Wondershare EdrawMind
Галерея диаграмм связей анализ лекарств
- 4
анализ лекарств
Исследуйте качество лекарств, формулируйте стандарты на лекарства и внедряйте анализ, тестирование и контроль всего процесса производства лекарств cGMP, чтобы гарантировать, что качество продуктов/лекарств соответствует целевым требованиям.
Отредактировано в 2024-04-12 19:10:56
- Рекомендовано вам
- Структура
Клиническая фармакология Глава 2 Исследования и разработки новых лекарственных средств и клинические исследования лекарственных средств
- 3
анализ лекарств
Стандарты качества лекарственных средств (Стандарты лекарственных средств)
Содержание: характеристики, идентификация, проверка, определение содержания — P2.
Текстовое содержание/коннотация: идентификация подлинности, проверка качества, требования к содержанию (определение безопасности, эффективности и контролируемости качества лекарственных средств).
определение
Это технический регламент, сформулированный на основе физических, химических и биологических характеристик самого лекарственного средства в соответствии с утвержденным источником рецептуры, производственным процессом, условиями хранения и транспортировки и т. д. с целью определения соответствия качества лекарственного средства лекарственному средству. требований и определить, является ли качество стабильным и единообразным.
Стандарты лекарств — P14
Терминология — P20
Свойства (внешний вид, запах, вкус, растворимость, физические константы)
Растворимость
Легко растворим 1-10, малорастворим 100-1000, нерастворим 10000.
физические константы
Относительная плотность, диапазон дистилляции, температура плавления (первый метод, второй метод, третий метод измерения легко распыляемых твердых лекарственных средств), температура замерзания, удельное вращение (длина пропускания поляризованного света 1 дм и раствор, содержащий 1 г оптически активного вещества на 1 мл). Измеренное оптическое вращение на данный момент отражает характеристики и чистоту хиральных препаратов и используется для различения лекарств, проверки чистоты и определения содержания препаратов (линия D натриевой лампы 589,3 нм), показателя преломления, вязкости, коэффициента поглощения (процентного коэффициента поглощения, когда раствор Концентрация 1%, каждые 100 мл содержат 1 г испытуемого препарата, значение оптической плотности при толщине слоя жидкости 1 см), йодное число, число омыления, кислотное число
Идентификация (определение подлинности , известные вещи)
идентификационный тест
Общая идентификация (определенная категория) — P41.
Фторорганические соединения
Метод сжигания кислородным баллоном, щелочь, ализариновый фтористый синий, нитрат берклия, сине-фиолетовый комплекс
Салицилаты
Хлоридное железо, нейтральный красный, слабокислый фиолетовый.
Добавьте разбавленную соляную кислоту для осаждения и ацетат аммония для осаждения и растворения.
тартрат
Нитрат серебра из аммиака, подогрев водяной бани, серебряное зеркало.
ароматический первый амин
С азотистой кислотой реакция диазотирования
С b-нафтолом цветной осадок
Тропановые алкалоиды (гиосциаминовая кислота)
Реакция Виталия
натрий калий кальций барий реакция пламени
Аммониевая соль
При нагревании гидроксида натрия образуется газообразный аммиак, который окрашивает влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет. Когда она сталкивается с фильтровальной бумагой, смоченной нитратом ртути, образуется черный элемент ртути.
хлористый
Добавьте разбавленную азотную кислоту, чтобы сделать ее кислой, затем по каплям добавьте нитрат серебра, чтобы образовался белый осадок, добавьте тестовый раствор аммиака, чтобы растворить осадок, и добавьте разбавленную азотную кислоту, чтобы восстановить его (гидрохлорид алкалоидов или других органических оснований должен сначала добавить аммиак). тестовый раствор, чтобы сделать его щелочным)
Добавьте диоксид марганца, добавьте серную кислоту, нагрейте до получения хлора, и смоченная йодистым калием контрольная бумага с крахмалом станет синей.
Сульфат
Добавьте хлорид бария, и белый осадок не растворится в соляной и азотной кислотах.
Добавьте ацетат свинца и растворите белый осадок в ацетате аммония или гидроксиде натрия.
При добавлении соляной кислоты не образуется белый осадок (отличие от тиосульфата)
Нитрат
Добавьте серную кислоту и сульфат железа вдоль стенок трубы, чтобы образовались два слоя жидкости, и граница раздела станет коричневой.
Добавьте серную кислоту и медную проволоку и нагрейте, чтобы образовался красновато-коричневый пар.
Добавьте марганцовку, чтобы фиолетовый цвет не выцветал (отличие от нитрита)
Эксклюзивная идентификация (определенного вида) — P44.
Метод идентификации API/препарата — P44
Метод химической идентификации
цвет
Фенольный гидроксилхлорид железа, диазотирование ароматических первых аминов, тропановый алкалоид Витали, адренокортикальный гормон тетразол, карбонилсодержащий фенилгидразин, аминокислота аминогликозид нингидрин, аминоспирт биурет.
генерировать осадок
Осадки хлоридов серебра, серебряное зеркало изониазида, адренокортикальный гормон/глюкоза, оксид меди красного цвета, бензоат железа, хлорид лидокаина и ионы тяжелых металлов, азотсодержащие гетероциклы и висмут, йодид калия, кремний-вольфрам, кислоты, медные соли сульфаниламидов.
Реакция флуоресценции
Разбавленный сернокислый раствор сульфата хинина показывает синюю флуоресценцию, хлорпротиксен плюс азотная кислота имеет зеленую флуоресценцию, тиохромная реакция VB1.
Генерировать газ
Сильное основание барбитурата при нагревании выделяет газообразный аммиак, сильная кислота гидрохлорида ранитидина нагревается с образованием сероводорода, гликозид йода нагревает пары пурпурного йода, а гидролиз ацетаминофена в серной кислоте и добавление этанола дают аромат этилацетата.
реагенты для выцветания
Дихлориндофенольная реакция ВК, перманганат калия оксипренолола, йодный тестовый раствор изопреналина гидрохлорида
Измерьте температуру плавления
Спектральный метод идентификации
УФ
метод
Определить максимальную длину волны поглощения или одновременно определить минимальную длину волны поглощения
Укажите оптическую плотность исследуемого раствора определенной концентрации при максимальной длине волны поглощения.
Указанная длина волны поглощения и метод коэффициента поглощения
Установленная длина волны поглощения и метод коэффициента поглощения
После химической обработки измеряют спектральные характеристики поглощения продуктов реакции.
По оси абсцисс — длина волны, по ординате — оптическая плотность 0–1.
ИК
Волновое число по оси абсцисс, коэффициент пропускания по ординате, отпечаток пальца 1300-400, функциональная группа 4000-1300.
Стандартный метод контроля хроматограмм ЧП, метод эталонного вещества Фармакопеи США
Разрешение составляет 2 см-1, базовая линия имеет коэффициент пропускания выше 90%, а объем выборки испытуемого образца контролируется так, чтобы самый сильный пик поглощения находился при коэффициенте пропускания ниже 10%.
Базовые приготовления
Таблеточный метод, пастообразный метод, мембранный метод, растворный метод.
коррекция полистироловой пленкой
Порошковая рентгеновская дифракция
угол дифракции
хроматография
ТСХ, ВЭЖХ
химия медицина
Химические методы, спектроскопия, хроматография, биологические методы
Китайские лекарственные материалы
Микроскопическая идентификация, карта характеристик, отпечаток пальца
определение
Он основан на молекулярной структуре и физических и химических свойствах препарата с использованием физических, химических или биологических методов для определения подлинности препарата. Это не качественный анализ неизвестных веществ, он также должен быть подтвержден. на основе внешнего вида и физических констант свойств.
Влияющие факторы
Концентрация раствора, температура раствора, pH раствора и время испытания.
проверять
Эксклюзивность
Может ли используемый метод идентификации правильно определить характеристики испытуемого вещества при наличии других компонентов?
Докажите, что его можно отличить от веществ, которые могут сосуществовать, или соединений сходной структуры, подтвердите, что испытуемый образец аналита имеет положительную реакцию, отрицательный контроль, не содержащий испытуемый компонент, имеет отрицательную реакцию, а родственные соединения с подобные структуры или компоненты также имеют отрицательную реакцию.
Долговечность
Степень влияния на результаты измерений небольших изменений условий измерения.
исследовать
Безопасность, эффективность, однородность, чистота
Примеси — P74
Классификация
источник
Классификация
Общие примеси (сигнальные примеси, неорганические примеси)
Проверка — P82
хлористый
Условия: Азотная кислота (избегайте воздействия слабых кислых осаждений солей серебра, ускоряйте образование осаждений хлорида серебра и улучшайте непрозрачность) ➕Нитрат серебра
Стандартный раствор хлорида натрия 10 мкг Cl/мл
Если тестируемый раствор окрашен, используйте внутренний ахроматический метод.
черный фон, сверху вниз
Сульфат
Условия: разбавленная соляная кислота (во избежание образования солей бария слабыми кислотами) ➕ хлорид бария.
Стандартный раствор сульфата калия 100 мкг SO4/мл
То же, что и выше
Железная соль (тиоцианатный метод)
Условия: соляная кислота (для предотвращения гидролиза Fe3) ➕ Тиоцианат = красный растворимый комплексный ион.
Стандартный раствор железа 10 мкг Fe/мл
Добавление окислителя персульфата аммония может окислить Fe2, предотвращая восстановление или разложение роданида железа под действием света.
Обратимая экстракция н-бутанолом увеличивает глубину цвета, циклическая структура разрушается при горении, а азотная кислота удаляется при нагревании.
тяжелый металл
тиоацетамидный метод
Растворим в воде, разбавленной кислоте, не содержит сильных координационных групп ионов металлов.
Условия: pH 3,5 реагирует с сероводородом.
Стандартный раствор свинца 10 мкг Pb/мл (добавьте азотную кислоту, чтобы предотвратить гидролиз солей свинца)
Белая бумага, сверху вниз
Тиоацетамидный метод после зажигания
Трудно растворим в воде, разбавленной кислоте, содержащей
500-600 градусов, контролируйте время и необходимо выпарить, чтобы удалить все оксиды азота.
Для солей натрия и фторорганических веществ используйте платиновые тигли или твердые стеклянные тигли, а для остальных — фарфоровые тигли.
метод сульфида натрия
Растворим в водном щелочном растворе, нерастворим в разбавленных кислотах (сульфаниламиды, барбитураты).
Новое во временное пользование
Мышьяковая соль
Гу Цай
Пятна мышьяка образуются, когда арсин водорода встречается с контрольной бумагой на основе бромистости.
Стандартный раствор мышьяка 1 мкг As/мл
Хлопок из ацетата свинца: поглощает H2S.
Каталитический эффект йодида калия и хлорида олова.
Способствуют восстановлению пятивалентного арсената до трехвалентного, иодид калия и ионы цинка образуют стабильные координационные ионы, а ионы йода и высоковалентного олова, образующиеся в результате окисления, восстанавливаются до иодид-ионов и ионов олова.
Оксид олова взаимодействует с цинком, образуя на поверхности частиц цинка комплекс цинк-олово, который действует как деполяризатор, тем самым равномерно и непрерывно производя водород.
Подавить образование антимонида водорода
Темное место
ДКК-Аг
красное коллоидное серебро
Широкий диапазон контента
Остаток горения
Нелетучие неорганические примеси
700-800 градусов, проверка тяжелых металлов 500-600 градусов
Потери при способе сушки
Проверьте наличие влаги, остаточных растворителей и других летучих веществ.
Метод определения влажности
связывать воду, адсорбировать воду
Легко карбонизировать
Отслеживание органических примесей, которые легко карбонизуются или окисляются и окрашиваются под воздействием серной кислоты.
Цвет раствора
ясность решения
Отслеживание нерастворимых примесей
определение
Примеси, вносимые при производстве и хранении многих лекарственных средств
Специальные примеси (родственные вещества, органические примеси)
определение
Примеси, вносимые при производстве и хранении некоторых лекарственных средств
Химические классы и свойства
Неорганические примеси, органические примеси, летучие органические примеси (остаточные растворители)
токсичность
токсичные примеси
Тяжелые металлы, соли мышьяка, палладий, генотоксичные примеси (нитрозамины, мезилат, бензолсульфонат)
сигнальные примеси
определение
Другие вещества, не оказывающие терапевтического эффекта, влияют на чистоту, стабильность или эффективность препарата или даже влияют на здоровье пациента.
источник
производственный процесс
процесс хранения
Гидролиз, окисление, разложение, изомеризация, кристаллическая трансформация, полимеризация, расплывчатость, плесень.
Он не включает новые примеси, возникающие в результате изменения технологического процесса или замены сырья и вспомогательных веществ для производства, а также не включает фальсифицированные или загрязненные посторонние вещества.
Предел примесей L-P76
Максимально допустимое количество примесей, содержащихся в лекарственном средстве, выраженное в процентах или частях на миллион.
Метод управления
метод проверки лимита
Метод контроля (принцип параллельной работы, расчет), метод чувствительности (отсутствие положительной реакции при добавлении реагентов, стандартный раствор без примесей), метод сравнения (измерение оптической плотности и других параметров)
Количественный анализ
Хроматография
Проверить элемент
Продукты разложения и токсичные примеси
Метод определения остаточного растворителя (четыре категории) — P103. ГК
Первый метод (изотермический метод ввода в свободное пространство капиллярной колонки)
Количество невелико, а разница полярности невелика.
Второй метод (метод программируемого повышения температуры системы отбора проб капиллярной колонки)
Третий метод (метод прямого введения раствора)
Остаточный растворитель с высокой температурой кипения
Допустимое ежедневное воздействие PDE
Максимально допустимая доза вещества, которую разрешается принимать внутрь в течение длительного времени, не вызывая токсичности для организма человека.
Проверка родственных веществ ВЭЖХ
Хроматографический метод контроля — Р107.
ТСХ
Эталонный метод примесей
Известные примеси и возможность подготовить эталонные стандарты примесей.
Метод контроля саморазбавления тестируемого раствора
Цвет пятен примесей такой же или подобен цвету пятен основного компонента, примесное эталонное вещество отсутствует.
Сравнение и использование примесного эталонного вещества и тестируемого раствора при саморазбавлении
Закон о контролируемых лекарственных средствах
Отсутствует подходящее эталонное вещество по примесям, или цвет пятен примесей, отображаемых испытуемым продуктом, отличается от цвета пятен основного компонента.
ВЭЖХ
Метод внешнего стандарта (метод сравнения примесей)
Вещество для контроля примесей
Метод самоконтрастности главных компонентов с поправочным коэффициентом f
Известные примеси
Метод самоконтрастирования главных компонентов без поправочного коэффициента
Нет ссылки на примеси
метод нормализации площади
Содержание примесей (изомеров) с аналогичной структурой, относительно высоким содержанием и широким диапазоном пределов в испытуемом продукте, как правило, не используется для проверки следов примесей.
ГК
Метод ВЭЖХ➕Метод добавления стандартного раствора
волатильность
капиллярный электрофорез
Оптические изомеры, пептиды, ферменты
Метод химического тестирования
Метод спектрального контроля — P116.
УФ
инфракрасный
Различные формы кристаллов
атом
тяжелый металл
Другие — P118
Термический анализ (Полиморф)
Термогравиметрический анализTG
С помощью тепловых весов измерьте кривую изменения массы материала в зависимости от температуры в температурных условиях, контролируемых программой.
Расход образца небольшой, а скорость измерения высокая. Его часто используют для определения того, находится ли вода или растворитель, содержащиеся в лекарстве, в адсорбированном или кристаллизованном состоянии.
Дифференциальная сканирующая калориметрия ДСК
В условиях программируемого контроля температуры, когда испытуемый образец и термически инертное эталонное вещество одновременно нагреваются или охлаждаются, когда испытуемый образец претерпевает физические или химические изменения, между испытуемым образцом и эталонным веществом возникает разница температур.
Подходит для измерения изменений энтальпии веществ во время физических или химических изменений.
По оси абсцисс температура, по ординате разность тепла.
Генотоксическая примесь ГТИ—П132
тип
Ароматические аминосоединения, алкил/арильные соединения, соединения, содержащие гетероатомы
определение
В тестах in vivo и in vitro примеси, которые могут прямо или косвенно повредить ДНК, вызвать генетические мутации или мутагенез in vivo и иметь возможность или тенденцию вызывать рак, также называются генотоксичностью.
Потенциальная генотоксичная примесь PGI, химическая структура которой аналогична структуре генотоксичных примесей, является предупреждением, но не была экспериментально доказана.
ICH использует порог токсикологической опасности (предел токсичных примесей TTC) для контроля генотоксичных примесей, 1,5 мкг.
Хроматография-масс-спектрометрия
Проверка элементарных примесей
Атомно-абсорбционная спектрофотометрия, масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой
Анализ (API измерения)
Химия, приборостроение, методы биоанализа
Характеристики препарата (указанное количество препарата)
хранилище
Тень и прохладное место: не более 20 градусов, прохладное и темное место: избегать света и не более 20 градусов, холодное место 2-10 градусов.
Методы испытаний и ограничения
Содержание сырья указано по весу, а предел содержания препарата выражается в процентах от указанного количества.
стандартный материал
определение
Относится к веществам, которые используются при тестировании на наркотики, имеют определенные характеристики или значения и используются для калибровки оборудования, оценки методов измерения, а также присвоения значений или идентификации тестируемых лекарств.
Классификация
Стандартный
Относится к стандартным материалам, используемым для биологических анализов, определения активности, токсичности или содержания антибиотиков или биохимических препаратов.
контрольное вещество
Он относится к стандартному материалу, используемому для идентификации, проверки, определения содержания и других испытаний, а также калибровки приборов с использованием физических и химических методов. Его характеристическое значение обычно рассчитывается в процентах содержания.
Референтные лекарственные материалы, эталонные экстракты, референтные препараты
Измерение
1➡️10: Добавьте 1,0 г твердого растворенного вещества или 1,0 мл жидкого растворенного вещества в растворитель, чтобы получить раствор объемом 10 мл.
Этанол: неустановленная концентрация, 95 %.
% (г/г): Сколько граммов растворенного вещества содержится в 100 г раствора, если смотреть спереди назад?
ppm: частей на миллион, ppb: частей на миллиард
Сита от №1 до №9 становятся все меньше и меньше.
Точность
постоянный вес
Это относится к массе испытуемого образца, разница в массе которого составляет менее 0,3 мг после двух последовательных сушек или прокаливаний. Второе и последующие взвешивания после сушки до постоянного веса следует проводить после продолжения сушки в течение 1 часа при определенных условиях. Второе взвешивание после сжигания до постоянной массы следует проводить после продолжения горения в течение 30 мин.
Пустой тест
Относится к результатам, полученным тем же методом без добавления тестируемого образца или замены тестируемого раствора равным количеством растворителя.
Точность взвешивания: тысячная, взвешивания: сотая
2,00 г весят 1,995-2,005
Процедура проверки — P31
Отбор проб (сбор и проверка проб), проверка, хранение проб и отчетность
тип
Корпоративные стандарты лекарственных средств
Национальные стандарты лекарственных средств — P2
Лекарства должны соответствовать национальным стандартам на лекарства, которые являются правовой основой обеспечения качества лекарств.
Китайская фармакопея содержит национальные стандарты на лекарства.
Китайская Фармакопея ChP—P15
Содержит национальные стандарты на лекарства, которые состоят из регламентов, общих технических требований и текста разновидностей. Производство лекарств должно соответствовать требованиям GMP.
Часть первая содержит традиционные китайские лекарства, Часть вторая содержит химические вещества, Часть Третья содержит биологические продукты и соответствующие общие технические требования, а Часть Четвертая содержит общие технические требования и фармацевтические вспомогательные вещества.
Издание 2020 г., 11-е издание, вступает в силу 30 декабря 2020 г.
зарубежная фармакопея
USP, EP, BP, JP, Ph.
Китайская фармакопея, издание 2020 г. ➕ Стандарты на лекарства, опубликованные Национальным управлением медицинской продукции (NMPA)
Установите принципы
Научный, передовой, нормативный, авторитетный
Основные задачи анализа наркотиков
Исследуйте качество лекарств, формулируйте стандарты на лекарства, а также осуществляйте анализ, тестирование и контроль всего процесса производства лекарств cGMP, чтобы гарантировать, что качество продуктов/лекарств соответствует целевым требованиям.
Международный совет по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для человеческого применения ICH-P6
Качество, безопасность, эффективность, комплексность
Практика управления качеством доклинических исследований лекарственных средств GLP, клинические испытания GCP, производство лекарственных средств GMP, эксплуатация лекарственных средств GSP — P8
Ключевые проекты анализа API
Ключевые мероприятия по осуществлению контроля процессов
Комплексное образование и тренинг по повышению осведомленности о качестве
Строго соблюдать технологические процедуры
Установите разумные точки контроля качества
Установите бесперебойные каналы для передачи качественной информации.
Эффективный контроль бракованной продукции
Характеристики качества (точки контроля качества)
Производственный процесс стабилен, химическая структура понятна, качество готовой продукции контролируемо.
Установление стандартов качества включает в себя
Характеристики, идентификация, проверка, определение содержания
Стандартные функции качества
Научные, законченные проекты (полнота), точные методы (точность), удобные и простые в реализации (удобство)
определение
Его нельзя использовать непосредственно для клинического лечения, и он является АФС активного материала для производства фармацевтических препаратов.
Контроль качества контента
Контроль критической маршрутизации и процессов
Контроль качества ключевых материалов
Контроль основных показателей качества готовой продукции
Ключевые проекты
Кристаллическая форма
Внешний вид Наблюдение
Визуальный метод, микроскопия, электронная микроскопия, микроскопия в поляризованном свете.
Характеристика кристаллической формы
Рентгеновская дифракция (предпочтительно, дифракционный пик), колебательная спектроскопия (ИК, рамановская спектроскопия), термический анализ (температура плавления)
детализация
метод
микроскопия
Метод просеивания
Крупные частицы точны
рассеяние света
Мелкие частицы, меньший расход тестируемого продукта, простота в эксплуатации, хорошая повторяемость
Это не прямое измерение размера частиц. Предполагается, что все частицы представляют собой сферы.
относительное вещество
Точки контроля качества включают идентификацию химической структуры, анализ кристаллической формы, размер частиц и промежуточный контроль качества.
Распространенные методы идентификации структуры лекарственных средств
УФ, ИК, МС, ЯМР, рентгеновская дифракция, спектроскопия кругового дихроизма, термический анализ
Ключевые проекты анализа фармацевтических препаратов — P173
Черты
идентифицировать
Устранить влияние вспомогательных веществ
Экстрагируйте API растворителем, отфильтруйте нерастворимые наполнители и выпарите растворитель.
сложный
хроматография
исследовать
Проверка примесей
Объектов проверки немного, и им часто мешают наполнители. ВЭЖХ используется для проверки особых примесей.
Проверка лекарственной формы
Таблетка — P178
Изменение веса (однородность) или единообразие содержания
Проверка единообразия контента больше не проверяет разницу в весе.
Время распада (эффективность) или растворение
Проверка растворения больше не проверяет время распада.
Обычные: 6 таблеток за 15 минут, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: 6 таблеток за 30 минут, таблетки, покрытые сахарной оболочкой: 6 таблеток за 1 час.
Инъекции — P181
Объем заполнения или разница в объеме заполнения (равномерность)
Осмолярность (Безопасность)
Видимые посторонние предметы (безопасность)
Инъекции 20, Стерильный препарат для инъекций 5, Стерильный API 5, Жидкий препарат для офтальмологии 20
Нерастворимые частицы (An)
Стерильный (безопасный)
Бактериальный эндотоксин или пироген (безопасность)
Определение содержания
метод отображения
API
Процентное содержание, по весу
фармацевтические препараты
Процент от указанной суммы
методы испытаний
ВЭЖХ, УФ-Вид
Аналитический проект
Активные фармацевтические ингредиенты, фармацевтические вспомогательные вещества и фармацевтические упаковочные материалы
Отличия от сырья
Обнаружение проб требует предварительной обработки с использованием высокоспецифичных методов анализа для устранения помех.
Необходимость проведения целевых проверок лекарственных форм
Тестирование и анализ стабильности лекарств — P213.
Цель
Изучите изменения качества сырья или препаратов с течением времени под воздействием факторов окружающей среды, таких как температура, влажность и свет.
Функции
Целостный, системный, поэтапный
содержание
Тест на влияющий фактор (1 партия, 3 партии биопрепаратов) — P214
определение
Эксперименты, проводимые в таких условиях, как высокая температура, высокая влажность и сильное световое облучение, которые более суровы, чем ускоренные испытания.
Цель
Исследуют возможные пути деградации и продукты деградации лекарственного препарата, первоначально определяют упаковку, условия хранения и условия ускоренных испытаний лекарственного препарата, проверяя при этом рациональность назначения и осуществимость метода анализа.
Классификация
Высокотемпературный тест
На 10 градусов выше, чем при ускоренном тесте
Испытание на высокую влажность
25 градусов, 90%, 0, 5, 10
Тест на сильное воздействие света
4500лк
Ускоренное тестирование (3 партии)
определение
Мягче, чем условия испытаний влияющего фактора, более суровы, чем условия длительных испытаний (имитирующие экстремальный климат)
Цель
Изучить деградацию лекарств при нормальных условиях хранения и определить условия длительного тестирования.
Если качество существенно изменится в любой момент времени в течение 6 месяцев ускоренного тестирования, необходимо провести испытание в промежуточных условиях.
40 градусов, 75%, 0, 3, 6
Долгосрочное испытание (3 партии)
определение
Исследования стабильности проводятся в рекомендуемых условиях хранения для установления периода повторных испытаний и срока годности, рекомендованного на этикетке.
Цель
Определить результаты испытаний воздействующих факторов и ускоренных испытаний, а также определить срок годности лекарственных средств.
Результаты сравниваются с 0 месяцами, чтобы определить дату истечения срока годности препарата.
Это тест на стабильность, проводимый в условиях, приближенных к реальным условиям хранения лекарственного препарата, который может отразить фактическую стабильность лекарственного средства и послужить основой для определения срока годности лекарственного препарата.
25 градусов, 60%, 0, 3, 6, 9, 12
Испытание цикла замораживания-оттаивания и испытание на кратковременное отклонение температуры
Требуется криоконсервация, специальные фармацевтические препараты.
Тест стабильности совместимости
Фармацевтические препараты, которые необходимо временно растворить/приготовить в виде растворов или развести перед применением.
Ключевые пункты проверки стабильности
Значительные изменения
Содержание отличается на 5% от исходного значения или титр не соответствует нормативам при измерении биологическими или иммунологическими методами.
Любые продукты разложения, превышающие стандартные предельные требования.
Внешний вид, физические константы, функциональные испытания и т.п. не соответствуют требованиям стандартов.
тел. не соответствует регламенту
Растворение 12 дозированных единиц не соответствует требованиям стандарта.
Совместимость фармацевтических упаковочных материалов и лекарств, а также герметичность контейнеров являются важными факторами, гарантирующими качество и стабильность лекарств.
Скобочный метод (крайний) и матричный метод (подмножество)
Аналитические методы и валидация лекарственных средств — P228.
Подготовка аналитических проб — P243
Цель анализа
идентификационный тест
химия, спектроскопия, хроматография
исследовать
примеси, характерные элементы
Количественное определение
Тест стабильности
Метод термического разложения, метод кислотного разложения, метод щелочного разложения, метод окислительного разложения, метод фотолиза.
Общие методы подготовки проб
метод прямого растворения
Химическое сырье с характерными группами или простые препараты из него
Классификация
Метод растворения растворителем, метод твердого диспергирования
метод экстракционного разделения
Комплексная матрица
метод экстракционного концентрирования
Следы или следовые количества веществ в сложных матрицах
Классификация
экстракция растворителем, твердофазная экстракция
химическое разложение
Молекулярная структура не имеет характерной реакции, но имеет потенциальные характеристические группы или содержит металлы и галогены.
Классификация
Метод гидролиза (не сильное связывание)
Метод кислотного гидролиза (галогенсодержащие органические препараты и плохо растворимые в воде металлосодержащие органические препараты, в которых атомы галогена ковалентно связаны с алифатическими атомами углерода), метод щелочного гидролиза (галогенсодержащие органические препараты, содержащие сложноэфирные или амидные структуры, либо слабо связанные )
Метод восстановления порошка цинка (более прочная связь), гетероатомы напрямую присоединяются к ароматическому кольцу.
химическая дериватизация
Нет обнаруживаемых групп или характеристических элементов
метод органического уничтожения
Металлосодержащие препараты и органические препараты, содержащие прочносвязанные элементы, такие как галоген, N, P, S и др.
Классификация
Кислотный метод деструкции (мокрая деструкция)
Металлические неорганические примеси, азотсодержащие органические препараты, металлические элементы (серная кислота — разлагающий агент, азотная кислота, хлорная кислота, перекись водорода — вспомогательные разлагающие вещества).
Щелочной метод уничтожения (сухое разрушение, метод высокотемпературного сжигания)
Разложение галогенов, серы, фосфора и других элементов (оксиды, гидроксиды или соли металлов являются разлагающими агентами, безводный карбонат натрия, нитрат магния, гидроксид кальция или оксид цинка являются вспомогательными разлагающими веществами)
Способ сжигания кислородного баллона (герметичный)
F — колориметрический метод ализарина с фтористым синим, абсорбирующая жидкость — вода. Cl, объемный метод серебра, водно-гидроксид натрия в качестве абсорбционного раствора Br, измерение серебра, водно-гидроксид натрия добавлен к насыщенному раствору диоксида серы. I, титрование нитратом серебра, вода-гидроксид натрия-диоксид серы Непрямой йодометрический метод, водно-гидроксид натрия S, гравиметрический метод, концентрированная перекись водорода и вода
Содержание валидации аналитических методов
Эксклюзивность
Способность используемого аналитического метода правильно измерять измеряемое вещество в присутствии других компонентов.
Точность
Степень, в которой результаты, измеренные этим методом, близки к истинному значению или эталонному значению, обычно выражается процентом восстановления.
Не менее шести копий одной и той же концентрации, три разных концентрации и не менее трех копий каждой концентрации.
Точность
Близость между результатами, полученными в результате многократных выборочных измерений одной и той же однородной исследуемой пробы, выражается отклонением, стандартным отклонением и относительным стандартным отклонением.
Классификация
Повторяемость
Точность результатов, полученных одним и тем же аналитиком в одинаковых условиях
Не менее шести копий одной и той же концентрации, три разных концентрации и не менее трех копий каждой концентрации.
промежуточная точность
Точность результатов измерений при изменении условий в одной и той же лаборатории, например, в разное время, разные аналитики, разное оборудование и т. д.
Воспроизводимость
Точность между результатами, полученными в разных лабораториях
Воспроизводимость проверена, промежуточная точность не нуждается в проверке.
Предел обнаружения LOD
Наименьшее количество измеряемого вещества в пробе, которое может быть обнаружено, не имеет количественного значения.
Соотношение сигнал/шум 3:1
Предел количественного определения LOQ
Наименьшее количество измеряемого вещества в пробе, которое можно измерить количественно. Результаты измерений должны соответствовать требованиям точности и прецизионности.
Отношение сигнал/шум 10:1
Линейный
Уравнение регрессии, коэффициент корреляции, остаточная сумма квадратов, линейный график
объем
Долговечность
Степень допуска, при которой на результаты измерений не повлияют небольшие изменения условий измерения.
Принципы выбора контента для проверки — P259
Неколичественный анализ: специфичность, предел обнаружения, надежность
Количественный анализ: без предела обнаружения, предел количественного определения
Микроколичественный анализ: предел обнаружения отсутствует.
Передача аналитических методов
тип перевода
Сравнительное тестирование, совместная валидация двух или более лабораторий, повторная валидация, освобождение от передачи
Цель
Докажите, что, когда лаборатория использует необязательный аналитический метод, установленный и утвержденный другой лабораторией для тестирования образцов, лаборатория способна использовать этот метод и что результаты испытаний соответствуют результатам испытаний лаборатории, устанавливающей метод.
Подтверждение метода анализа
Когда установленный законом аналитический метод используется впервые, существующие аналитики проведут выборочную проверку ключевых показателей проверки аналитического метода, чтобы доказать адаптируемость метода к анализируемой пробе и доказать, что аналитик способен использовать установленный законом аналитический метод.
Роль и создание стандартных материалов — P265.
Характеристики фармацевтических эталонных материалов
Стабильность, единообразие, точность, доступность, адаптируемость
Два уровня и пять категорий
Национальные эталонные материалы по лекарственным средствам — это материалы, используемые для физических, химических и биологических испытаний лекарств в национальных законных стандартах на лекарства, с определенными характеристиками или значениями, используемые для калибровки оборудования, оценки методов измерения, а также присвоения значений или идентификации тестируемых веществ.
Определение содержания лекарственного средства
Определение пробы (принципы химии или физики)
Объемный анализ (API)/титрование
Источник системной ошибки: ошибка титрования, выберите соответствующий индикатор или метод индикатора.
Функции
Простой и легкий, высокая долговечность, высокая точность, плохая специфичность.
Титр Т
Масса испытуемого препарата соответствует 1 мл титранта указанной концентрации. Рассчитать мг/мл.
Метод титрования (расчет)
прямое титрование
непрямое титрование
титрование продукта
Метод остаточного титрования (холостой тест)
Спектрометрия (количественное исследование фармацевтических препаратов)
УФ 200-400 нм
Функции
Просто и легко, высокая чувствительность, высокая точность, плохая специфичность.
Поглощение составляет 0,3-0,7.
метод
Расчет методом сравнения эталонных веществ, расчет методом коэффициента поглощения, спектрофотометрический метод расчета, колориметрический метод (без сильного поглощения)
флуоресценция
Функции
Высокая чувствительность, самозатухающая флуоресценция, восприимчивость к помехам (холостой тест)
Хроматографический анализ (препараты соединений)
ВЭЖХ (распределение)
Функции
Высокая чувствительность, высокая специфичность, высокая эффективность и высокая скорость.
Детектор
УФ, флуоресценция, электрохимия (селективная), испарительный свет, дифференциальная рефракция (общий тип)
Мобильная фаза
обращенно-фазовая хроматография
Метанол-вода, ацетонитрил-вода
Тест на пригодность
Количество теоретических тарелок, разрешение, чувствительность (количественная, отношение сигнал/шум >10, качественная >3), фактор хвоста Т, повторяемость
анализ
метод внутреннего стандарта
Избегайте влияния предварительной обработки тестируемого образца и ошибок объема впрыска на результаты.
метод внешнего стандарта
Точный объем впрыска и стабильные условия эксплуатации
GC (распределение)
Летучие вещества (остаточные растворители)
Детектор
ПИД (водород), теплопроводность ТПД, АФД, захват электронов ЭЗД (галоген), пламенно-фотометрический детектор ПФД (фосфор и сера)
анализ
Внутренний стандарт (ручной ввод)
Внешний стандарт (автоматический ввод)
Метод добавления стандартного раствора (отбор проб из свободного пространства)
Определение потенции (биологические принципы)
Биологический анализ, микробиологический анализ, ферментативный анализ
Анализ и оценка лекарств in vivo
определение
Качественный и количественный анализ лекарственных средств и их метаболитов или эндогенных биологически активных веществ в биологических образцах (биологических жидкостях, органах или тканях) in vivo.
Распространенные образцы in vivo
Образец крови, образец мочи, слюна, ткани
Факторы, влияющие на обнаружение биологических образцов
Множество мешающих примесей, низкая концентрация аналита, небольшой объем пробы, изменчивость аналита, большое количество проб, применение метода внутреннего стандарта.
предварительная обработка
Цель
Отделите исследуемый препарат, удовлетворите требования метода измерения и улучшите среду анализа.
метод
осаждение белка
Метод осаждения растворителем, гидрофильный органический растворитель (ацетонитрил, метанол, этанол, ацетон, тетрагидрофуран), объемное соотношение 1:(2-3), надосадочная жидкость щелочная.
Метод высаливания нейтральной солью, насыщенный сульфат аммония, сульфат натрия, сульфат магния, хлорид натрия, фосфат натрия, 1:2, нейтральный.
Метод сильнокислотного осаждения, 10% трихлоруксусная кислота, 6% хлорная кислота, 1:0,6, сильная кислотность.
Метод термической коагуляции при 90 градусах позволяет удалять только термоденатурированные белки и подходит только для препаратов с хорошей термостабильностью.
Метод осаждения солей тяжелых металлов
CuSO4-Na2WO4, ZnSO4-NaOH, соль ртути, 1:(1-3)
разделение и концентрация
Жидкофазная экстракция, твердофазная экстракция, ультрафильтрация
Гидролиз конъюгатов
Кислотный гидролиз, ферментативный гидролиз, сольволиз
Метод химических производных
ГХ, ВЭЖХ
Выбор метода анализа
Хроматографический анализ, иммуноанализ, биологический метод
Валидация методов анализа биологических образцов
Полная проверка, частичная проверка, перекрестная проверка