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analisi della medicina
Ricercare la qualità dei farmaci, formulare standard farmaceutici e implementare analisi, test e controllo sull'intero processo di produzione cGMP dei farmaci per garantire che la qualità dei prodotti/farmaci soddisfi i requisiti target.
Modificato alle 2024-04-12 19:10:56
- Breve storia del tempo
Questa è una mappa mentale su una breve storia del tempo. "Una breve storia del tempo" è un'opera scientifica popolare con un'influenza di vasta portata. Non solo introduce i concetti di base della cosmologia e della relatività, ma discute anche dei buchi neri e dell'espansione dell'universo. questioni scientifiche all’avanguardia come l’inflazione e la teoria delle stringhe.
- Il coraggio di essere odiato
Dopo aver letto "Il coraggio di essere antipatico", "Il coraggio di essere antipatico" è un libro filosofico che vale la pena leggere. Può aiutare le persone a comprendere meglio se stesse, a comprendere gli altri e a trovare modi per ottenere la vera felicità.
- Appunti di lettura di Il coraggio di non piacere.
"Il coraggio di essere antipatico" non solo analizza le cause profonde di vari problemi nella vita, ma fornisce anche contromisure corrispondenti per aiutare i lettori a comprendere meglio se stessi e le relazioni interpersonali e come applicare la teoria psicologica di Adler nella vita quotidiana.
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Farmacologia Clinica Capitolo 2 Ricerca e sviluppo di nuovi farmaci e ricerca clinica sui farmaci
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analisi della medicina
Standard di qualità dei farmaci (standard dei farmaci)
Contenuto: caratteristiche, identificazione, ispezione, determinazione del contenuto—P2
Contenuto/connotazione del testo: identificazione dell'autenticità, controllo della qualità, requisiti di contenuto (determinazione della sicurezza, dell'efficacia e della controllabilità della qualità dei farmaci)
definizione
È un regolamento tecnico formulato in base alle caratteristiche fisiche, chimiche e biologiche del farmaco stesso, in conformità con la fonte di prescrizione approvata, il processo di produzione, le condizioni di conservazione e trasporto, ecc., per rilevare se la qualità del farmaco soddisfa il farmaco requisiti e per misurare se la qualità è stabile e uniforme.
Standard sui farmaci: P14
Terminologia: P20
Proprietà (aspetto, odore, sapore, solubilità, costanti fisiche)
solubilità
Facilmente solubile 1-10, leggermente solubile 100-1000, insolubile 10000
costanti fisiche
Densità relativa, intervallo di distillazione, punto di fusione (primo metodo, secondo metodo, terzo metodo per misurare farmaci solidi facilmente polverizzabili), punto di congelamento, rotazione specifica (lunghezza di trasmissione della luce polarizzata 1 dm e soluzione contenente 1 g di sostanza otticamente attiva per 1 ml La rotazione ottica misurata al momento riflette le caratteristiche e la purezza dei farmaci chirali e viene utilizzato per distinguere i farmaci, verificarne la purezza e determinare il contenuto dei preparati (lampada al sodio D linea 589,3 nm), indice di rifrazione, viscosità, coefficiente di assorbimento (coefficiente di assorbimento percentuale, quando il soluzione La concentrazione è 1%, ogni 100 ml contiene 1 g del farmaco da testare, il valore di assorbanza quando lo spessore dello strato liquido è 1 cm), numero di iodio, valore di saponificazione, numero di acidità
Identificazione (determinazione dell'autenticità , cose conosciute)
prova di identificazione
Identificazione generale (certa categoria)—P41
Organofluoruro
Metodo di combustione della bombola di ossigeno, alcalino, blu di fluoro di alizarina, nitrato di berkelio, complesso blu-viola
Salicilati
Cloruro ferrico, rosso neutro, viola debolmente acido
Aggiungere acido cloridrico diluito per precipitare e acetato di ammonio per precipitare e sciogliere
tartrato
Nitrato d'argento da ammoniaca, riscaldamento a bagnomaria, specchio d'argento
prima ammina aromatica
Con acido nitroso, reazione di diazotazione
Con b-naftolo, precipitazione del colore
Alcaloidi tropanici (acido iosciamico)
Reazione Vitali
Reazione alla fiamma sodio potassio calcio bario
Sale di ammonio
Il riscaldamento dell'idrossido di sodio produce gas di ammoniaca, che fa diventare blu la cartina di tornasole rossa umida. Quando incontra la carta da filtro inumidita con nitrato di mercurio, genera un elemento di mercurio nero.
cloruro
Aggiungere acido nitrico diluito per renderlo acido, quindi aggiungere nitrato d'argento goccia a goccia per formare un precipitato bianco, aggiungere la soluzione di prova di ammoniaca per sciogliere il precipitato e aggiungere acido nitrico diluito per ricostituirlo (il cloridrato di alcaloidi o altre basi organiche deve prima aggiungere ammoniaca soluzione di prova per renderla alcalina)
Aggiungere biossido di manganese, aggiungere acido solforico, riscaldare per produrre cloro e la carta reattiva inumidita con amido e ioduro di potassio diventa blu
Solfato
Aggiungere cloruro di bario e il precipitato bianco non si dissolverà nell'acido cloridrico e nell'acido nitrico.
Aggiungere acetato di piombo e sciogliere il precipitato bianco in acetato di ammonio o idrossido di sodio
L'aggiunta di acido cloridrico non produce precipitato bianco (differenza dal tiosolfato)
Nitrato
Aggiungere acido solforico e solfato ferroso lungo la parete del tubo per formare due strati liquidi e l'interfaccia apparirà marrone.
Aggiungere acido solforico e filo di rame e scaldare per produrre vapore bruno-rossastro
Aggiungi permanganato di potassio per evitare che il colore viola sbiadisca (differenza dal nitrito)
Identificazione esclusiva (un certo tipo) – P44
Metodo di identificazione API/preparazione: P44
Metodo di identificazione chimica
colore
Cloruro fenolico idrossiferrico, diazotazione delle prime ammine aromatiche, alcaloide tropanico Vitali, ormone surrenale corticale tetrazolo, fenilidrazina contenente carbonile, aminoacido aminoglicoside ninidrina, aminoalcol biureto
generare precipitato
Precipitazione di sale di cloruro d'argento, specchio d'argento isoniazide, precipitazione rossa di ormone surrenale/glucosio, ossido rameoso, cloruro ferrico benzoato, lidocaina e ioni di metalli pesanti, eterocicli contenenti azoto e bismuto, ioduro di potassio, silicio, tungsteno Acidi, sali di rame di sulfamidici
Reazione di fluorescenza
La soluzione diluita di acido solforico di chinino solfato mostra fluorescenza blu, clorprotixolo più acido nitrico ha fluorescenza verde, reazione del tiocromo VB1
Generare gas
La base forte del barbiturico produce gas di ammoniaca quando riscaldata, l'acido forte della ranitidina cloridrato si riscalda per produrre idrogeno solforato, il glicoside di iodio riscalda il vapore di iodio viola e l'idrolisi dell'acido solforico del paracetamolo e l'aggiunta di etanolo producono l'aroma dell'acetato di etile.
reagenti sbiadiscono
Reazione dicloroindofenolo di VC, permanganato di potassio di ossiprenololo, soluzione di prova con iodio di isoprenalina cloridrato
Misurare il punto di fusione
Metodo di identificazione spettrale
UV
metodo
Determinare la lunghezza d'onda di assorbimento massima o determinare contemporaneamente la lunghezza d'onda di assorbimento minima
Specificare l'assorbanza di una soluzione di prova di una certa concentrazione alla massima lunghezza d'onda di assorbimento
Metodo della lunghezza d'onda di assorbimento e del coefficiente di assorbimento specificati
Metodo della lunghezza d'onda di assorbimento e del rapporto di assorbanza specificati
Dopo il trattamento chimico, vengono misurate le caratteristiche spettrali di assorbimento dei prodotti di reazione.
L'ascissa è la lunghezza d'onda, l'ordinata è l'assorbanza 0-1
IR
Il numero d'onda dell'ascissa, la trasmittanza dell'ordinata, l'impronta digitale 1300-400, il gruppo funzionale 4000-1300
Metodo di controllo del cromatogramma standard ChP, metodo della sostanza di riferimento USP
La risoluzione è 2 cm-1, la linea di base è superiore al 90% di trasmittanza e la quantità di campionamento del campione da testare è controllata in modo che il picco di assorbimento più forte sia inferiore al 10% di trasmittanza.
preparazione del campione
Metodo in compresse, metodo in pasta, metodo a membrana, metodo in soluzione
correzione pellicola di polistirolo
Diffrazione di raggi X da polveri
angolo di diffrazione
cromatografia
TLC,HPLC
medicina chimica
Metodi chimici, spettroscopia, cromatografia, metodi biologici
Materiali medicinali cinesi
Identificazione microscopica, mappa caratteristica, impronta digitale
definizione
Si basa sulla struttura molecolare e sulle proprietà fisiche e chimiche del farmaco, utilizzando metodi fisici, chimici o biologici per determinare l'autenticità del farmaco. Non è un'analisi qualitativa di sostanze sconosciute, ma deve essere confermata in base all'aspetto e alle costanti fisiche sotto le proprietà.
Fattori influenzanti
La concentrazione della soluzione, la temperatura della soluzione, il pH della soluzione e il tempo del test
verificare
Esclusività
In presenza di altri componenti, il metodo di identificazione utilizzato riesce ad identificare correttamente le caratteristiche della sostanza in esame?
Dimostrare che può essere distinto da sostanze che possono coesistere o composti con strutture simili, confermare che il campione in esame dell'analita ha una reazione positiva, il controllo negativo che non contiene il componente testato ha una reazione negativa e i relativi composti con anche strutture o componenti simili hanno una reazione negativa.
Durabilità
La misura in cui i risultati della misurazione vengono influenzati quando si verificano piccoli cambiamenti nelle condizioni di misurazione
esaminare
Sicurezza, efficacia, uniformità, purezza
Impurità: P74
Classificazione
fonte
Classificazione
Impurezze generali (impurezze di segnale, impurità inorganiche)
Controllare: P82
cloruro
Condizioni: acido nitrico (evita l'interferenza della precipitazione del sale d'argento con acido debole, accelera la produzione di precipitazione del cloruro d'argento e produce una migliore opacizzazione) ➕ Nitrato d'argento
Soluzione standard di cloruro di sodio 10ug Cl/ml
Se la soluzione di prova è colorata, utilizzare il metodo acromatico interno
sfondo nero, dall'alto verso il basso
Solfato
Condizioni: acido cloridrico diluito (per evitare che gli acidi deboli formino sali di bario) ➕ cloruro di bario
Soluzione standard di solfato di potassio 100ug SO4/ml
Come sopra
Sale di ferro (metodo tiocianato)
Condizioni: Acido cloridrico (per prevenire l'idrolisi del Fe3) ➕ Tiocianato = ione complesso solubile rosso
Soluzione standard di ferro 10ug Fe/ml
L'aggiunta dell'ossidante persolfato di ammonio può ossidare Fe2 per prevenire la riduzione o la decomposizione del tiocianato di ferro dovuta alla luce.
L'estrazione reversibile di n-butanolo aumenta la profondità del colore, la struttura ciclica viene distrutta dalla combustione e l'acido nitrico viene rimosso mediante riscaldamento
metallo pesante
metodo della tioacetammide
Solubile in acqua, acido diluito, non contiene forti gruppi di coordinazione degli ioni metallici
Condizioni: pH 3,5 reagisce con l'idrogeno solforato
Soluzione standard di piombo 10ug Pb/ml (aggiungere acido nitrico per prevenire l'idrolisi del sale di piombo)
Carta bianca, dall'alto al basso
Metodo della tioacetamide di post-accensione
Difficilmente solubile in acqua, acido diluito, contenente
500-600 gradi, controlla il tempo e deve essere evaporato per rimuovere tutti gli ossidi di azoto
Utilizzare crogioli di platino o piastre di evaporazione in vetro duro per i sali di sodio e le sostanze organiche del fluoro e crogioli di porcellana per gli altri.
Metodo del solfuro di sodio
Solubile in soluzione acquosa alcalina, insolubile in acidi diluiti (sulfamidici, barbiturici)
Nuovo per uso temporaneo
Sale di arsenico
Gu Cai
Le macchie di arsenico vengono prodotte quando l'arsina di idrogeno incontra la carta reattiva al bromuro di mercurio
Soluzione standard di arsenico 1ug As/ml
Cotone acetato di piombo: assorbe H2S
L'effetto catalitico dello ioduro di potassio e del cloruro stannoso
Promuove la riduzione dell'arseniato pentavalente a trivalente, lo ioduro di potassio e gli ioni zinco formano ioni di coordinazione stabili e gli ioni iodio e stagno altovalente generati dall'ossidazione vengono ridotti a ioni ioduro e ioni stannosi
L'ossido stannoso interagisce con lo zinco per formare un complesso zinco-stagno sulla superficie delle particelle di zinco, che agisce come un depolarizzatore, producendo così idrogeno in modo uniforme e continuo.
Inibisce la formazione di antimonide di idrogeno
luogo oscuro
DCC-Ag
argento colloidale rosso
Ampia gamma di contenuti
Residuo bruciato
Impurezze inorganiche non volatili
700-800 gradi, ispezione metalli pesanti 500-600 gradi
Metodo della perdita all'essiccazione
Verificare la presenza di umidità, solventi residui e altre sostanze volatili
Metodo di determinazione dell'umidità
legare l'acqua, assorbire l'acqua
Facile da carbonizzare
Traccia impurità organiche che vengono facilmente carbonizzate o ossidate e colorate se esposte all'acido solforico
Colore della soluzione
chiarezza della soluzione
Traccia impurità insolubili
definizione
Impurità introdotte durante la produzione e lo stoccaggio di molti farmaci
Impurezze speciali (sostanze affini, impurità organiche)
definizione
Impurità introdotte durante la produzione e la conservazione di alcuni farmaci
Classi e proprietà chimiche
Impurezze inorganiche, impurità organiche, impurità organiche volatili (solventi residui)
tossicità
impurità tossiche
Metalli pesanti, sali di arsenico, palladio, impurità genotossiche (nitrosammine, mesilato, benzensolfonato)
impurità di segnale
definizione
Altre sostanze che non hanno alcun effetto terapeutico, influenzano la purezza, la stabilità o l'efficacia del farmaco o addirittura influiscono sulla salute del paziente
fonte
processo produttivo
processo di archiviazione
Idrolisi, ossidazione, decomposizione, isomerizzazione, trasformazione dei cristalli, polimerizzazione, deliquescenza, muffe
Non include nuove impurità prodotte modificando il processo o cambiando materie prime ed eccipienti per la produzione, né include sostanze estranee adulterate o contaminate.
Limite di impurità L-P76
La quantità massima consentita di impurità contenute in un farmaco, espressa in percentuale o parti per milione
Metodo di controllo
metodo di controllo dei limiti
Metodo di controllo (principio di funzionamento parallelo, calcolo), metodo di sensibilità (nessuna reazione positiva durante l'aggiunta di reagenti, soluzione di riferimento priva di impurità), metodo comparativo (misurazione dell'assorbanza e altri parametri)
Saggio quantitativo
Cromatografia
Controlla l'oggetto
Prodotti di degradazione e impurità tossiche
Metodo di determinazione del solvente residuo (quattro categorie): P103 GC
Il primo metodo (metodo isotermico di iniezione nello spazio di testa della colonna capillare)
La quantità non è grande e la differenza di polarità è piccola.
Il secondo metodo (metodo di aumento della temperatura programmato del sistema di campionamento dello spazio di testa della colonna capillare)
Il terzo metodo (metodo di iniezione della soluzione diretta)
Solvente residuo ad alto punto di ebollizione
PDE da esposizione giornaliera consentita
La dose massima accettabile di una sostanza che può essere ingerita per un lungo periodo senza causare tossicità al corpo umano
Ispezione delle sostanze correlate HPLC
Metodo di ispezione cromatografica: P107
TLC
Metodo di riferimento delle impurità
Impurezze conosciute e in grado di preparare standard di riferimento per le impurità
Metodo di controllo dell'autodiluizione della soluzione di prova
Il colore delle macchie di impurità è uguale o simile al colore delle macchie dei componenti principali e non esiste una sostanza di riferimento per le impurità
Confronto e utilizzo della sostanza di riferimento delle impurità e dell'autodiluizione della soluzione di prova
Legge sui medicinali controllati
Non esiste una sostanza di riferimento per le impurità adatta, oppure il colore dei punti di impurità visualizzati dal prodotto in esame è diverso dal colore dei punti dei componenti principali.
HPLC
Metodo dello standard esterno (metodo dello standard di riferimento delle impurità)
Sostanza per il controllo delle impurità
Metodo dell'autocontrasto delle componenti principali con fattore di correzione f
Impurità conosciute
Metodo di autocontrasto della componente principale senza fattore di correzione
Nessun riferimento ad impurità
metodo di normalizzazione dell'area
Il contenuto di impurità (isomeri) con struttura simile, contenuto relativamente elevato e ampio intervallo limite nel prodotto in esame non viene generalmente utilizzato per l'ispezione di impurità in tracce.
GC
Metodo HPLC➕Metodo di aggiunta della soluzione standard
volatilità
elettroforesi capillare
Isomeri ottici, peptidi, enzimi
Metodo di analisi chimica
Metodo di ispezione spettrale: P116
UV
infrarossi
Diverse forme cristalline
atomo
metallo pesante
Altri: P118
Analisi termica (polimorfo)
Analisi termogravimetricaTG
Utilizzare un bilancio termico per misurare la curva della variazione della massa del materiale con la temperatura in condizioni di temperatura controllate dal programma.
Il consumo di campione è ridotto e la velocità di misurazione è elevata. Viene spesso utilizzato per distinguere se l'acqua o il solvente contenuto nel farmaco è in uno stato adsorbito o cristallizzato.
Calorimetria differenziale a scansione DSC
In condizioni di controllo della temperatura programmato, quando il campione di prova e la sostanza di riferimento termicamente inerte vengono riscaldati o raffreddati simultaneamente, quando il campione di prova subisce cambiamenti fisici o chimici, si verificherà una differenza di temperatura tra il campione di prova e la sostanza di riferimento.
Adatto per misurare le variazioni di entalpia delle sostanze durante cambiamenti fisici o chimici
Temperatura sull'ascissa, differenza termica sull'ordinata
Impurezza genotossica GTI—P132
tipo
Composti amminici aromatici, composti alchilici/arilici, composti contenenti eteroatomi
definizione
Nei test in vivo e in vitro, le impurità che possono danneggiare direttamente o indirettamente il DNA, produrre mutazioni genetiche o mutagenesi in vivo e avere la possibilità o la tendenza a provocare il cancro sono chiamate anche genotossicità.
La potenziale impurità genotossica IGP, la cui struttura chimica è simile a quella delle impurità genotossiche, costituisce un avvertimento ma non è stata dimostrata sperimentalmente
ICH utilizza la soglia di preoccupazione tossicologica (limite di impurità tossiche TTC) per controllare le impurità genotossiche, 1,5ug
Cromatografia-spettrometria di massa
Ispezione delle impurità elementari
Spettrofotometria di assorbimento atomico, spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente
Analisi (API di misurazione)
Chimica, strumentazione, metodi di analisi biologica
Specifiche del preparato (quantità di preparato indicata sull'etichetta)
magazzinaggio
Luogo fresco e all'ombra: non più di 20 gradi, luogo fresco e buio: evitare la luce e non più di 20 gradi, luogo freddo 2-10 gradi
Metodi e limiti di prova
Il contenuto delle materie prime è in peso e il limite del contenuto del preparato è espresso come percentuale della quantità etichettata.
materiale standard
definizione
Si riferisce a sostanze utilizzate nei test antidroga, che hanno determinate caratteristiche o valori e vengono utilizzate per calibrare apparecchiature, valutare metodi di misurazione e assegnare valori o identificare farmaci da testare.
Classificazione
Standard
Si riferisce ai materiali standard utilizzati per analisi biologiche, determinazione della potenza, della tossicità o del contenuto di antibiotici o farmaci biochimici.
sostanza di controllo
Si riferisce al materiale standard utilizzato per l'identificazione, l'ispezione, la determinazione del contenuto e altri test e la calibrazione dello strumento utilizzando metodi fisici e chimici. Il suo valore caratteristico è generalmente calcolato in termini di contenuto%.
Materiali medicinali di riferimento, estratti di riferimento, prodotti di riferimento
Misurazione
1➡️10: aggiungere 1,0 g di soluto solido o 1,0 ml di soluto liquido a un solvente per ottenere una soluzione da 10 ml
Etanolo: concentrazione non specificata, 95%
% (g/g): Quanti grammi di soluto contengono 100 g di soluzione, procedendo dal dietro verso il davanti?
ppm: parti per milione, ppb: parti per miliardo
I setacci dal n. 1 al n. 9 diventano sempre più piccoli
Precisione
peso costante
Si riferisce alla massa del campione di prova la cui differenza di peso è inferiore a 0,3 mg dopo due essiccamenti o accensioni consecutive. La seconda e la successiva pesatura dopo l'essiccazione a peso costante devono essere effettuate dopo aver continuato l'essiccazione per 1 ora in condizioni specificate la seconda pesata dopo la combustione a peso costante deve essere effettuata dopo aver continuato a bruciare per 30 minuti.
Prova in bianco
Si riferisce ai risultati ottenuti con lo stesso metodo senza aggiungere il campione di prova o sostituire la soluzione di prova con una quantità uguale di solvente.
Pesata di precisione: un millesimo, pesata: un centesimo
2,00 g pesano 1,995-2,005
Procedura di ispezione: P31
Campionamento (raccolta e ispezione dei campioni), ispezione, conservazione dei campioni e reporting
tipo
Standard farmaceutici aziendali
Standard nazionali sui farmaci: P2
I farmaci dovrebbero essere conformi agli standard farmaceutici nazionali, che costituiscono la base giuridica per garantirne la qualità.
La Farmacopea cinese contiene gli standard nazionali sui farmaci
Farmacopea cinese ChP—P15
Contiene gli standard nazionali sui farmaci, che consistono in regolamenti, requisiti tecnici generali e testi sulle varietà. La produzione di farmaci deve essere conforme ai requisiti GMP.
La prima parte contiene le medicine tradizionali cinesi, la seconda parte contiene i prodotti chimici, la terza parte contiene i prodotti biologici e i relativi requisiti tecnici generali e la quarta parte contiene i requisiti tecnici generali e gli eccipienti farmaceutici.
Edizione 2020, 11a edizione, in vigore dal 30 dicembre 2020
farmacopee straniere
USP, EP, BP, JP, Ph
Farmacopea cinese edizione 2020 ➕ Standard sui farmaci promulgati dalla National Medical Products Administration (NMPA)
Stabilire dei principi
Scientifico, avanzato, normativo, autorevole
Principali compiti dell'analisi dei farmaci
Ricercare la qualità dei farmaci, formulare standard farmaceutici e implementare analisi, test e controllo sull'intero processo di produzione cGMP dei farmaci per garantire che la qualità dei prodotti/farmaci soddisfi i requisiti target
Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano ICH-P6
Qualità, sicurezza, efficacia, completezza
Pratiche di gestione della qualità della ricerca non clinica sui farmaci GLP, sperimentazioni cliniche GCP, produzione di farmaci GMP, gestione dei farmaci GSP – P8
Progetti di analisi chiave per le API
Misure chiave per implementare il controllo del processo
Istruzione e formazione completa sulla consapevolezza della qualità
Attuare rigorosamente le procedure di processo
Stabilire punti di controllo di qualità ragionevoli
Stabilire canali fluidi per la trasmissione di informazioni di qualità
Controllo efficace dei prodotti difettosi
Caratteristiche di qualità (punti di controllo qualità)
Il processo di produzione è stabile, la struttura chimica è chiara e la qualità del prodotto finito è controllabile.
L'impostazione degli standard di qualità include
Caratteristiche, identificazione, ispezione, determinazione del contenuto
Caratteristiche standard di qualità
Progetti scientifici, completi (completezza), metodi precisi (accuratezza), convenienti e facili da implementare (convenienza)
definizione
Non può essere utilizzato direttamente per il trattamento clinico ed è un materiale attivo API per la produzione di preparati farmaceutici.
Contenuti del controllo qualità
Controllo del routing e dei processi critici
Controllo qualità dei materiali chiave
Controllo degli indicatori chiave degli attributi di qualità dei prodotti finiti
Progetti chiave
Forma di cristallo
Osservazione dell'aspetto
Metodo visivo, microscopia, microscopia elettronica, microscopia a luce polarizzata
Caratterizzazione della forma cristallina
Diffrazione di raggi X (preferibile, picco di diffrazione), spettroscopia vibrazionale (IR, spettroscopia Raman), rilevamento analisi termica (punto di fusione)
granularità
metodo
microscopia
Metodo di setacciatura
Le particelle grandi sono accurate
dispersione di luce
Piccole particelle, minor consumo di prodotto da testare, funzionamento semplice, buona ripetibilità
Non è una misurazione diretta della dimensione delle particelle. Si presume che le particelle siano tutte sfere.
sostanza relativa
I punti di controllo della qualità includono l'identificazione della struttura chimica, l'analisi della forma cristallina, la dimensione delle particelle e il controllo di qualità intermedio
Metodi comuni per l'identificazione della struttura dei farmaci
UV, IR, MS, NMR, diffrazione di raggi X, spettroscopia di dicroismo circolare, analisi termica
Progetti chiave di analisi per preparati farmaceutici—P173
Tratti
identificare
Eliminare le interferenze degli eccipienti
Estrarre l'API con solvente, filtrare gli eccipienti insolubili ed evaporare il solvente.
composto
cromatografia
esaminare
Ispezione delle impurità
Sono presenti pochi elementi di ispezione e spesso sono disturbati da eccipienti. L'HPLC viene utilizzata per l'ispezione di impurità speciali.
Ispezione della forma di dosaggio
Tavoletta: P178
Variazione di peso (uniformità) o uniformità di contenuto
Il controllo dell'uniformità del contenuto non controlla più le differenze di peso
Tempo di disintegrazione (efficacia) o dissoluzione
Il controllo della dissoluzione non controlla più il tempo di disintegrazione
Normale: 6 compresse in 15 minuti, compresse rivestite con film: 6 compresse in 30 minuti, compresse rivestite di zucchero: 6 compresse in 1 ora
Iniezioni: P181
Volume di riempimento o differenza del volume di riempimento (uniformità)
Osmolarità (sicurezza)
Corpi estranei visibili (sicurezza)
Iniezione 20, Preparazione sterile per iniezione 5, API sterile 5, Preparazione liquida per oftalmologia 20
Particelle insolubili (An)
Sterile (sicurezza)
Endotossina batterica o pirogeno (sicurezza)
Determinazione del contenuto
metodo di visualizzazione
API
Contenuto percentuale, in peso
preparazioni farmaceutiche
Percentuale dell'importo etichettato
metodi di prova
HPLC, UV-Vis
Progetto di analisi
Principi attivi farmaceutici, eccipienti farmaceutici e materiali di confezionamento farmaceutici
Differenze dalle materie prime
Il rilevamento dei campioni richiede la preelaborazione, utilizzando metodi di analisi altamente specifici per eliminare le interferenze.
Necessità di condurre ispezioni mirate sulle forme di dosaggio
Test e analisi della stabilità dei farmaci – P213
Scopo
Esaminare i cambiamenti di qualità nel tempo delle materie prime o dei preparati sotto l'influenza di fattori ambientali quali temperatura, umidità e luce.
Caratteristiche
Olistico, sistematico, messo in scena
contenuto
Test dei fattori d'influenza (1 lotto, 3 lotti di prodotti biologici)—P214
definizione
Esperimenti condotti in condizioni quali alta temperatura, elevata umidità e forte irradiazione luminosa che sono più severe dei test accelerati
Scopo
Esplorare i possibili percorsi di degradazione e i prodotti di degradazione del farmaco, determinare inizialmente l'imballaggio, le condizioni di conservazione e le condizioni di prova accelerate del farmaco, verificando al contempo la razionalità della prescrizione e la fattibilità del metodo di analisi.
Classificazione
Prova ad alta temperatura
10 gradi in più rispetto al test accelerato
Prova di alta umidità
25 gradi, 90%, 0, 5, 10
Test di esposizione alla luce forte
4500 lx
Test accelerati (3 lotti)
definizione
Condizioni di test più miti rispetto ai fattori influenti, più severe rispetto alle condizioni di test a lungo termine (simulando il clima estremo)
Scopo
Studiare la degradazione dei farmaci in normali condizioni di conservazione e determinare le condizioni per i test a lungo termine
Quando la qualità cambia in modo significativo in qualsiasi momento durante i 6 mesi di test accelerato, è necessario eseguire un test delle condizioni intermedie.
40 gradi, 75%, 0, 3, 6
Prova a lungo termine (3 lotti)
definizione
Studi di stabilità eseguiti nelle condizioni di conservazione raccomandate per stabilire il periodo di ripetizione del test e la durata di conservazione consigliati sull'etichetta
Scopo
Determinare i risultati dei test sui fattori d'influenza e dei test accelerati e determinare il periodo di validità dei farmaci
I risultati vengono confrontati con 0 mesi per determinare la data di scadenza del farmaco
Si tratta di un test di stabilità condotto in condizioni vicine alle effettive condizioni di conservazione del farmaco, che può riflettere l'effettiva stabilità del farmaco e fornire una base per formulare il periodo di validità del farmaco.
25 gradi, 60%, 0, 3, 6, 9, 12
Test del ciclo di gelo-disgelo e test di deviazione della temperatura a breve termine
Richiede crioconservazione, preparazioni farmaceutiche speciali
Test di stabilità di compatibilità
Preparati farmaceutici che necessitano di essere temporaneamente sciolti/formulati in soluzioni o diluiti prima dell'uso
Elementi chiave dell'ispezione della stabilità
Cambiamenti significativi
Il contenuto differisce del 5% dal valore iniziale oppure il titolo non è conforme alle normative se misurato con metodi biologici o immunologici.
Eventuali prodotti di degradazione che superano i requisiti limite standard
Aspetto, costanti fisiche, test funzionali, ecc. non soddisfano i requisiti standard
il ph non soddisfa le normative
La dissoluzione di 12 unità di dosaggio non soddisfa i requisiti della norma
La compatibilità dei materiali di confezionamento farmaceutico e dei farmaci e la sigillatura dei contenitori sono fattori importanti per garantire la qualità e la stabilità dei farmaci.
Metodo delle parentesi (estremo) e metodo della matrice (sottoinsieme)
Metodi analitici e validazione dei farmaci—P228
Preparazione dei campioni analitici—P243
Scopo dell'analisi
prova di identificazione
chimica, spettroscopia, cromatografia
esaminare
impurità, elementi caratteristici
Determinazione quantitativa
Prova di stabilità
Metodo di decomposizione termica, metodo di decomposizione acida, metodo di decomposizione alcalina, metodo di decomposizione ossidativa, metodo di fotolisi
Metodi comuni per la preparazione del campione
metodo di dissoluzione diretta
Materie prime chimiche con gruppi caratteristici o loro semplici preparazioni
Classificazione
Metodo di dissoluzione del solvente, metodo di dispersione solida
metodo di separazione per estrazione
Matrice complessa
metodo della concentrazione di estrazione
Microsostanze o tracce in matrici complesse
Classificazione
estrazione con solvente, estrazione in fase solida
decomposizione chimica
La struttura molecolare non ha una reazione caratteristica, ma ha potenziali gruppi caratteristici o contiene metalli e alogeni.
Classificazione
Metodo dell'idrolisi (legante non forte)
Metodo dell'idrolisi acida (farmaci organici contenenti alogeni e farmaci organici contenenti metalli scarsamente solubili in acqua in cui gli atomi di alogeno sono legati covalentemente ad atomi di carbonio alifatici), metodo dell'idrolisi alcalina (farmaci organici contenenti alogeni contenenti strutture estere o ammidiche o farmaci debolmente legati )
Metodo di riduzione della polvere di zinco (legame più forte), gli eteroatomi sono direttamente collegati all'anello aromatico
derivatizzazione chimica
Nessun gruppo o elemento caratteristico rilevabile
metodo di distruzione organica
Farmaci contenenti metalli e farmaci organici contenenti elementi fortemente legati come alogeni, N, P, S, ecc.
Classificazione
Metodo di distruzione acida (distruzione ad umido)
Impurità inorganiche metalliche, farmaci organici contenenti azoto, elementi metallici (l'acido solforico è l'agente di decomposizione, l'acido nitrico, l'acido perclorico e il perossido di idrogeno sono gli agenti di decomposizione ausiliari)
Metodo di distruzione degli alcali (distruzione a secco, metodo di combustione ad alta temperatura)
Decomposizione di alogeni, zolfo, fosforo e altri elementi (gli ossidi di metallo, gli idrossidi o i sali sono agenti di decomposizione, il carbonato di sodio anidro, il nitrato di magnesio, l'idrossido di calcio o l'ossido di zinco sono agenti di decomposizione ausiliari)
Metodo di combustione della bombola di ossigeno (sigillata)
F, metodo colorimetrico blu fluoro alizarina, l'acqua è il liquido assorbente Cl, metodo del volume d'argento, idrossido di acqua e sodio come soluzione di assorbimento Br, metodo all'argento, acqua-sodio aggiunto a soluzione satura di anidride solforosa I, titolazione nitrato d'argento, acqua-sodio idrossido-anidride solforosa Metodo iodometrico indiretto, acqua-sodio idrossido S, metodo gravimetrico, acqua ossigenata concentrata e acqua
Contenuti di validazione dei metodi analitici
Esclusività
La capacità del metodo analitico utilizzato di misurare correttamente la sostanza da misurare in presenza di altri componenti
Precisione
Il grado in cui i risultati misurati con questo metodo si avvicinano al valore reale o al valore di riferimento è generalmente espresso dal tasso di recupero%.
Almeno sei copie della stessa concentrazione, tre concentrazioni diverse e almeno tre copie di ciascuna concentrazione
Precisione
La vicinanza tra i risultati ottenuti mediante misurazioni di campionamento multiplo dello stesso campione di prova omogeneo è espressa da deviazione, deviazione standard e deviazione standard relativa.
Classificazione
Ripetibilità
Precisione dei risultati ottenuti dallo stesso analista nelle stesse condizioni
Almeno sei copie della stessa concentrazione, tre concentrazioni diverse e almeno tre copie di ciascuna concentrazione
precisione intermedia
Precisione tra i risultati delle misurazioni quando le condizioni cambiano all'interno dello stesso laboratorio, come tempi diversi, analisti diversi, apparecchiature diverse, ecc.
Riproducibilità
Precisione tra i risultati misurati da diversi laboratori
La riproducibilità è stata verificata e non è necessario verificare la precisione intermedia
Limite di rilevamento LOD
La quantità minima rilevabile della sostanza misurata nel campione non ha alcun significato quantitativo
Rapporto segnale/rumore 3:1
Limite di quantificazione LOQ
La quantità più bassa della sostanza misurata nel campione che può essere misurata quantitativamente. I risultati della misurazione devono soddisfare i requisiti di accuratezza e precisione.
Rapporto segnale-rumore 10:1
Lineare
Equazione di regressione, coefficiente di correlazione, somma residua dei quadrati, grafico lineare
scopo
Durabilità
Il grado di tolleranza secondo il quale i risultati della misurazione non verranno influenzati in caso di piccoli cambiamenti nelle condizioni di misurazione.
Principi di selezione dei contenuti di verifica: P259
Analisi non quantitativa: specificità, limite di rilevabilità, robustezza
Analisi quantitativa: nessun limite di rilevabilità, limite di quantificazione
Analisi microquantitativa: nessun limite di rilevabilità
Trasferimento di metodi analitici
tipo di trasferimento
Test comparativi, validazione congiunta tra due o più laboratori, riconvalida, esenzione dal trasferimento
Scopo
Dimostrare che quando un laboratorio utilizza un metodo analitico non obbligatorio stabilito e convalidato da un altro laboratorio per testare i campioni, il laboratorio è in grado di utilizzare il metodo e che i risultati del test sono coerenti con i risultati del test del laboratorio che ha stabilito il metodo.
Conferma del metodo di analisi
Quando viene utilizzato per la prima volta un metodo analitico obbligatorio, gli analisti esistenti condurranno un'ispezione selettiva degli indicatori chiave di verifica nel metodo analitico per dimostrare l'adattabilità del metodo al campione analizzato e per dimostrare che l'analista è in grado di utilizzare il metodo analitico statutario.
Il ruolo e la definizione dei materiali standard: P265
Caratteristiche dei materiali di riferimento farmaceutici
Stabilità, uniformità, accuratezza, disponibilità, adattabilità
Due livelli e cinque categorie
I materiali di riferimento nazionali sui farmaci si riferiscono a quelli utilizzati per i test fisici, chimici e biologici dei farmaci negli standard nazionali legali sui farmaci, con determinate caratteristiche o valori, utilizzati per calibrare le apparecchiature, valutare i metodi di misurazione e assegnare valori o identificare la sostanza da testare
Determinazione del contenuto del farmaco
Determinazione del dosaggio (principi di chimica o fisica)
Analisi volumetrica (API)/titolazione
Fonte dell'errore di sistema: errore di titolazione, scegliere l'indicatore o il metodo indicatore appropriato
Caratteristiche
Semplice e facile, elevata durabilità, elevata precisione, scarsa specificità
Titolo T
La massa del farmaco da testare equivale a 1 ml di titolante alla concentrazione specificata.
Metodo di titolazione (calcolo)
titolazione diretta
titolazione indiretta
titolazione del prodotto
Metodo di titolazione dei residui (test in bianco)
Spettrometria (esame quantitativo di preparati farmaceutici)
UV200-400 nm
Caratteristiche
Semplice e facile, alta sensibilità, alta precisione, scarsa specificità
L'assorbanza è compresa tra 0,3 e 0,7
metodo
Calcolo del metodo di confronto della sostanza di riferimento, calcolo del metodo del coefficiente di assorbimento, metodo di calcolo della spettrofotometria, metodo colorimetrico (senza forte assorbimento)
fluorescenza
Caratteristiche
Elevata sensibilità, autoestinguente alla fluorescenza, suscettibile alle interferenze (prova in bianco)
Analisi cromatografiche (preparazioni composte)
HPLC (distribuzione)
Caratteristiche
Alta sensibilità, alta specificità, alta efficienza e alta velocità
Rivelatore
UV, fluorescenza, elettrochimica (selettiva), luce di evaporazione, rifrazione differenziale (tipo generale)
fase mobile
cromatografia in fase inversa
Metanolo-acqua, acetonitrile-acqua
Prova di idoneità
Numero di piastre teoriche, risoluzione, sensibilità (quantitativa, rapporto segnale/rumore S/N>10, qualitativa>3), fattore di scodamento T, ripetibilità
saggio
metodo standard interno
Evitare l'influenza del pretrattamento del campione in esame e degli errori del volume di iniezione sui risultati
metodo standard esterno
Volume di iniezione accurato e condizioni operative stabili
CV (allocazione)
Sostanze volatili (solventi residui)
Rivelatore
FID (idrocarburi), conducibilità termica TCD, NPD, cattura di elettroni ECD (alogeni), rilevatore fotometrico di fiamma FPD (fosforo e zolfo)
saggio
Standard interno (iniezione manuale)
Standard esterno (iniezione automatica)
Metodo di aggiunta della soluzione standard (campionamento dello spazio di testa)
Determinazione della potenza (principi biologici)
Saggio biologico, saggio microbiologico, saggio enzimatico
Analisi e valutazione di farmaci in vivo
definizione
Analisi qualitativa e quantitativa di farmaci e loro metaboliti o sostanze bioattive endogene in campioni biologici (fluidi biologici, organi o tessuti) in vivo
Campioni comuni in vivo
Campione di sangue, campione di urina, saliva, tessuto
Fattori che influenzano la rilevazione dei campioni biologici
Molte impurità interferenti, bassa concentrazione dell'analita, volume di campionamento ridotto, variabilità dell'analita, numero elevato di campioni, applicazione del metodo dello standard interno
preelaborazione
Scopo
Separare il farmaco da testare, soddisfare i requisiti del metodo di misurazione e migliorare l'ambiente di analisi
metodo
precipitazione delle proteine
Metodo di precipitazione del solvente, solvente organico idrofilo (acetonitrile, metanolo, etanolo, acetone, tetraidrofurano), rapporto volumetrico 1: (2-3), il surnatante è alcalino
Metodo di salatura con sale neutro, solfato di ammonio saturo, solfato di sodio, solfato di magnesio, cloruro di sodio, fosfato di sodio, 1:2, neutro
Metodo di precipitazione dell'acido forte, 10% acido tricloroacetico, 6% acido perclorico, 1:0,6, acidità forte
Il metodo della coagulazione termica, a 90 gradi, può rimuovere solo le proteine denaturate con il calore ed è adatto solo per farmaci con buona stabilità termica.
Metodo di precipitazione dei sali di metalli pesanti
CuSO4-Na2WO4, ZnSO4-NaOH, sale di mercurio, 1: (1-3)
separazione e concentrazione
Estrazione in fase liquida, estrazione in fase solida, ultrafiltrazione
Idrolisi dei coniugati
Idrolisi acida, idrolisi enzimatica, solvolisi
Metodo dei derivati chimici
GC, HPLC
Selezione del metodo di analisi
Analisi cromatografica, immunodosaggio, metodo biologico
Validazione di metodi di analisi di campioni biologici
Convalida completa, convalida parziale, convalida incrociata