤切除以減 少抗體的產生：糖皮質激素及免疫抑制劑藥物可以減輕乙醯膽鹼受體抗體對突觸後膜乙醯膽鹼受體 的破壞而達到治療效果。 2.其他治療澳此斯的明可透過抑制膽鹼酯酶對突觸間隙乙醯膽鹼的水解，從而減輕重症肌無 力的症狀；苯妥英鈉透過穩定肌膜電位減輕肌肉強直：低鉀型週期性癱症患者口服10%的氯化鉀改 善肌無力，強直性肌肉營養不良症的白內障可手術治療以恢復視力等。 第一節重症肌無力 重症肌無力（my as the nia gravis,MG）是一種神經-肌肉接頭傳遞功能障礙的後天性自體免疫性疾 病。主要由於神經-肌肉接頭突觸後膜上A ChR受損所引起。臨床主要表現為部分或全身骨骼肌無力 和極易疲勞，活動後症狀加重，經休息和膽鹼酯酶抑制劑（choline st erase inhibitors.ChE I）治療後症狀減 輕。發生率為(8～20）/10萬，盛行率為50/10萬，我國南部地區發生率較高。 【病因及發病機制 重症肌無力是獲得性自體免疫疾病，主要與自體抗體介導的突觸後膜A ChR損傷有關。其依 據有：①80%~90%的重症肌無力患者血清中可以檢測到A ChR抗體，10%～20%的重症肌無力患者 血清中可以檢測到肌肉特異性酪胺酸激酶(muscle-specific tyrosine kina se,MuSK)抗體，其肌無力症狀 可以經血漿交換治療得到暫時改善。 ②患有本病的母親所生產的新生兒也可患重症肌無力，患兒的血 清中有A ChR抗體，此抗體的滴度隨兒童症狀的改善而降低。 ③將重症肌無力患者的血清輸入小鼠 可產生類重症肌無力的症狀及電生理改變。 ④將電魚放電器官純化的A ChR注人家兔，可製成重 症肌無力的實驗性自體免疫動物模型，其血清中檢測到的A ChR抗體，可與突觸後膜的A ChR結合 免疫螢光發現實驗動物突觸後膜上的A ChR的數目大量減少。 80%重症肌無力患者胸腺肥大，淋 巴濾泡增生,10%～20%的患者有胸腺瘤。胸腺切除後70%患者的臨床症狀可改善或疫癒。另 外，重症肌無力患者常合併甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎及天疤瘡等其 他自體免疫疾病。 重症肌無力的發病機轉：主要由A ChR抗體介導，在細胞免疫和補體參與下突觸後膜的A ChR被 大量破壞，無法產生足夠的終板電位，導致突觸後膜傳遞功能障礙而發生肌無力。骨骼肌菸鹼型 A ChR分子量為250 k D,由α、β、y、8四種同源亞單位構成五聚體（、、y、8）跨膜糖蛋白，在α亞單位上 有一個與ACh結合的特異部位，也是A ChR抗體的結合位點。 A ChR抗體是一種多克隆抗體，主要成

417 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 分為IgG,10%為IgM。直接封閉抗體可以競爭性抑制ACh與A ChR的結合：間接封閉抗體可以乾擾 ACh與A ChR結合。細胞免疫在MG的發生中也發揮一定的作用，MG患者周邊血液中輔助性T細胞增 多，抑制性T細胞減少，造成B細胞活性增強而產生過量抗體。 A ChR抗體與A ChR的結合還可以通 過度活化補體而使A ChR降解和結構改變，導致突觸後膜上的A ChR數量減少。最終，神經-肌肉接頭的 傳遞功能發生障礙，當連續的神經衝動到來時，不能產生引起肌纖維收縮的動作電位，從而在臨床上 表現為易疲勞的肌無力 但是，引起重症肌無力免疫反應的始動環節仍不清楚。一種可能是神經-肌肉接頭處A ChR的免 疫原性改變，另一種可能是「分子模擬」假說：由於幾乎所有的重症肌無力患者都有胸腺異常，且增 生的胸腺中的B細胞可產生A ChR抗體，T細胞可與A ChR反應，故推斷胸腺可能是誘發免疫反應的 起始部位。正常胸腺是成熟的免疫器官，可以介導免疫耐受性以免發生自體免疫反應。胸腺含有肌 樣細胞（my oid cells）,此細胞類似橫紋肌細胞並在突觸後膜存在A ChR。推測在一些特定的遺傳素質 個體中，由於病毒或其他非特異性因子感染後，導致「肌樣細胞」的A ChR構型發生某些變化，成為新 的抗原並刺激免疫系統產生A ChR抗體，它既可與「肌樣細胞」上的A ChR相作用，又可與骨骼肌突觸 後膜上的A ChR（交叉反應）相作用。胸腺淋巴增生B細胞產生的A ChR抗體並隨淋巴系統循環流出 胸腺，經由體循環到達神經-肌肉接頭與突觸後膜的A ChR發生抗原抗體反應。 A ChR抗體的IgG也可 由周圍淋巴器官和骨髓產生。另外，家族性重症肌無力的發現以及其與人類白血球抗原（human leu- ko cyte antigen,HL A)的密切關係提示重症肌無力的發病與遺傳因素有關。 【病理】 1.胸腺 80%的重症肌無力患者胸腺重量增加,淋巴濾泡增生,生髮中心增加；10%～20%合併 胸腺瘤。 2.神經肌肉接合、突​​觸間隙加寬，突觸後膜皺智變淺且數量減少，免疫電鏡可見突觸後膜崩 解，其上A ChR明顯減少並且可見IgG-C 3-A ChR結合的免疫複合物沉積等。 3.肌纖維肌纖維本身變化不明顯，有時可見肌纖維凝固、壞死、腫脹。少數患者肌纖維和小血 管周圍可見淋巴球浸潤，稱為「淋巴溢」。慢性病變可見肌萎縮 【臨床表現】 本病可見於任何年齡，小至數月，大至70～80歲。發病年齡有兩個高峰：20～40歲發病者女性多 於男性，約3：2:40～60歲發病者以男性多見，多合併胸腺瘤。少數患者有家族史。常見誘因有感 染、手術、精神創傷、全身性疾病、過度疲倦、懷孕、分婉等，有時甚至可以誘發重症肌無力危象 (一）臨床特徵 1.受累骨骼肌病態疲勞肌肉連續收縮後出現嚴重無力甚至癱痰，休息後症狀減輕。肌無力於 下午或傍晚因勞累後加重，晨起或休息後減輕，此種波動現象稱為“晨輕暮重” 2.受累肌的分佈和表現，全身骨骼肌均可受累，多以腦神經支配的肌肉最先受累。肌無力常從 一組肌群開始，範圍逐漸擴大。首發症狀常為一側或雙側眼外肌無力，如上臉下垂、斜視和複視，重者 眼球運動明顯受限，甚至眼球固定.但瞳孔括約肌不受累。臉部肌肉和口咽肌受影響時出現表情淡漠 苦笑面容：連續明嚼無力、飲水嗆咳、吞嚥困難：說話帶鼻音、發音障礙。涉及胸鎖乳突肌和斜方肌時 則表現為頸軟、抬頭困難，轉頸、算肩無力。四肢肌肉受累以近端無力為重，表現為抬臂、梳頭、上樓梯 困難，腱反射通常不受影響，感覺正常 3.重症肌無力危象指呼吸肌肉受累時出現咳嗽無力甚至呼吸困難，需用呼吸器輔助通氣，是致死 的主要原因。口咽肌無力及呼吸肌乏力者易發生危象，誘發因素包括呼吸道感染、手術（含胸腺切除 術）、精神緊張、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。約10%的重症肌無力出現危象 4.膽鹼酯酶抑制劑治療有效這是重症肌無力一個重要的臨床特徵。 5．病程特徵緩慢或亞急性發病，也有因受涼、勞累後病情突然加重。整個病程有波動，緩解與 復發交替。晚期患者休息後不能完全恢復。多數病例遷延數年至數十年，靠藥物維持。少數病例可

418 第十九章　神經-肌肉接頭與肌肉疾病 自然緩解。 （二）臨床分型 1.成年型（Os ser man分型） I眼肌型（15%～20%）：病變僅限於眼外肌，出現上臉下垂及複視 ⅡA輕度全身型(30%）：可涉及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，無明顯咽喉肌受累 ⅡB中度全身型(25%）：四肢肌群受累明顯，除伴隨眼外肌麻痺外，還有較明顯的咽喉肌無力症 狀，如說話含糊不清、吞嚥困難、飲水嗆咳、咀嚼無力，但呼吸肌肉受累不明顯 Ⅲ急性重症型（15%）：急性發病，常在數週內累及延髓肌、肢帶肌、驅乾肌及呼吸肌，肌無力嚴 重，有重症肌無力危象，需做氣管切開，死亡率較高。 IV遲發重症型(10%）：病程達2年以上，常由IⅡA、ⅡB型發展而來，症狀同Ⅲ型，常合併胸腺 瘤,預後較差。 V肌萎縮型：少數患者肌無力伴隨肌萎縮。 2．兒童型_約占我國重症肌無力患者的10%，多數病例僅限於眼外肌麻痺，雙眼臉下垂可交 替出現呈拉鋸狀。約1/4病例可自然緩解，僅少數病例涉及全身性骨骼肌。 （1）新生兒型：約有10%的MG孕婦可將A ChR抗體IgG經胎盤傳給胎兒，患童出生後即哭聲低 吸吃無力肌張力低、動作減少。經治療多在1週至3個月緩解 (2）先天性肌無力症候群：出生後短期內出現持續的眼外肌麻痺，常有陽性家族史，但其母親未 患MG 3．少年型，多在10歲後發病，多為單純眼外肌麻痺，部分伴隨吞嚥困難及四肢無力 【輔助檢查】 1.血液、尿液、腦脊髓液檢查正常，常規肌電圖檢查基本正常，神經傳導速度正常。 2.重複神經電刺激（repeating nerve electric stimulation，RNE S）為常用的具有確診價值 的檢查方法。應在停用新斯的明17小時後進行，否則可出現假陰性。方法為以低頻（3~5 Hz）和高 頻（10 Hz以上）重複刺激尺神經、正中神經和副神經等運動神經。 MG典型改變為動作電位波幅第5 波比第1波在低頻刺激時遞減10%以上或高頻刺激時遞減30%以上。 90%的重症肌無力患者低頻 刺激時為陽性，且與病情輕重相關。 3．單纖維肌電圖 （single fibre electro myo graph y，S FEM G）透過特殊的單纖維針電極測 量並判斷同一運動單位內的肌纖維產生動作電位的時間是否延長來反映神經-肌肉接頭處的功能，該 病表現為間隔時間延長 4.A ChR抗體滴度的檢測 對重症肌無力的診斷具有特徵性意義。 85%以上全身型重症肌無 力患者的血清中A ChR抗體濃度明顯升高，但眼肌型患者的A ChR抗體升高可不明顯，且抗體滴度的 高低與臨床症狀的嚴重程度並不完全一致 5.胸腺CT、MRI檢查，可發現胸腺增生及肥大 6.其他檢查，5%重症肌無力患者有甲狀腺功能亢進，表現為TT升高。部分患者抗核抗體和 甲狀腺抗體陽性。 【診斷】 MG患者受影響肌肉的分佈與某一運動神經受損後出現肌無力的範圍不相符合，臨床特徵為受累 肌肉在活動後出現疲勞無力，經休息或膽鹼酯酶抑制劑治療可以緩解，肌無力表現為「晨輕暮重」的 波動現象。結合藥物試驗、肌電圖以及免疫學等檢查的典型表現可以做出診斷。另外，也應該行胸腺 CT、MRI檢查確定有無胸腺增生或胸腺瘤，根據病史、症狀、體徵和其他免疫學檢查明確是否合併 其他自體免疫疾病。下述試驗有助於MG的診斷： 囑患者持續上視出現上臉下垂或兩臂持續平舉後出現上臂下垂，休 1.疲勞試驗（Jolly試驗） 息後恢復則為陽性。

419 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 2.抗膽鹼酯酶藥物試驗 （1）新斯的明（neo stig mine）試驗：新斯的明0.5～1 mg肌肉注射,20分鐘後肌無力症狀明顯減輕 者為陽性。可同時注射阿托品0.5 mg以對抗新斯的明的毒草鹼樣反應（瞳孔縮小、心搏過緩、流洩、多 汗、腹痛、腹瀉和嘔吐等）。 （2）騰喜龍（ten sil on）試驗：騰喜龍10 mg以注射用水稀釋至1 ml，靜脈注射2 mg，觀察20秒，如無 出汗、唾液增加等不良反應，再給予8 mg,1分鐘內症狀好轉陽性，持續10分鐘後又恢復原狀。 【鑑別診斷】 1.Lambert-Eaton肌無力症候群為一組自體免疫疾病，其自體抗體的鞋器官為週邊神經末 稍突觸前膜的鈣離子通道和ACh囊泡釋放區。多見於男性，約2/3患者伴隨癌腫，尤其是燕麥細胞型 支氣管肺癌，也可伴隨其他自體免疫疾病。臨床表現為四肢近端肌無力，需與重症肌無力辨識。此 病患者雖然活動後即感疲勞，但短暫用力收縮後肌力反而增強，而持續收縮後又呈現疲勞狀態，腦神經 支配的肌肉很少受累。另外，約半數患者伴隨自主神經症狀，出現口乾、少汗、便秘、陽痿。新斯的明 試驗可陽性，但不如重症肌無力敏感：神經低頻重複刺激時波幅變化不大，但高頻重複刺激波幅增高 可達200%以上：血清A ChR抗體陰性；以鹽酸膩治療可使ACh釋放增加而使症狀改善。這些特徵可 與重症肌無力辨別。 2.肉毒桿菌中毒，肉毒桿菌作用在突觸前膜阻礙了神經-肌肉接頭的傳遞功能，臨床表現為對 稱性腦神經損傷和骨骼肌癱痰。但患者多有肉毒桿菌中毒的流行病學史，新斯的明試驗或依酚氯銨 試驗陰性 3.肌肉營養不良症，隱圈起病，症狀無波動，病情逐漸加重，肌萎縮明顯,血肌酶明顯升高，新斯的 明試驗陰性,抗膽鹼酯酶藥治療無效。 4.延髓麻痺因延髓發出的後組腦神經受損出現咽喉肌無力表現，但多有其他神經定位體徵， 病情進行性加重無波動，疲勞試驗和新斯的明試驗陰性，抗膽鹼酯酶藥物治療無效 5.多發性肌炎，表現為四肢近端肌無力，多伴隨肌肉壓痛，無晨輕暮重的波動現象，病情逐漸漸進 展，血清肌酵素明顯增高。新斯的明試驗陰性,抗膽鹼酯酶藥物治療無效 【治療】 1.藥物治療 (1）膽鹼酯酶抑制劑：藉由抑制膽鹼酯酶，減少ACh的水解而減輕肌無力症狀。成人每次口服 斯的明（pyr ido stig mine bromide)60～120 mg,3~4次/日。應於飯前30～40分鐘服用，口服2小時達 高峰，作用時間為6～8小時，作用溫和平穩，不良反應小。輔助藥如氯化鉀、麻黃鹼可加強膽鹼酯酶 抑制劑的作用。 (2）腎上腺糖皮質激素：可抑制自體免疫反應，減少A ChR抗體的生成，適用於各種類型的MG 1）衝擊療法：適用於住院重症病例、已使用氣管插管或呼吸器者。甲潑尼龍（methyl pre dni sol one， MPL)1000 mg 靜脈注射,1次/日，連用3～5日，隨後每日減半量，即500 mg,250 mg、125 mg，繼之改為口 服潑尼松（pre dinos in e）50 mg，當病情穩定後再逐漸減量。可用地塞米松10～20 mg靜脈注射，1次/日， 連用7～10日。臨床症狀穩定改善後，停用地塞米松，改為潑尼松60～100 mg隔日頓服。當症狀基本 消失後，逐漸減量至5～15 mg長期維持，至少1年以上。若病情波動，則需隨時調整劑量。也可一開 始就口服潑尼松每天60～80 mg,當症狀緩解後再逐漸減量。大劑量類固醇激素治療初期可使病情加 重，甚至出現危象，應予注意 2）小劑量遞增法：隔日每晨頓服潑尼松20 mg,每週遞增10 mg，直至隔日每晨頓服60～80 mg，待 症狀穩定改善後，逐漸減量至隔日5～15 mg維持數年。此法可避免用藥初期病情加重 長期應用荷爾蒙者應注意荷爾蒙的不良反應如：胃潰瘍出血、血糖升高、庫欣氏症候群、股骨頭壞死、骨 質疏鬆等。 （3）免疫抑制劑：適用於對腎上腺糖皮質激素療效不佳或無法耐受，或因有高血壓、糖尿病、潰瘍

420 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 病而不能用腎上腺糖皮質激素者。應注意藥物不良反應如：週邊血白血球、血小板減少，掉髮，腸胃道 反應，出血性膀胱炎，肝、腎功能受損等。 1)環磷醯胺：成人口服每次50 mg 2～3次/日，或200 mg，每週2~3次靜脈注射。兒童口服3， 5 mg/（kg·d）。 2）硫坐漂吟：口服每次50～100 mg,1~2次/日，用於類固醇荷爾蒙治療不佳者 3）環孢素A(cy clos por in eA）；對細胞免疫和體液免疫均有抑製作用，減少A ChR抗體生成。口服 6 mg/（kg·d）,療程12個月。不良反應有腎絲球局部缺血壞死、噁心等。 （4）禁用及慎用藥物：氨基糖苷類抗生素、新黴素、多黏菌素、巴龍黴素等可加重神經-肌肉接頭 傳遞障礙；奎寧、奎尼丁等藥物可降低肌膜興奮性；另外嗎啡、地西半、苯巴比妥、苯妥英鈉、普茶洛 爾等藥物也應禁用或慎用。 2.胸腺治療 （1）胸腺切除：可移除患者自體免疫反應的始動抗原，減少參與自體免疫反應的T細胞、B細胞 和細胞激素。適用於伴隨胸腺肥大和高A ChR抗體效價者：伴胸腺瘤的各型重症肌無力患者：年輕女 性全身型MG患者；對抗膽鹼酯酶藥物治療反應不滿意者。約70%的患者術後症狀緩解或治癒。 （2）胸腺放射治療：對不適於做胸腺切除者可行胸腺深部Co放射治療 3.血漿置換，經由正常人血漿或血漿代用品置換患者血漿，能清除MG患者血漿中A ChR抗體、補 體及免疫複合物。每次交換量為2000 ml左右，每週1~3次，連用3~8次。起效快.但療效持續時間短 僅維持1週至2個月，隨抗體水準增加而症狀復發且不良反應大，僅適用於危象及難治性重症肌無力 4.大劑量靜脈注射免疫球蛋白，外源性IgG可以乾擾A ChR抗體與A ChR的結合以保護 A ChR不被抗體阻斷。 IgG 0.4 g/（kg·d）靜脈注射，5日為一療程，作為輔助治療緩解病情 5.危象的處理，危象指MG患者在某種因素作用下突然發生嚴重呼吸困難，甚至危及生命。須 緊急搶救。危象分為三種： （1）肌無力危象（my as the nic crisis）:為最常見的危象，疾病本身發展所致，多由於抗膽鹼酯酶藥 量不足。如注射騰喜龍或新斯的明後症狀減輕則可診斷。 （2）膽鹼能危象（choline r gic crisis）：非常少見。由於抗膽鹼酯酶藥物過量引起，患者肌無力加重 且出現明顯膽鹼酯酶抑制劑的不良反應如肌束顏動及毒草鹼樣反應。可靜脈注射騰喜龍2 mg，如 症狀加重則應立即停用抗膽鹼酯酶藥物，待藥物排除後可重新調整劑量。 （3）反拋危象（brittle crisis）：由於對抗膽鹼酯酶藥物不敏感而出現嚴重的呼吸困難，騰喜龍試驗 無反應，此時應停止抗膽鹼酯酶藥,對氣管插管或切開的患者可採用大劑量類固醇激素治療，待運動 終板功能恢復後再重新調整抗膽鹼酯酶藥物劑量 危像是重症肌無力患者最危急的狀態，病死率為15.4%～50%,隨治療進展病死率已明顯下降 不論何種危象，均應注意確保呼吸道通暢，若早期處理病情無好轉時，應立即進行氣管插管或氣管切 開，應用人工呼吸器輔助呼吸；停用抗膽鹼酯酶藥物以減少氣管內的分泌物；選​​用有效、足量和對神 經-肌肉接頭無阻斷作用的抗生素積極控制肺部感染；給予靜脈注射藥物治療如皮質類固醇或高劑量 丙種球蛋白；必要時採用血漿置換。 【預後】 重症肌無力患者一般預後良好，但危機的死亡率較高 第二節週期性癱疾 週期性癱疾（periodic paralysis）是一組以反覆發作的骨骼肌弛緩性癱疾為特徵的肌病，與鉀代謝 異常有關。肌無力可持續數小時或數週，發作間歇期完全正常，依發作時血清鉀的濃度，可分為低 鉀型、高鉀型和正常鉀型三類，臨床上以低鉀型者多見。由甲狀腺功能亢進、醛固酮增多症、腎衰竭和

第十九章 421 神經-肌肉接頭和肌肉疾病 代謝性疾病所致低鉀而癱者稱為繼發性週期性癱痰 一、低鉀型週期性癱瘋 低鉀型週期性癱疾(hypo kale mic periodic paralysis)為體染色體顯性遺傳病，我國以散發多見。臨 床表現為發作性肌無力、血清鉀降低、補鉀後能迅速緩解，是週期性癱痰中最常見的類型。 【病因及發病機轉】 低鉀型週期性癱症為體染色體顯性遺傳性疾病，其致病基因主要位於1號染色體長臂（1 q 31. 32）,此基因編碼肌細胞二氫批啶敏感的L型鈣離子通道（L type calcium channel)蛋白，是二氫批啶復 合受體的一部分，位於橫管系統，透過調控肌質網鈣離子的釋放而影響肌肉的興奮收縮偶聯。肌無 力在飽餐後或激烈活動後的休息中最易發作，能促使鉀離子轉入細胞內的因素如注射膚島素、腎上腺 素或大量葡萄糖也能誘發， 發病機轉尚不清楚，可能與骨骼肌細胞膜內、外鉀離子濃度的波動有關。在正常情況下，鉀離子 濃度在肌膜內高，肌膜外低，當兩側維持正常比例時，肌膜才能維持正常的靜止電位，才能為ACh的 去極化產生正常的反應。本病患者的肌肉細胞膜常處於輕度去極化狀態，較不穩定，電位稍有變化即 產生鈉離子在膜上的路徑受阻，導致電活動的傳播障礙。在疾病發作期間，受累肌肉對一切電刺激均 不起反應，處於癱疾狀態 【病理】 主要病理變化為肌肉肌漿網空泡化，空泡內含透明的液體及少數肝醣顆粒，單一或多個，位於肌 纖維中央甚至佔據整個肌纖維，另外可見肌小管聚集。電鏡下可見空泡由肌漿網終末池和橫管系統 擴張所致。發作間歇期可恢復，但不完全，故肌纖維間仍可見數目不等的小空泡。 【臨床表現】 1.任何年齡均可發病，以20～40歲男性多見，隨年齡增長而發作次數減少。常見的誘因有疲勞、 飽餐、冷、酒、精神刺激等。 2.發病前可有肢體疼痛、感覺異常、口渴、多汗、少尿、臉潮紅、嗜睡、噁心等。常乾飽餐後夜間睡眠 或清晨起床時發現肢體肌肉對稱性不同程度的無力或完全癱疾，下肢重於上肢、近端重於遠端；也可 從下肢逐漸牽扯到上肢。癱肢肌張力低，腱反射減弱或消失。可伴有肢體酸脹、針刺感。腦神經支 配肌肉一般不受累，膀胱直腸括約肌功能也很少受累。少數嚴重病例可發生呼吸肌麻痺、尿便潛留、 心跳過速或過緩、心律不整、血壓下降等情況甚至危及生命 3.發作一般經數小時或數日逐漸恢復，發作頻率也不盡相同，一般數週或數月一次，個別病例每 天均有發作，也有數年一次​​甚至終身僅發作一次者。發作間期一切正常。伴發甲狀腺功能亢進者發 作頻率較高，每次持續時間短，常在數小時至1天之內。甲亢控制後，發作頻率減少。 【輔助檢查】 1.發作期血清鉀常低於3.5 mmol/L.間歇期正常 2.心電圖呈典型的低鉀性改變，U波出現，T波低平或倒置，P-R間期和Q-T間期延長，ST段下 降,QRS波增寬。 3．肌電圖示運動電位時限短、波幅低，完全癱時運動單位電位消失，電刺激無反應。膜靜止電 位低於正常。 【診斷 根據體染色體顯性遺傳或散發，突發四肢弛緩性癱疾，近端為主，無腦神經支配肌肉損害，無意識 障礙和感覺障礙，數小時至一日內達高峰，結合檢查發現血鉀降低，心電圖低鉀性改變，經補鉀治療肌 無力迅速緩解等不難診斷。 【鑑別診斷】 1.高鉀型週期性癱痰本病變一般在10歲以前發病，白天運動後發作頻率較高。肌無力症狀持

422 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 續時間短，發作時血鉀增高，心電圖呈高血鉀改變，可自行緩解，或降血鉀治療可改善 2.正常血鉀型週期性癱痰少見，10歲前發病，常在夜間發作，肌無力持續的時間較長，無肌強 直表現。血鉀正常，補鉀後症狀加重，服鈉後症狀減輕 3.重症肌無力，亞急性起病可涉及四肢及腦神經支配肌肉，症狀呈波動性,晨輕暮重，病態疲 勞。疲勞試驗及新斯的明試驗陽性。血清鉀正常，重複神經電刺激波幅遞減，抗乙醯膽鹼受體抗體陽 性可資鑑別。 4．吉蘭-巴雷症候群本氏症呈現四肢弛緩性癱疾，遠端重於近端，可有周邊性感覺障礙及腦神經損 害，腦脊髓液蛋白-細胞分離現象，肌電圖神經源性損害，可與低鉀型週期性癱病鑑別 5.繼發性低血鉀 散發病例應與可反覆引起低血鉀的疾病鑑別，如甲狀腺亢進、原發性醛固酮增多症 腎小管酸中毒、失鉀性腎炎、腹瀉、藥源性低鉀麻痺（噻嗪類利尿劑、皮質類固醇等）等。但上述疾病 均有原發的其他特殊症狀可資鑑別。 【治療】 發作時給予10%氯化鉀或10%枸橡酸鉀40～50 ml頓服，24小時內再分次口服，一日總量為10 g。也 可靜脈注射氯化鉀溶液以矯正低血鉀狀態。對發作頻繁者，發作間期可口服鉀鹽1 g.3次/日：螺內酯 200 mg，2次/日以預防發作。同時避免各種發病誘因如避免過度勞累、受凍及精神刺激，低鈉飲食，忌攝 人過多高碳水化合物等。嚴重患者出現呼吸肌肉麻痺時應予輔助呼吸，嚴重心律不整者應積極矯正 【預後】 預後良好，隨年齡增長發作次數趨於減少。 二、高鉀型週期性癱疾 高鉀型週期性癱疾（hyper kale mic periodic paralysis)又稱強直性週期性癱痰,較少見。 1951年由 Tyler先報道，呈現體染色體顯性遺傳 【病因及發病機轉】 高鉀型週期性癱疾的致病基因位於第17號染色體長臂（17 g 13），由於編碼骨骼肌門控鈉通道蛋 白的α亞單位基因的點突變，導致胺基酸的改變而引起肌細胞膜鈉離子通道功能異常，膜對鈉的通透 性增加或肌肉細胞內鉀、鈉轉換能力缺陷，鈉內流增加，鉀離子從細胞內轉移到細胞外，膜無法正常復極 呈持續去極化，肌肉細胞膜正常興奮性消失，產生肌無力. 【病理】 肌肉活組織檢查與低鉀型的改變相同 【臨床表現】 多在10歲前發病，男性居多，肌餓寒冷、劇烈運動和鉀鹽攝人可誘發肌無力發作。肌無力從下肢近 端開始，然後影響上肢、甚至頸部肌肉，腦神經支配肌肉和呼吸肌偶可累及，癱病程度一般較輕，但常伴 有肌肉痛性疫李。部分患者伴隨手肌、舌肌的強直發作，肢體放入冷水中易出現肌肉硬，肌電圖可見 強直電位。發作時血清鉀及尿鉀含量升高，血清鈣降低，心電圖T波高尖。每次發作持續時間短，約數 分鐘到1小時。發作頻率為每天數次到每年數次。多數病例在30歲左右趨於好轉，逐漸停止發作 【輔助檢查】 發作時血清鉀濃度明顯高於正常範圍。血清肌酸激酶（cr eat in ek in as e,CK）也可升高。心電圖呈 高血鉀性改變。肌電圖可見纖顏電位和強直放電。在肌無力發作高峰時，EM G呈電靜止，電刺激無 動作電位出現。神經傳導速度正常。 【診斷】 根據體染色體顯性遺傳家族史，兒童發作性無力伴隨肌強直，無感覺障礙和高級神經活動異常，血 鉀增高，可作出診斷。臨床表現不典型時，可行誘發試驗：①鉀負荷試驗：口服氯化鉀3~8 g，若服後 30～90分鐘內出現肌無力，幾分鐘至1小時達高峰，持續20分鐘至1天，則有助於診斷：②冷水誘發

423 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 試驗：將前臂浸人11～13℃水中，若20～30分鐘誘發肌無力，停止浸冷水10分鐘後恢復，有助於 診斷。 【鑑別診斷】 應注意與低鉀型週期性性麻痺、正常鉀型週期性癱病及先天性副肌強直症鑑別，還需與繼發性高血 鉀性麻痺症鑑別,如腎功能不全、腎上腺皮質功能下降、醛固酮缺乏症及藥物性高血鉀等。 【治療】 發作時間短，症狀較輕患者一般不需特殊治療，症狀重時可用10%葡萄糖酸鈣10～20 ml靜注， 或10%葡萄糖500 ml加膚島素10～20 U靜脈注射以降低血鉀。預防發作可給予高碳水化合物飲食， 避免過度勞累及寒冷刺激，口服氫氯噻嗪等利尿藥幫助排鉀。 三、正常鉀型週期性癱痰 正常鉀型週期性癱疾（normal kale mic periodic paralysis)又稱鈉反應性正常血鉀型週期性癱疾，為 體染色體顯性遺傳，較為罕見。病理改變與低鉀型週期性癱痰相似。多在10歲前發病，常於夜間或 清晨起床時發現四肢或部分肌肉癱痰，甚至發音不清、呼吸困難等。發作常持續10天以上。運動後 休息、冷、限制鈉鹽攝人或補充鉀鹽均可誘發，補鈉後改善。血清鉀正常。主要與吉蘭-巴雷綜 合徵、高鉀型和低鉀型週期性癱疾鑑別。治療上可給予：①大量生理食鹽水靜脈滴人；②10%葡萄糖酸 鈣10 ml，2次/日靜脈注射，或鈣片每天0.6～1.2 g,分1～2次口服：③每天服用鹽10~15 g，必要時用 氯化鈉靜脈注射；④乙醯唑胺0.25 g，2次/日。預防發作可在間歇期給予氟氫可的松和乙醯唑胺，避 免進食含鉀多的食物，如肉類、香蕉、菠菜、薯類，防止過勞或過度肌肉活動，注意寒冷或暑熱的影響 第三節、多發性肌炎和皮肌炎 多發性肌炎（poly my os it is，PM）和皮肌炎（der mato my os it is,DM）是一組由多種病因引起的瀰漫性骨骼 肌肉發炎性疾病，發病與細胞和體液免疫異常有關。主要病理特徵為骨骼肌變性、壞死及淋巴球浸 潤,臨床上表現為急性或亞急性起病，對稱性四肢近端為主的肌肉無力伴壓痛，血清肌酶增高，血沉增 快，肌電圖呈肌源性損害，使用糖皮質激素治療效果好等特徵。 PM病變僅限於骨骼肌,DM則同時累及 骨骼肌和皮膚 【病因及發病機轉】 PM和DM的發生可能與病毒感染有關，多數病患病前有流感病毒A和B HIV ECHO、柯薩奇病 毒感染史。遺傳因素可能也增加PM和DM的易患性，約半數PM患者與HL A-DR 3相關，而HL A DR 52幾乎見於所有的PM患者，多發性肌炎家族也有通報，顯示遺傳因素參與了發病。 發病機轉與免疫失調有關。部分PM和DM患者的血清中可以檢測到Jo-1抗體、SRP抗體、Mi-2 抗體、抗核抗體等多種抗體，肌肉病理發現肌肉組織內有活化的淋巴球浸潤，週邊血淋巴球對肌肉 抗原敏感，並對培養的肌肉細胞有明顯的細胞毒性作用，這些都說明本病是一自體免疫疾病。 PM的發 病主要與細胞毒性介導的免疫反應有關，T淋巴球可直接導致肌纖維的破壞，而細胞間黏附分子、 白細胞介素-1α與發炎細胞的浸潤密切相關。 DM的發病則主要與體液免疫異常有關，肌肉組織內微血 管直接受累，其上可見IgM、IgG和C 3、C 5 b-9膜攻擊複合物形成。推測DM可能是一種補體介導的微 血管疾病，肌纖維的損害是繼發性改變。目前尚不清楚可直接誘發PM和DM的自體免疫異常因素，推測 某種病原體感染改變了肌纖維或內皮細胞的抗原性，引發免疫反應，或病毒感染後啟動了身體對 某些病毒肽段的免疫反應，而這些肽段與肌細胞中的某些蛋白的肽段結構相似，透過交叉免疫啟動了 自體免疫反應進而攻擊自身的肌肉細胞 【病理】 主要為骨骼肌的發炎改變，肌纖維變性、壞死、萎縮、再生和發炎細胞浸潤,浸潤的發炎細胞可以

424 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 呈灶狀分佈或散在（圖19-1).PM中炎細胞主要 是CD 8*T淋巴球、單核球和少量B淋巴細 胞，多分佈於肌內膜，也可位於肌束膜及血管週 圍，可見活化的發炎細胞侵人非壞死肌纖維 病程長者可見肌束膜及肌內膜結締組織增生 DM特異的肌肉病理改變是束週肌纖維萎縮、微 血管病變和發炎細胞浸潤，浸潤的發炎細胞主 要是CD 4*T淋巴球和B細胞，主要聚集於肌 束膜及血管周圍，肌束膜內血管可見管壁增厚、 管腔狹窄和血栓形成。血管壁可見IgG、IgM、C 3 等沉積。電鏡下淋巴球浸人肌纖維的肌膜 下，肌絲斷裂，空泡樣變,Z線消失，肌肉細胞再生， 圖19-1多發性肌炎肌肉組織病理（HE，×400） 肌內膜發炎細胞浸潤，可見發炎細胞侵人非壞死 毛細血管可見內皮細胞和基底膜增厚，並出現 肌肉纖維 微管包涵體，管腔狹窄甚至閉塞。 【臨床表現】 急性或亞急性發病，發病年齡不限，但兒童和成人多見，女性多於男性，病情逐漸加重，幾週或幾 月達高峰。病前可有低熱或感冒史。發生率約(2~5）/10萬 1.肌肉無力首發症狀通常為四肢近端無力，常從盆帶肌開始逐漸涉及肩帶肌肉，表現為上樓、 起蹲困難，雙臂不能高舉、梳頭困難等；頸肌無力出現豎頸困難：咽喉肌無力表現為構音、吞嚥困難：呼 吸肌受累則出現胸悶、氣短。常伴有關節、肌肉痛。眼外肌一般不受影響。肌無力可持續數年。查體可 見四肢近端肌肉無力壓痛，晚期有肌萎縮及關節牽縮。 2.皮膚損害，DM患者可見皮膚損傷，皮疹多先於或與肌肉無力同時出現，少數患者皮疹在肌無 力之後發生。典型的皮疹為框周和上下眼臉水腫性淡紫色斑和Got tron徵，後者指四肢關節伸面的水 腫性紅斑，其他皮膚損傷還包括光敏性皮疹面部蝶形紅斑等。 3.其他表現消化道受累出現噁心、嘔吐、癌李性腹痛。心臟受累出現暈顧、心律不整、心衰 腎臟受累出現蛋白尿和紅血球。少數病例合併其他自體免疫疾病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼 瘡、進行性系統性硬化等。還有少數病例可能伴隨惡性腫瘤，如乳房腫瘤、肺癌、卵巢癌和胃癌等。 【輔助檢查】 1.血液生化檢測 一急性期周圍血白血球增高，血沉增快，C反應蛋白增高。血清CK明顯增高，可 達正常的10倍以上。肌炎特異性抗體（my os it is specific antibodies,MSAs)Jo-1、PL-7等升高。 1/3患者 類風濕因子及抗核抗體陽性，免疫球蛋白及抗肌球蛋白的抗體增高。 2.尿檢測24小時尿肌酸增高，這是肌炎活動期的指標。部分患者可有肌紅蛋白尿 可見自發性纖顏電位、正向尖波及多相波增多，呈肌源性損傷表現。神經傳導速度正常。 3.肌電圖 4.肌活檢 肌肉切片檢查見前面病理所述 5.心電圖 52%~75%的患者有心電圖異常，QT延長，段下降 【診斷】 依臨床特徵表現為：①急性或亞急性四肢近端及骨盆帶肌無力伴隨壓痛，腱反射減弱或消失； ②血清CK明顯增高：③肌電圖呈肌源性損傷；④切片見典型肌炎病理表現；伴隨典型皮膚損傷。 具有前4條者診斷為PM，前4條標準具有3條以上且同時具有第5條者為DM。免疫抑制劑治療 有效支持診斷。 40歲以上患者應除外惡性腫瘤。 【鑑別診斷 因有肌肉發炎損傷、吞嚥困難需與多發性肌炎鑑別。但包涵體肌炎的肌無力呈現 1.包涵體肌炎 非對稱性，遠端肌群受累常見，如屈腕屈指無力與足下垂，肌肉痛和肌肉壓痛非常少見。血清CK正常

425 第十九章 或輕度升高肌肉病理學發現嗜酸性包涵體和荷爾蒙治療無效可與多發性肌炎鑑別 2.肢帶型肌肉營養不良症，因有四肢近端和骨盆、肩腫帶無力和菱縮，肌肉酵素增高而需與多發性肌 炎鑑別。但肢帶型肌肉失養症常有家族史，無肌肉痛，病程較緩慢,肌肉病理表現以肌纖維變性、壞 死、菱縮和脂肪組織替代為主而無明顯發炎細胞浸潤，可資鑑別 3.重症肌無力，多發性肌炎晚期臥床不起，構音、吞嚥困難要與本病鑑別。可依前者病情無 明顯波動、抗膽鹼酯酶藥物治療不敏感、血清酵素活性增加而排除重症肌無力 【治療】 急性期患者應臥床休息，適當體療以保持肌肉功能和避免李縮,注意防止肺炎等併發症 1.腎上腺糖皮質激素，為多發性肌炎的首選藥物。常用方法為：潑尼松1~1.5 mg/（kg·d）,最大 劑量100 mg/d。一般在4～6週之後臨床症狀改善，CK下降接近正常。逐漸慢慢減量，一般每2週減5 mg， 至30 mg/d時改為每4~8週減2.5～5 mg,最後達到維持量10～20 mg/d,維持1～2年。應特別注意荷爾蒙量 不足時肌炎症狀不容易控制，減量太快則症狀易波動。急性或重症患者可首選大劑量甲潑尼龍1000 mg靜 滴,1次/日,連用3~5天，然後逐步減量。長期腎上腺糖皮質激素治療應預防其不良反應，給予低糖、低 鹽和高蛋白飲食，用抗酸劑保護胃粘膜，注意補充鉀和維生素D，結核病患者應進行相應的治療 2.免疫抑制劑當荷爾蒙治療不滿意時加用。首選甲氨蝶吟，其次為硫漂吟、環磷醯胺、環抱素 A,用藥期間注意白血球減少和定期進行肝腎功能的檢查。 3.免疫球蛋白，急性期與其他治療合併使用，效果較好。免疫球蛋白1 g/（kg·d），靜滴連續2天； 或0.4 g/（kg·d)靜脈注射，每月連續5天，4個月為一療程，不良反應為噁心、嘔吐、頭暈，但能自行緩解。 4.支持治療　給予高蛋白和高維生素飲食，進行適當體能訓練和物理治療,重症者應預防關節李縮 及失用性肌肉萎縮。 【預後】 兒童預後較好。多發性肌炎患者中半數可基本症癒。伴腫瘤的老年患者，尤其是有明顯的肺部、 心、胃腸受累者預後差 第四節　進行性肌肉營養不良症 進行性肌肉營養不良症(progressive muscular dystrophy,PM D)是一組遺傳性肌肉變性疾病，臨床特 徵主要為緩慢進行性加重的對稱性肌肉無力和菱縮，無感覺障礙。遺傳方式主要為體染色體顯性、隱 性和X連鎖隱性遺傳。電生理表現主要為肌源性損傷、神經傳導速度正常。組織學特徵主要為進行 性的肌纖維壞死、再生及脂肪及纖維結締組織增生，肌肉無異常代謝物堆積。治療方面主要為對症 治療，目前尚無有效的根治方法 根據遺傳方式、發病年齡、萎縮肌肉的分佈、病程進展速度和預後，進行性肌肉營養不良症至少可以 分為9種類型：假肥大型肌肉營養不良症(pseudo hypertrophy muscular dystrophy）,包括Duchenne型肌營 養不良症(Duchenne muscular dystrophy,D MD)和Becker型肌肉營養不良症(Becker muscular dystrophy ， B MD)、面肩肽型肌肉營養不良症(fac ios cap u lo hume ral muscular dystrophy,FSH D)、肢帶型肌肉營養不良症 (limb-girdle muscular dystrophy LG MD) Emery-Drei fuss 肌肉失養症(Emery-Drei fuss muscular dys tro- ph y,EDM D)先天性肌肉營養不良症(congenital muscular dystrophy,CM D)、眼咽型肌肉失養症（o cul o pharyngeal muscular dystrophy，OP MD）眼肌型肌肉失養症（ocular muscular dystrophy）與遠端型肌營 養不良症(distal muscular dystrophy）。在這些類型中,D MD最常見，其次為B MD、FSH D和LG MD。 【病因及發病機轉】 進行性肌肉營養不良症的各種類型的基因位置、突變類型和遺傳方式均不相同，其致病機制也不一 樣。實際上各種類型都是一種獨立的遺傳疾病。如假肥大型肌肉營養不良症（D MD和B MD）的基因位於 染色體Xp 21，屬×連鎖隱性遺傳。該基因全長約2,300 kb,是適今為止發現的人類最大基因，c DNA長

426 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 14 kb,含79個外顯子，編碼3685個胺基酸，組成427 k D的細胞骨架蛋白-抗肌萎縮蛋白（dys troph in)。 此蛋白主要位於骨骼肌和心肌細胞膜的質膜面，具有細胞支架、抗牽拉、防止肌細胞膜在收縮活動時 撕裂的功能。作為細胞骨架的主要成分，抗肌萎縮蛋白與肌纖維膜上的多種糖蛋白結合為抗肌萎縮 蛋白相關蛋白複合體（dys troph in-associated protein complex,DAP C),這些複合體可與基膜層黏連蛋白 （lam in in）連接，以維持肌纖維的穩定性。 D MD患者因基因缺陷而使肌肉細胞內缺乏抗肌萎縮蛋白，造 成肌細胞膜不穩定並導致肌肉細胞壞死和功能缺失而發病。 D MD患者大腦皮質神經元突觸區抗肌菱 縮蛋白的缺乏可能是智力發展退化的原因 FSH D基因定位在4號染色體長臂末端（4 q 35），在此區域有一與Kp nI酶切位點相關的3.3 kb重 複片段。正常人該3.3 kb/Kp nI片段重複10～150次，而FSH D患者通常少於8次，故透過測定3.3 kb/ Kp nI片段重複的次數則可作出基因診斷。 FSH D患者3.3 kb/Kp nI片段重複次數的減少並不直接引 起基因的結構破壞，而是造成4 g 35基因的轉錄抑制被減弱或消除，使其表達上調而致病。 肢帶型肌肉營養不良症是一類具有高度遺傳異質性和表型異質性的體染色體遺傳性肌肉疾病，根據遺 傳遞方式，呈現體染色體顯性遺傳的稱為LG MD 1，呈現體染色體隱性遺傳的稱為LG MD 2。各自按每一個不 同的致病基因分為不同的亞型，如LG MD 1分為LG MD 1 A、1 B、1 C等；LG MD 2分為LG MD 2 A、2 B、2 C等。 90%以上的肢帶型肌肉失養症是體染色體隱性遺傳，以LG MD 2 A型最常見。肢帶型肌肉營養不良的 發病與肌膜蛋白和近膜蛋白的異常有關，直接影響肌細胞膜上的抗肌萎縮蛋白-糖蛋白複合體的結構 和功能。複合體內各蛋白之間緊密結合，相互關聯，作用為連接膜內骨架蛋白和膜外基質以維持肌細 胞膜的穩定性。任何一種蛋白的缺失都會影響整個膜結構的穩定，導致肌肉細胞的壞死 ny late-binding protein 2,PA BP 2),故也稱為多聚腺苷酸結合蛋白2基因。 PA BP 2蛋白存在於細胞核中， 對信使RNA起增加poly（A）的作用。發病機轉與PA BP 2基因1號外顯子上的GC G重複突變增加有 關：正常人僅6次重複，而眼咽型肌肉營養不良症患者GC G重複8～13次，編碼異常的多聚丙胺酸鏈 重複的次數越多，症狀越重。 Emery-Drei fuss肌肉營養不良症基因位於染色體X q 28和1 g 21-23，分別編碼emer in和核纖層蛋白 A/C（la minA/C），主要位於骨骼肌、心肌、平滑肌核膜。此基因異常導致核膜穩定性受損，造成骨骼肌 和心肌的損害。 【病理】 各種類型的進行性肌肉營養不良症的肌肉病理改變主要為肌纖維的變性、壞死、萎縮和再生，肌膜 核內移增多。隨著病情進展，光鏡下肌肉細胞大 小差異不斷增加,有的萎縮，有的代償性增大， 鑲嵌分佈：菱縮的肌纖維間有大量的脂肪細 胞和纖維結締組織增生。 I型和ⅡI型肌纖維均 受累，為非特異性改變（圖19-2）。電鏡下肌原 纖維排列素亂或斷裂，Z線破壞或消失，肌肉細胞 膜有鋸齒狀變化。各種類型的特異性蛋白質改變 需用相應的抗體進行檢測，如D MD和EDM D患 者的肌肉切片標本分別用抗肌萎縮蛋白抗體和 emer in 抗體進行免疫組織化學染色可見抗肌萎縮蛋 白和emer in蛋白缺失，對診斷有決定性意義。 【臨床表現】 圖19-2 D MD肌肉組織病理（HE，×400） 肌肉假肥大是由於肌束內 1.假肥大型 肌纖維大小不等，可見肌纖維肥大（A）、菱縮（B）、變 性（C）和壞死(D）,肌束膜(E）和肌內膜（F）結締組 大量脂肪和纖維結締組織的堆積造成。根據抗 織明顯增生 肌菱縮蛋白疏水性勝肽段是否存在，以及蛋白質空間

427 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 結構變化和功能喪失程度的不同，本型又可分為D MD和B MD兩種類型。 （1）Duchenne型肌肉營養不良症(D MD） 1）D MD是我國最常見的X連鎖隱性遺傳的肌肉疾病，發生率約30/10萬男嬰。 1/3的患童是D MD 基因新突變所致。女性為致病基因帶因者，所生男孩有50%的機率發病，無明顯地理或種族差異 2）3～5歲隱圈出現骨盆帶肌肉無力，表現為走路慢，腳尖著地，易跌膠。因著腰腰肌和股四頭肌 無力而上樓及蹲姿站立困難。背部伸肌無力使站立時腰椎過度前凸，警中肌無力導致行走時骨盆向 兩側上下擺動，呈現典型的鴨步。由於腹肌和露腰肌無力，患童自仰臥位起立時必須先翻身轉為俯臥 位，依序屈膝關節和髓關節，並用手支撐於成俯跑位，然後以兩手及雙腿共同支撐幹，再用手按壓 膝部以輔助股四頭肌的肌力，身體呈深嫩位，最後雙手攀附下肢緩慢地站立，因十分用力而出現面 部發紅。上述動作稱為Gower s徵（圖19-3),為D MD的特徵性表現。 D MD病童坐在地板上，雙手 交叉抱肩不能站起，正常小兒很容易站起 3）肩腳帶肌、上臂肌常同時受累，但程度較輕。由於肩腫帶鬆弛形成遊離肩。因前鋸肌和斜 圖19-3 Gower s徵

428 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 方肌菱縮無力，舉臂時肩腳骨內側遠離胸壁，兩肩腫骨呈翼狀豎起於背部，稱為翼狀肩腫，在兩臂前推 時最明顯 4）90%的兒童有肌肉假性肥大，觸之堅韌，為首發症狀之一（圖19-4）。以排腸肌最明顯,三角 肌、臀肌、股四頭肌、岡下肌和勝肽三頭肌等也可發生。因萎縮肌纖維周圍被脂肪和結締組織取代，故體 積增大而肌力減弱。 5）D MD兒童的血清肌酸激酶顯著升高，可達正 常值的30～100倍；血清肌酸酐明顯下降。大多患者 伴隨心肌損害，如心律不齊,右胸前導聯出現高R波和 左胸前導極出現深Q波；心臟擴大，心瓣膜關閉不 全。肌電圖呈肌源性損傷。約30%患童有不同程度 的智能障礙。平滑肌損害可有胃腸功能障礙，如嘔 吐、腹痛、腹瀉、吸收不良、巨結腸等。面肌、眼肌、吞 咽肌、胸鎖乳突肌和括約肌不受影響。 6)隨症狀加重出現顯著跟腱牽縮，雙足下垂 平地步行困難。患童12歲左右不能行走，需坐輪 椅,這有助於鑑別D MD和B MD（B MD 12歲可以行 走）。晚期患者的下肢、幹、上肢、髓及肩部肌肉均 明顯萎縮，腱反射消失，因肌肉李縮致使膝、肘、髓關 節屈曲不能伸直、脊椎側彎、雙足呈馬蹄內翻狀。最 圖19-4 D MD的排腸肌假性肥大 後因呼吸肌肉萎縮而出現呼吸變淺，咳嗽無力，肺容量 明顯下降，心律不整和心臟功能不全，多數患者在20～30歲因呼吸道感染心臟衰竭而死亡。 (2）Becker型肌肉營養不良症（B MD）：發生率為D MD患者的1/10。臨床表現與D MD類似：呈X 連鎖隱性遺傳：首先涉及骨盆帶肌和下肢近端肌肉，逐漸波及肩腫帶肌，有排腸肌假性肥大；血清CK 水平明顯升高，尿中肌酸增加,肌酸酐減少；肌電圖和肌肉活檢均為肌源性損傷；肌肉MRI檢查顯示變性肌 肉呈「蟲蝕現象」。 B MD與D MD的主要差異在於發病年齡稍遲（5～15歲發病）、進展速度緩慢、病情 較輕、12歲以後尚能行走、心臟很少受累（一旦受累則較嚴重）、智力正常、存活期接近正常生命年限、 抗肌萎縮蛋白基因多為整碼缺失突變，骨骼肌膜中的抗肌萎縮蛋白表現減少。 2.面肩腦型肌肉營養不良症（FSH D） （1）常染色體顯性遺傳。多在青少年期起病 (2）臉部和肩腳帶肌肉最先受累，患者面部表情少，眼臉閉合無力或露出鞏膜,吹口哨、鼓腿困 很難，逐漸延至肩腫帶（翼狀肩腫很明顯）、三角肌、勝肽二頭肌、勝肽三頭肌和胸大肌上半部。肩腫帶和上 臂肌肉萎縮十分明顯，常不對稱。因口輪質肌假性肥大嘴唇增厚而微翹，稱為「肌病面容」。可見三 角肌假性肥大。 （3）病情緩慢進展，逐漸涉及軀幹和骨盆帶肌肉，可有排腸肌假性肥大，視網膜病變和聽力障礙 （神經性耳聾）。約20%需坐輪椅，生命年限接近正常 （4）肌電圖為肌源性損害，血清酵素正常或輕度升高。印跡雜交DNA分析可測定4號染色體長臂 末端3.3 kb/K pI重複片段的多寡來確診 3.肢帶型肌肉營養不良症體染色體隱性或顯性遺傳，散發病例也較多。與顯性遺傳相比，隱性 遺傳的患者較常見、症狀較重、發病較早。 10～20歲發病，首發症狀多為骨盆帶肌肉萎縮、腰椎前凸 鴨步，下肢近端無力出現上樓困難，可有排腸肌假性肥大。逐漸發生肩腫帶肌肉萎縮，抬臂、梳頭困 難，翼狀肩腫。面肌一般不受累。膝反射比踩反射消失早。血清酵素明顯升高，肌電圖肌源性損害，心 電圖正常。病情緩慢發展，平均發病後20年左右喪失勞動能力。 4.眼咽型肌肉營養不良症體染色體顯性遺傳。 40歲左右發病，首發症狀為對稱性上臉下垂和眼

429 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 球運動障礙。逐步出現輕度面肌、眼肌無力和菱縮、吞嚥困難、發音不清，近端肢體無力。血清CK正 常或輕度升高 5.Emery-Drei fuss型肌肉營養不良症（EDM D）X連鎖隱性遺傳，5～15歲緩慢發病。臨床特 徵為疾病早期出現肘部屈曲李縮和跟腱縮短、頸部前屈受限、脊柱強直而彎腰轉身困難。受累肌群主 要為勝肽二頭肌、勝肽三頭肌、排骨肌和腔前肌，繼之骨盆帶肌和下肢近端肌肉無力和萎縮。排腸肌無假 性肥大。智力正常。心臟傳導功能障礙，表現為心跳過慢、暈顧、心房纖顏等，心臟擴大，心肌損傷明 顯。血清CK輕度增高。病情進展緩慢，患者常因心臟病而致死。 6.其他類型 （1）眼肌型：又稱Kilo h-Nevin型，較為罕見。體染色體顯性遺傳，20～30歲緩慢發病，最初表現 為雙側眼臉下垂伴隨頭後仰及額肌收縮，其後累及眼外肌，可複視，易誤診為重症肌無力。本型無肢 體肌肉萎縮和腱反射消失。 2）遠端型：較少見，常染色體顯性遺傳。 10～50歲發病，肌無力和萎縮始於四肢遠端、腕踝關節 周圍和手足的小肌肉，如大、小魚際肌萎縮。伸肌受累明顯，亦可向近端發展。無感覺障礙和自主神 經損害。常見的亞型有We lander型、芬蘭型、Non aka型、Mi yoshi型。 (3）先天性肌肉營養不良症：在出生時或嬰兒期發病，表現為全身嚴重肌無力、肌張力低和骨關節 李縮。面肌可輕度受累，咽喉肌力弱，哭聲小，吸吃力弱。可有眼外肌麻痺，腱反射減弱或消失 【輔助檢查】 1.血清酵素檢測常規的血清酵素檢測主要包括肌酸激酶(cr eat in ek in as e,CK）、乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase,LD H)和肌酸激酶同功酶（cr eat in ek in as e-MB,CK-MB）。異常顯著升高（正常值 的20～100倍）者見於D MD、B MD、遠端型肌肉失養症的Mi yoshi亞型和LG MD 2 C、2 D、2 E、2 F型。其 他類型的肌酶輕到中度升高。在D MD和LG MD 2晚期，因患者肌肉嚴重萎縮則血清CK值可明顯下 降。其他血清酵素如麩胺酸草醯乙酸轉氨酶、麩胺酸丙酮酸轉氨酶等在進展期均可輕-中度升高 2.肌電圖，具有典型的肌源性受損的表現。用針電極檢查股四頭肌或三角肌，靜止時可見纖 波和正銳波：輕收縮時可見運動單位時限縮短，波幅減低，多相波增加；大力收縮時可見強直樣放電及 病理幹擾相。神經傳導速度正常 3．基因檢測_採用PCR、ML PA.印跡雜交、DNA定序等方法，可以發現基因突變進行基因診斷。 如用多重PCR或ML PA法可檢測D MD基因外顯子的缺失；印跡雜交法可進行FSH D基因診斷；DNADNA 定序可明確LG MD等基因的突變鹼基。 4.肌肉活檢，大多數類型的進行性肌肉營養不良症患者的肌肉活檢均表現為肌肉的壞死和再生、 間質脂肪和纖維結締組織增生這一共通性，常規染色方法無法區分各種類型，但採用免疫組織化學法使 以特異性抗體可以檢測肌肉細胞中特定蛋白質是否存在，以鑑別各種類型的肌肉營養不良症。如用抗 肌萎縮蛋白抗體檢測D MD和B MD、用-肌聚醣蛋白（-s arco gly can)抗體檢測LG MD 2 C、以α-肌聚醣 蛋白抗體檢測LG MD 2 D、以B-肌聚醣蛋白抗體檢測LG MD 2 E及以Emer in蛋白抗體檢測EDM D等 5.其他檢查X光、心電圖、超音波心動圖可早期發現進行性肌肉營養不良症患者的心臟受累的程 度。 CT可發現骨骼肌受損的範圍，MRI可見變性肌肉呈現不同程度的「蠶食現象」。 D MD和B MD患者 應做智力檢測。 【診斷】 依臨床表現、遺傳方式、發病年齡、家族史，加上血清酵素測定及肌電圖、肌肉病理檢查及基因分 析，診斷不難。如基因檢測陰性或檢測所有基因突變點有困難，以特異性抗體對肌肉組織進行免疫組 化檢測,可以明確診斷。 【鑑別診斷】 1．少年型近端脊肌萎縮症，因青少年發病，有對稱分佈的四肢近端肌萎縮需與肢帶型肌肉營養不 良症鑑別。但本病多伴隨肌束震顏：肌電圖為神經源性損害，有巨大電位：病理為神經源性肌萎縮，可

430 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 資鑑別。 2.慢性多發性肌肉炎，因對稱性肢體近端無力需與肢帶型肌肉營養不良症鑑別。但本病無遺傳史 病情進展較快，常有肌肉痛，血清肌酵素增高，肌肉病理符合肌肉炎改變，以腎上腺糖皮質激素治療有效，不 難鑑別。 3.肌萎縮側索硬化症因手部小肌肉無力和萎縮需與遠端型肌肉營養不良症鑑別。但本病除肌 菱縮外，尚有肌肉跳動肌張力高、腱反射亢進和病理反射陽性，易於鑑別。 4.重症肌無力，主要與眼咽型及眼肌型差異。重症肌無力有易疲勞性和波動性的特點，新斯的 明試驗陽性，肌電圖的低頻重複電刺激檢查也可作鑑別 【治療】 進行性肌肉營養不良症迄今無特異性治療，只能症狀治療及支持性治療，如增加營養，適當運動。物 理療法和矯形治療可預防及改善脊椎畸形和關節李縮，尤其是早期進行踩關節李縮的矯正，對維持行 走功能很重要。應鼓勵患者盡可能從事日常活動，避免長期臥床。藥物可選用ATP、肌昔、維生素E、 肌肉注射注射液和補中益氣的通塞脈片等。基因治療（外顯子跳躍、微小基因替代）及幹細胞移植治療有 望成為有效的治療方法。 由於目前尚無有效的治療方法，因此檢出攜帶者、進行產前診斷、人工流產患病胎兒就顯得尤其 重要。首先，應確定先症者（兒童）的基因型，然後確定其母親是否為攜帶者。當攜帶者懷孕以後確 定是男胎或女胎，對男胎進行產前基因診斷，若是病胎則終止妊娠，防止患童出生。 【預後】 D MD患者20多歲死於呼吸衰竭或心臟衰竭；LG MD 2 C、2 D、2 E、2 F患者也預後不良。 FSH D、 B MD、眼型、眼咽型和遠端型肌肉營養不良症患者的預後較好，部分患者壽命可接近正常生命年限。 第五節　肌強直性肌病變 肌強直是指骨骼肌在隨意收縮或受物理刺激收縮後不易立即放鬆；電刺激、機械刺激時肌肉興奮 性增高；重複收縮或重複電刺激後骨骼肌鬆弛，症狀消失；寒冷環境中強直加重；肌電圖檢查呈現連續 的高頻放電現象 肌強直的原因不清，可能與肌膜對某些離子的通透性異常有關。例如,在強直性肌肉營養不良症 中,肌膜對鈉離子的通透性增加；而在先天性肌強直中,則對氯離子通透性降低。不管何種肌強直，均 可對症治療，常用藥物有普魯卡因胺、苯妥英鈉、卡馬西平、地西半等 一、強直性肌肉營養不良症 強直性肌肉營養不良症（myo tonic dystrophy，MD）是一組以肌無力、肌強直和肌萎縮為特徵的多系統 受累的體染色體顯性遺傳疾病。除骨骼肌受累外，也常伴隨白內障、心律不整、糖尿病、禿髮、多汗、性功 能障礙和智力減退等表現。不同的患者病情嚴重程度相差很大，如在同一家系中可見從無症狀的成 人雜合子到病情嚴重的嬰幼兒。發生率為13.5/10萬。 【病因及發病機轉】 強直性肌肉營養不良症基因（MD 1基因）位於19號染色體長臂（19 q 13.3），基因組跨距為14 kb，含 15個外顯子，編碼582個胺基酸殘基組成萎縮性肌強直蛋白激酶（dys troph i a myo tonic a protein kina se, DMP K)。此基因的3~端非翻譯區存在一個三核苷酸串聯重複順序即p（CT G）n結構，正常人的p （CT G）n結構中n拷貝數在5～40之間，而強直性肌肉營養不良患者的n為50～2000，稱為（CT G）n動 態突變。 p（CT G)n的異常擴展影響基因表達，對細胞有毒性損害而致病。此病的外顯率為100%。 【病理】 肌肉切片病理可見肌纖維大小不一，I型肌纖維選擇性萎縮；Ⅱ型肌纖維肥大，可見環狀纖維，肌細

431 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 胞核內移增加,縱切面上呈鏈狀排列，肌纖維週邊可見肌原纖維退縮至肌纖維一側形成的肌漿塊。肌肉 細胞壞死和再生不明顯。心臟傳導系統纖維化，心肌細胞萎縮，脂肪浸潤。丘腦和黑質的胞質內可見 包涵體。 【臨床表現】 1.發病年齡及發病形式，多在30歲以後隱圈起病，男性多於女性，進展緩慢，肌強直在肌萎縮 之前數年或同時發生。病情嚴重程度差異較大，部分患者可無自覺症狀，僅在查體時才被發現有 異常。 2.肌強直，肌肉用力收縮後無法正常鬆開，遇冷加重。主要影響手部動作、行走和進食，如用 力握拳後不能立即將手伸直，需重複數次才能放鬆，或用力閉眼後不能睜開，或開始咀嚼時不能張口。 以即診錘擊四肢肌肉可見肌球，具有重要的診斷價值 3.肌無力和肌菱縮，常先涉及手部和前臂肌肉，繼而累及頭部面部肌肉，尤其顏肌和咬肌萎縮最 明顯，患者面容瘦長，額骨隆起，呈“奔狀臉”，頸消瘦而稍前屈，而成“鵝頸”。呼吸肌肉也常受累，引起 肺通氣量下降。部分患者有上臉下垂、眼球活動受限、構音障礙、吞嚥困難、足下垂及跨步態 4骨骼肌外的表現成年患者較明顯，病變程度與年齡有密切關係 （1）白內障：成年患者很常見。裂隙燈下檢查白內障是發現輕症家族性患者的敏感方法。患者 也可有視網膜色素變性 (2)內分泌症狀：①男性墨丸小，生育能力低；女性月經不規則，卵巢功能低下，過早停經甚至不 懷孕；②糖耐量異常佔35%，且有糖尿病的患者較多：③部分患者寬額頭及秀頂 （3）心：心律不整、心悟，甚至暈顧。常有【度、Ⅱ度房室傳導阻滯。 （4）胃腸道：平滑肌受累可出現胃排空慢、胃腸螺動差、假性腸阻塞、便秘。有時因肛門括約肌無 力可大便失禁。 （5）其他：部分患者消瘦，智力低下，聽力障礙，多汗，肺活量減少，顏骨內板增生，腦室擴大等 【輔助檢查】 1.肌電圖，典型的肌強直放電對診斷有重要意義。受累肌肉出現連續高頻強直波逐漸衰減 肌電圖揚聲器發出一種類似轟炸機衝樣聲音。 2.肌肉活組織檢查，Ⅱ型肌纖維肥大，I型肌纖維萎縮，伴隨大量核內移，可見肌漿塊和環狀肌纖 維，以及肌纖維的壞死與再生 3．基因檢測、病患染色體19 g 13.3的肌強直蛋白激酶基因的3~端非轉譯區的CT G重複順序異 常擴增超過100次（正常人為5~40），即可確診 血清CK、LD H等酵素正常或輕度升高：血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM減少；心電圖有房 4.其他 室傳導阻滯：頭顏CT及MRI示蝶鞍變小及腦室擴大。 【診斷】 根據體染色體顯性遺傳史，中年緩慢起病，臨床表現為全身骨骼肌強直、無力及萎縮，同時具有白 內障、禿頭、內分泌和代謝改變等多系統受累表現。肌電圖呈現典型的肌強直放電，DMP K基因的3端 非翻譯區的CT G重複順序異常擴增超過100次,肌肉切片為肌源性損害，血清CK濃度正常或輕度升 高，診斷一般不困難。 【鑑別診斷） 臨床上主要與其他類型的肌強直鑑別 1.先天性肌強直，與強直性肌肉營養不良症的主要區別點是肌強直及肌肥大，似乎運動員但肌力 減弱，無肌萎縮和內分泌改變。 2．先天性副肌強直（param yo toni a congenital） 突出的特徵是出生後就持續存在臉部、手、 上肢遠端肌肉遇冷後肌強直或活動後出現肌強直和無力，如冷水洗臉後眼睛靜開緩慢，在溫暖環境下 症狀迅速消失，擊性肌強直明顯。體染色體顯性遺傳，致病基因定位在17 g 23。患者壽命正常

432 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 10歲前發病的弛緩性癱疾伴隨肌強直，發作時血鉀濃度升高心電圖T 3.高血鉀型週期性癱痰 波增高，染色體17 g 13的a-亞單位基因的點突變檢測可明確診斷。 4.神經性肌強直（neuro myo toni a）又稱Isaacs syndrome,兒童及青少年期隱圈起病，緩慢進 展，臨床特徵為持續性肌肉抽動和出汗，腕部和踩部持續或間斷性疫李。 【治療】 目前缺乏根本的治療。針對肌強直可口服拉莫三嗪、苯妥英鈉、卡馬西平等。物理治療對保持肌 肉功能有一定的作用。注意心臟病的監測和處理。白內障可手術治療。內分泌異常給予相應處理。 【預後】 個體間差異很大。發病越早預後越差，有症狀者多在45～50歲死於心臟病。症狀輕者可接近正 常生命年限。 二、先天性肌強直症 先天性肌強直症（myo toni a cong en it a）最早由Charles Bell（1832年）報道,1876年丹麥醫師 Thomsen詳細描述了其本人及家族四代的患病情況，故又稱Thomsen病。體染色體顯性遺傳，主要臨 床特徵為骨骼肌用力收縮後放鬆困難，盛行率為（0.3~0.6）/10萬 【病因及發病機轉） Thomsen症是由位於染色體7 g 35的氯離子通道(chloride channel,CLC N 1）基因突變所致。該基因 編碼的骨骼肌電壓門控性氯離子通道蛋白（chloride channel protein）是一跨膜蛋白，對骨骼肌細胞膜 內外的氯離子的轉運扮演重要角色。當CLC N 1基因點突變引起氯離子通道蛋白主要疏水區的胺基酸 替換，使氯離子的通透性降低從而誘發肌強直 【病理】 主要病灶在骨骼肌，肉眼可見肌肉肥大、蒼白。光鏡下肌纖維肥大，肌漿增多，肌膜內核增多且核 中心移位，肌纖維橫紋不清，主要涉及Ⅱ型肌纖維，也可見少數肌纖維萎縮，可有肌小管聚集 【臨床表現】 1.起病年齡 多數患者自嬰兒期或兒童期起病，也有在青春期發病者。肌強直及肌肥大逐漸進 行性加重，成年期趨於穩定 2.肌強直，全身骨骼肌普遍性肌強直患者肢體僵硬、動作笨拙，靜止後初次運動較重，如久坐後 不能立即站立，靜立後不能起步，握手後不能放，但重複運動後症狀減輕。臉部、下顎、舌頭、咽和上 肢肌強直較下肢明顯，在寒冷的環境中上述症狀加重。卻擊肌肉可見肌球。呼吸肌及尿道括約肌受 累可出現呼吸及排尿困難，眼外肌強直可出現斜視或複視。家族中不同患者肌強直的程度差異很大 3.肌肉肥大　全身骨骼肌普遍性肌肥大，酷似運動員。肌力基本正常，無肌肉萎縮,感覺正常，腱 反射存在。 4.其他部分患者可出現精神症狀，如易激動、情緒低落、孤件、憂鬱及強迫觀念等。心臟不受 累，患者一般能保持工作能力，壽命不受限。 【輔助檢查】 肌電圖檢查出現肌強直電位，插人電位延長，揚聲器發出轟炸機沖般或蛙鳴般聲響。肌肉活組 織檢查示肌纖維肥大、核中心移位、橫紋欠清。血清肌酵素正常，心電圖正常 【診斷】 根據陽性家族史，臨床表現為嬰兒期或兒童期起病的全身骨骼肌普遍性肌強直、肌肥大，結合肌 電圖肌切片檢查以及血清肌酵素檢查可以作出診斷。 【鑑別診斷】 30歲以後發病，肌力減弱、肌肉萎縮明顯，無普遍性肌肥大，有白內障、前 1.強直性肌肉營養不良症 額秀發、墨丸菱縮、月經失調等，易與之辨識。

433 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 2.其他也應與先天性副肌強直、神經性肌強直.高鉀型週期性癱疾等肌病變鑑別。 【治療】 目前尚無特效的治療，藥物可用拉莫三嗪、苯妥英鈉、卡馬西平、普魯卡因胺、乙醯唑胺（dia mox） 等減輕肌強直，但不能改善病程和預後。保暖也可使肌強直減輕 【預後】 預後良好，壽命不受影響 第六節　粒線體肌肉病變及粒線體腦肌病變 粒線體肌病變（mitochondrial my opa thy)和粒線體腦肌病變（mitochondrial e ncep halo my opa thy）是一組由 粒線體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，n DNA)缺陷導致粒線體結構和功能 障礙、ATP合成不足所致的多系統疾病，其共同特徵為輕度活動後即感到極度疲乏無力，休息後好轉； 肌肉切片可見破碎紅纖維（ragged red fiber,R RF）。如病變以侵犯骨骼肌為主，則稱為粒線體肌病變；如 病變同時涉及中樞神經系統，則稱為粒線體腦肌病變 【病因及發病機轉】 粒線體肌病變和粒線體腦肌病變的原因主要是mtDNA（少數是n DNA）發生突變，如基因點突變（point mutation）、缺失（deletion）、重複（duplication）和遺失（depletion），即mtDNA拷貝數減少等，使編碼線粒 體在氧化代謝過程中所必需的酵素或載體發生障礙，肝醣和脂肪酸等原料不能進人粒線體或不能被充 分利用，故不能產生足夠的ATP。終因能量不足，無法維持細胞的正常生理功能，誘導細胞調亡而導 致粒線體疾病（mitochondrial disease） 80%的粒線體腦肌病變伴隨高乳酸血症和中風樣發作(mitochondrial e ncep halo my opa thy with lactic aci- dosis and stroke-like episodes,MEL AS)是由mtDNA第3243位點發生A到G的點突變（A 3243 G）所致。 此突變由於改變了tRNA亮氨酸基因的結構，並進一步影響了粒線體蛋白質的合成和能量產生而致 病。肌陣李性癲病伴隨破碎紅纖維（myo cl onus epilepsy ragged-red fibers,MER RF)主要是由於mtDNA第 8344位點A到G的點突變（A 8344 G），使tRNA賴氨酸基因結構改變，蛋白合成受阻而致病。 30%~50%的慢性進行性眼外肌癱（chronic progressive external oph thal mop legia,CPE O)和Kearns Sayre症候群均有mtDNA的缺失，最常見缺失位於mtDNA的8468和13446位之間 【病理】 1.肌肉 肌肉切片冷凍切片經Go mori trich rome（GT）染色可見R RF（圖19-5），由大量變性粒線體 聚集造成。主要見於I型肌肉纖維，油紅0染色 和肝醣染色還可見脂肪和肝醣堆積，肌肉組織內 血管壁S DH染色陽性有助於診斷MEL AS。電 鏡下可見肌膜下或肌原纖維間有大量異常線粒 體，粒線體排列素亂，有時可見類結晶樣包涵 體（para crystalline inclusions)。 2.腦腦的病變複雜多樣，廣泛受累。主 要為海綿樣改變、神經元變性喪失、灶性壞死或 廣泛層性壞死、星狀細胞增生、脫髓鞘或礦物質 沉積。 MEL AS患者也可見顆頂枕葉皮質多灶性 軟化灶，腦皮質萎縮和基底核鈣化，顏內多灶性 壞死伴隨小血管增生和星狀細胞增多，灶狀或層 狀海綿樣改變。 MER RF患者可有齒狀核、紅核 圖19-5　粒線體肌肉組織病理（GT，×400） 和蒼白球等核團變性。 肌纖維大小不等，可見RR

434 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 【臨床表現】 本病可發生於任何年齡階段，多呈慢性進展，可涉及多個系統，臨床表現複雜多元。骨骼肌和腦 由於粒線體含量豐富，能量需求高，故最容易受累而出現症狀。臨床依受累組織不同主要分為： 1.粒線體肌肉病變多在20歲左右發病，也有兒童及中年起病者，男女均可受影響。臨床上以肌無力 和無法耐受疲勞為主要特徵，往往輕度活動後即感疲乏，休息後好轉，常伴隨肌肉酸痛及壓痛，無「晨 輕暮重」現象，肌肉萎縮少見。易誤診為多發性肌炎、重症肌無力、脂質沉積症及進行性肌肉營養不良 症等。 2.粒線體腦肌病變主要包括： （1）慢性進行性眼外肌癱症（chronic progressive external oph thal mop legia,CPE O）:任何年齡均可發 病，兒童期起病者多。首發症狀為眼臉下垂及眼肌麻痺，緩慢進展為全眼外肌癱疾，眼球運動障礙，因 兩眼外肌對稱受累，複視並不常見，部分患者可有咽部肌肉和四肢無力。對新斯的明不敏感 (2)Kearns-Sayre症候群(KS S）:多在20歲前發病，表現為三聯徵：CPE O、視網膜色素變性、心臟 傳導阻滯。其他神經系統異常包括小腦性共濟失調、腦脊髓液蛋白升高、神經性耳聾和智能減退等。病 情進展較快，多在20歲前死於心臟病 （3）MEL AS症候群:40歲前起病，兒童期起病更多見，臨床表現為卒中樣發作伴隨偏癱、偏盲或皮 失明、偏頭痛、噁心嘔吐、反覆癲病發作、智能障礙、身材矮小、神經性耳聾等。病情逐漸加重，頭顏CT 和MRI顯示主要為枕葉腦軟化，病灶範圍與主要腦血管分佈不一致，也常見腦萎縮、腦室擴大和基底 核鈣化。血和腦脊髓液乳酸增高 （4）MER RF症候群：主要特徵為肌陣李性癲病發作、小腦性共濟失調，常合併智能障礙、聽力障礙 礙和四肢近端無力，多在兒童期發病，有明顯的家族史，有的家系伴隨多發性對稱性脂肪瘤。 【輔助檢查】 1.血液生化檢查 （1）乳酸、丙酮酸最小運動量試驗：約80%的患者陽性，即運動後10分鐘血乳酸和丙酮酸仍不能 恢復正常。腦肌病變者C SF乳酸含量也增加 （2）粒線體呼吸鏈複合酶活性降低 （3）約30%的患者的血清CK和LD H水平升高 2.肌肉切片檢查見前面病理所述 3.影像學檢查，頭頻CT或MRI顯示白質腦病變、基底核鈣化、腦部軟化、腦萎縮及腦室擴大。 4.肌電圖60%的患者為肌源性損害，少數呈現神經源性損傷或兩者兼之 5.粒線體DNA分析對診斷有決定性意義 （1）CPE O和KS S症候群皆為mtDNA片段的缺失，其可能發生在卵子或胚胎形成的時期。 (2）80%的MEL AS綜合症患者是由於mtDNA tRNA亮氨酸基因位點3243的點突變所致 （3）MER RF症候群主要是mtDNA tRNA賴氨酸基因位點8344的點突變所致。 【診斷】 根據家族史、典型臨床表現，結合血乳酸、丙酮酸最小運動量試驗陽性、肌肉組織病理檢查發現大 量異常粒線體、粒線體生化檢測異常和基因檢測發現mtDNA致病性突變可以做出診斷。 【鑑別診斷】 粒線體肌肉病變主要與重症肌無力、脂質沉積性肌肉病變、多發性肌肉炎、肢帶型肌肉失養症鑑別。線粒 體腦肌病變除了與上述疾病鑑別外，還應與多發性硬化症、急性播散性腦脊髓炎、腦血管病變、心肌病變、肌陣 李癲病、血管性失智症等鑑別。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸含量不高，肌肉切片和粒線體生化功能 測定可資鑑別 【治療】 目前無特效治療，主要是症狀治療。主要的措施有：

435 第十九章神經-肌肉接頭與肌肉疾病 1.飲食療法 飲食治療可減少內源性毒性代謝物的產生。高蛋白.高碳水化合物、低脂飲食 能代償受損的糖質新生作用和減少脂肪的分解。 2.藥物治療、可給予靜脈注射ATP 80～120 mg及輔酶A 100～200 U，每日一次，持續10~20天， 以後改為口服ATP。艾地苯醒、輔酶Q 10和大量B群維生素可使血乳酸和丙酮酸含量降低。左卡尼 汀可以促進脂類代謝、改善能量代謝。若血清肌酵素譜明顯升高可選擇皮質激素治療。癲病發作、顏 壓增高、心臟病、糖尿病等進行症狀治療。另外，中藥如黃耆、黨參、枸杞等補氣活血治療及綜合調 理也可改善症狀 3.其他物理治療可減輕痛苦。 KS S患者重度心臟傳導阻滯者可用心臟節律器。最根本的治 療法有待於正在研究的基因治療。 【預後】 預後與發病年齡和臨床表現密切相關，發病年齡越早，臨床症狀越多，預後越差 （張成） 思考題 1.重症肌無力的診斷依據為何？ 2.簡述重症肌無力的Os ser man分型。 3.重症肌無力危像有哪幾種？處理原則是什麼？ 4.簡述週期性癱痰的分型、臨床表現及治療。 5.進行性肌肉營養不良症如何分型？有哪些臨床特徵？ 6.簡述多發性肌炎和皮肌炎如何診斷和治療。 參考文獻 [1]吳江,賈建平.神經學.3版.北京：人民衛生出版社,2015 [2] Louis ED,Mayer S A,Rowland LP.Merritt's Neurology 13 th ed.New York: Lippincott Williams & Wilkins,2015.