心智圖資源庫 臨床藥理學第二章新藥的研發與藥物的臨床研究
臨床藥理學第二章新藥的研發與藥物的臨床研究心智圖,新藥的分類管理、藥物研發與臨床試驗重點。
編輯於2024-04-07 07:52:29Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
第二章 新藥的臨床試驗與臨床藥理評價
新藥的分類管理
等級越低難度越大
一級:未在國內外上市銷售的藥品(原創新藥)
二級:改變給藥途經且未在國內外上市銷售的藥品
三級:未在國內上市銷售的藥品
四級:改變已上市藥品酸根,鹼基,金屬原子,不改變藥理作用原料藥以其製劑
五級:改變國內已上市藥品劑型不改變給藥經
六級:已有國家標準的原料藥及其製劑
新藥的研發過程
藥物發現
實證經驗總結
基礎研究突破
偶然發現過程
藥物標靶和新化合物發現
臨床前研究
體外研究
細胞水平模型
分子層次模型
基因晶片技術
在體動物實驗
疾病模型研究
藥學研究
1. 原料藥生產流程研究
2. 製劑處方及工藝研究
3. 確證化學結構或組成研究
4. 品質研究:包括理化性質、純度檢查、溶岀度、含量測定等
5. 品質標準草案及起草說明
6. 穩定性研究
7. 臨床研究以樣品及其檢驗報告
8. 產品包裝材料及其選擇依據
臨床毒理學研究
藥理學內容
藥效學試驗
藥效學試驗:應以動物體內試驗為主,必要時配合體外試驗,從不同層次證實其藥效
一般藥理研究
神經系統:活動情況,行為變化及對中樞神經系統的影響
心血管系統:對心電圖及血壓等的影響
呼吸系統:對呼吸頻率、節律及幅度的影響。
藥動學研究
毒理學研究
急性毒性試驗(LD50,最大給藥量試驗)
慢性毒性試驗(條件:動物、劑量、方法與給藥途經、實驗週期)
特殊毒性試驗(生殖毒性實驗):致癌實驗、致突變試驗、致畸胎實驗
藥物的化學工藝
藥物的臨床研究
包括I、II、III、IV期臨床試驗,生物等效性試驗及上市後藥品再評價 目的:確定藥物的安全性和有效性,為國家批准藥物生產提供科學基礎
藥物臨床試驗 品質管理規範GCP
定義:GCP是臨床試驗全過程的標準規定,包括方案設計、組織實施、執行、檢查、稽查、記錄、分析、總結和報告 目的:確保臨床試驗過程的規範,結果科學可靠,保護受試者的權益與安全
意義
1. 使醫學倫理原則在臨床試驗中得以落實,充分保障受試者的權益與健康
2. 強調科學規範,確保試驗數據準確可靠,為藥物臨床評估提供科學、真實的臨床數據
3. 強調品質控制,是提高新藥研究監督管理水準的有效措施
4. 是縮小發展中國家與已開發國家藥物臨床試驗差距的有力措施,有利於發展中國家創新藥物進入國際市場
5. 有利於國際多中心臨床試驗同期實施
GCP管理要點
知情同意書的內容
1. 臨床試驗的目的,受試者需要遵守的試驗步驟
2. 試驗預期的效益及其重要的潛在效益和風險
3. 受試者發生與試驗相關的損害時,可獲得補償和(或)治療
4. 受試者參加試驗是自願的,可以拒絕參加或有權在試驗任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復
5. 受試者參與臨床試驗的相關紀錄應保密,不得公開
6. 受試者在試驗過程中的知情權,受試者免費使用藥物
倫理委員會的職責
1. 審核藥物臨床試驗方案
2. 審核研究者手冊、知情同意書稿
3. 審核受試者入選的方法,提供受試者有關試驗的資訊資料是否完整易懂,取得知情同意書的方法是否適當
4. 審查給予的治療和(或)保險措施
5. 審核研究者的資格、經驗
6. 定期檢視臨床試驗進行中受試者的風險程度
研究者的資質和職責
1. 在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格
2. 必須熟悉受試藥物的藥理學和毒理學特性
3. 有豐富的經驗或能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導
4. 應向受試者說明經倫理委員會同意的有關受試情況,並取得知情同意書
5. 有義務採取必要措施以保障受試者的安全,如發生不良反應事件,應立即採取適當的治療措施,同時報告藥品監督管理部門
申辦者的職責
1. 提供研究者手冊,其內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學及臨床的(包括一起的和正在進行的試驗)資料和數據
2. 申辦者任命合格的監察員,並為研究者所接受
3. 申辦者與研究者迅速研究所發生的不良反應事件,採取必要措施以確保受試者的安全和權益,並及時向藥品監督管理部門和衛生行政部門報告,並向同一藥物臨床試驗的其他研究者通報
4. 負責向國家食品藥物管理局遞交試驗總結報告
組織要求:成立不少於5人的倫理委員會,男女性兼有,(非醫學相關,有法律相關)
倫理委員會和知情同意書是確保臨床藥物實驗安全合法進行的基石
程序要求:制定合理方案,受試者簽訂知情同意書,上報倫理委員會批准同意
品質標準:建立SOP,設定臨床監察員,建立正確實驗資料處理與管理標準
研究者職責:接受倫理委員會監督,及時報告嚴重不良反應並及時採取有效措施保護受試者
申辦者職責:提交實驗計畫申請,提供GMP級受試藥物,任命監察員,協助研究者處理不良反應(必要時揭盲),對確由藥物引起的不良反應進行賠償
實驗方案要求:立題依據,試驗目的,試驗設計方案,實驗方案由倫理委員會討論並批准
新藥的臨床研究
I期臨床試驗
耐受性試驗
一般在健康志願者中進行,當毒性較大的藥物應在其適應症的患者中進行
確定最小初試量
1. 參考同樣藥物臨床耐受性試驗(文獻),取齊起始量1/2作為起始量
2. 參考有同類藥物臨床耐受性試驗,取其起始量1/4為起始量
3. 同類藥臨床治療量的1/10開始
4. 無參考時,根據臨床前動物試驗結果,推算起始量
1. 敏感動物的LD50的1/600或最低有毒量的1/60
2. 兩種動物急毒試驗LD50的1/600,及兩種動物長毒有毒量的1/60(以最低者為起始量)
3. 最敏感動物最小有效量的1/100~1/50
4. 起始量較大(用於抗癌藥物):小鼠急毒LD50的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40~1/30
確定最大劑量
(1)同一藥、同類藥,或結構相近藥物的單次最大劑量
(2)動物長期毒性試驗中引起中毒症狀,或臟器出現可逆性變化劑量的1/10
(3)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5~1/2
(4)最大劑量範圍內應包括預期的有效劑量
(5)若國外有科學的臨床研究文獻,可參考其臨床治療最大用量
終止試驗標準
(1)劑量遞增過程中出現嚴重不良反應(影響正常工作、學習、生活等)
(2)半數受試者出現輕微不良反應
(3)抗癌藥半數出現較重的不良反應
(4)在達到最大劑量時,歲未出現不良反應,亦應終止試驗
劑量遞增基本原則
初期遞增幅度可較大,後期則漸小
費氏遞增法:開始遞增快,以後以 1/3遞增,即 100%, 67%, 50%, 35%,以後均以 1/3遞增
II期臨床試驗
設計原則
(1)代表性:受試對象的決定應符合統計學中樣本的抽樣總體規律原則
(2)重複性:試驗結果準確可靠,經得起重複驗證,設計時要注意排除偏因
(3)隨機性:隨機化是新藥臨床試驗的基本原則,隨機對照雙盲試驗使客觀偏因都被排除,從而解決了分配誤差,使試驗的可信度明顯提高
(4)合理性:指試驗設計既符合專業要求與統計要求,也切實可行
實驗設計
1.對照實驗
平行對照試驗:適用於一個療程可能治癒的疾病;療程較長;後一種治療藥物的效應如在第一種藥物治療之後給藥會因此而有所不同;試驗所需的病例來源不困難;有足夠的研究力量和條件
交叉對照試驗:是依事先設計好的試驗次序,在各時期對受試者逐一實施各種處理,以比較個處理組 間的差異
2.盲法試驗:是控制臨床試驗過程中和結果解釋時產生偏差的措施之一,是不讓醫生和病人知道每個具體的受試者接受的是試驗藥還是對照藥。
3.安慰劑
定義:是沒有藥理活性的物質如乳糖、澱粉等,用作臨床對照試驗中的陰性對照,對於有些作用微弱的藥物為了準確評估其有效性設立安慰劑對照
安慰劑效應:安慰劑可產生效應,如鎮痛鎮靜止咳等,有效率平均為35.2%±2.2%,其中鎮痛效果最明顯,有效率達60%
安慰劑對照的作用
1.隨機對照試驗中作陰性對照,使新藥可能在盲法條件下評估其安全有效性
有陽性對照時,同時設安慰劑對照,監察測試方法靈敏度
排除精神因素在藥物治療中的作用
排除疾病本身的自發性變化
III期臨床試驗
進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療效果與安全性, 評估利益和風險關係,最終為藥物註冊申請獲得批准提供充分的依據
內容包括:
1.新藥在人體內 濃度與臨床藥理效應(藥效與不良反應)的相關性研究
2、藥物和其他可能配伍用藥的藥物交互作用中藥動學研究
3.新藥在人體組織及分泌物中分泌排泄研究
4.新藥特殊人群藥動學研究,包括肝功能受損、腎功能受損等因素對人體藥動學影響的研究
IV期臨床試驗
擴大臨床試驗
特殊對象的臨床試驗
補充臨床試驗
不良反應考察:一些發生率低的不良反應不易在新藥的II、III期臨床試驗中被發現,需在IV期臨床試驗期間繼續進行考察