脂溶性の非極性小分子 (CO2 および O2)

膜の両側に濃度勾配がある

外因性化学物質は脂溶性です

化学物質は非解離状態にあります

濃度勾配差

化学脂溶性

体液のイオン化または解離状態、pH

膜の両側のタンパク質濃度とタンパク質の親和性

濃度勾配に従い、エネルギーを消費しません

バイオフィルムとの化学反応なし

単純な物理プロセスです

ほとんどの外因性化学物質は単純な拡散によって生物学的に輸送されます

化学物質の分子量

水および水溶性物質は濾過を通じて生物学的輸送プロセスを完了します

物質は脂質に不溶性であり、担体が必要です

高集中→低集中の動きでエネルギー消費なし

キャリアを使用すると、バイオフィルムは特定の主導性または選択性を持ちますが、濃度勾配を逆転させることはできず、促進拡散とも呼ばれる拡散特性を持ちます。

様々な物質を輸送可能、運送業者の参加が必要

外来化学物質の可逆的な濃度勾配輸送

エネルギーを消費し、代謝阻害剤が輸送プロセスをブロックする

キャリアは輸送される外因性化学物質に対して特異的かつ選択的です

輸送能力には一定の限界があり、キャリアは飽和状態に達する可能性があります。

2 つの外因性化学物質間で競合阻害が発生する可能性がある

運送業者とそのご家族

化学物質の分子構造と物理化学的性質

胃腸のpH

消化管の蠕動運動

消化管内の特定の物質と細菌叢

フルオロウラシルはピリミジン輸送系を通じて吸収されます

タリウム、コバルト、マンガンは鉄輸送システムを通じて吸収されます

鉛はカルシウムトランスポーターを介して吸収されます

1 肺からのガス状毒物の吸収に影響を与える要因

2 エアロゾル毒の肺吸収に影響を与える要因

極性物質は水を含むキューティクルタンパク質フィラメントの外表面を通って拡散します

非極性分子はタンパク質フィラメント間の脂質マトリックスに溶解し、拡散します。

毒は表皮のより深い層（顆粒層、有棘層、胚芽層）および真皮を通って拡散し、その後、皮内静脈および毛細管リンパ管を通って全身循環に入ります。

拡散速度は、血流、細胞間液の移動、および真皮成分との相互作用に依存します。

脂肪水分配係数

分子量

表皮の損傷

しっとり肌

溶媒（DMSO）

動物種が異なれば皮膚透過性も異なります

付属器の経皮吸収と角質層浸透は両方とも種に大きく依存します。

吸収を促進する皮膚の血流と皮膚の生体内変化における種の違い

人体のさまざまな部分の皮膚は毒に対する透過性が異なります。

直接血液に入り、全身に行き渡ります。

豊富な血液供給と大きな相対表面積、迅速な吸収

ゆっくりと吸収され、体内の循環に直接入ることができます

リガンドタンパク質（リガンジン）

メタロチオネイン

毛細血管内皮細胞と毛細血管を取り囲むアストロサイトが集まった軟膜から構成される特殊な機能構造。それは完全なバリアではなく、体の他のほとんどの部分よりも透過性が低いだけです。

血液脳関門の構造的特徴

毒物が中枢神経系に侵入しにくい理由

血液脳関門はなぜ重要なのでしょうか?

血液脳関門の構造

母体の血液循環と胎児の間に位置するいくつかの層の細胞構造

母体からの毒素が胎児に侵入するのを防ぐ胎盤の役割はまだ解明されていない

ほとんどの化学物質が胎盤を通過するメカニズムは単純な拡散です

胚の発育に必要な栄養素は能動輸送によって摂取されます

胎盤の層の数は、胎児の体内への物質の分布を決定する要因です

膜細孔 40-80Å、MW<69000

有機アニオン性およびカチオン性タンパク質結合毒物

極性物質は尿中に排泄され、脂溶性物質は再吸収されます。

糸球体によってろ過された低分子量の血漿タンパク質は毒素と結合して近位尿細管細胞に戻され、毒性を引き起こす可能性があります。

メタロチオネインに結合したカドミウムは腎臓に容易に吸収され、腎臓障害を引き起こす可能性があります。

種間の尿pHの違いは、弱有機酸と塩基の腎臓排泄の違いにつながります

糸球体で濾過された化学物質の血漿タンパク質結合と腎クリアランスの違い

活発な腎分泌の違いによって引き起こされる

胆汁とともに肝臓から排泄される

有機塩素系殺虫剤などの脂質・水分配係数が大きいもの

身体は 1 つまたは複数のチャンバー (境界のある空間) で構成されており、その中で化学物質が時間の経過とともに移動すると仮定します。

身体は 1 つの単位で構成されていると考えられています。つまり、毒が全身循環に入った後、組織、器官、体液に急速に分布し、分布の動的なバランスに達し、動的に均一な状態になります。

身体を毒の分布率の異なる2つのユニットとして考えるシステムを2室モデルと呼び、1つは中央室、もう1つは周辺室と呼ばれます。

時間の経過に伴う体内の化学物質の濃度の変化には、独自の速度プロセスが必要です

体内の血液毒濃度が半分になるまでの時間（t1/2）が毒の除去率を示すパラメータであり、t1/2=0.693/kとなります。 t1/2 が短いということは、毒がすぐに除去され、中毒が蓄積しにくいことを示します。

脂溶性ビタミンは水溶性ビタミンよりも半減期が長い

時間曲線の下でカバーされる総面積を mg・h・L-1 単位で指します。 AUC は、毒物が特定の経路で投与された後、一定時間内に血液中に吸収された毒物の相対量を表します。静脈内曝露中、AUC=X0/(Vd・Ke)=C0/Ke

動的平衡状態では、体内の毒の量 (D) と血液中の毒の濃度 (C) の比は、血液中の毒の濃度に基づいて毒が占めるべき体液の体積を表します。単位はLまたはL/kgで表します。実際の量を表すものではないため、毒物は広範囲に分布していると推測される

Vd=D（体内の毒の量）/C（血液中の毒の濃度）または Vd=D0(静脈内毒の量)/C0(ゼロ時点の毒血濃度)

Vd=血漿量。毒が血液中にのみ分布することを示します。

Vd = 体液の総量。毒物が体液中に均一に分布していることを示します。

Ｖｄ＞体液量は、多量の組織取り込みを示し、毒物は組織タンパク質に結合するか毒物に対して特別な親和性を有し、薬物は特定の組織に貯蔵される。

体内の毒が排除される速度を表し、単位時間当たりに体内で排除される毒の割合で表すことができ、単位はh^-1です。 Ke 値が大きいほど、除去速度が速いことを示します。 Ke が 0.5 h^-1 であれば、1 時間あたり 50% 除去できることになります。

単位時間内に体のすべての経路によって除去できる化学物質が占める血漿容積（見かけの分布容積の一部）、つまり、単位時間あたり何リットルの血液有毒物質が除去されるか、その単位は L/h またはU (h・kg)

毒が体に吸収され利用される程度を指します。経口バイオアベイラビリティとは、経口曝露後の AUC と毒物の静脈内注射後の AUC の比率をパーセントで表したものです。

F=(AUC po/AUC iv) ×100%

体内の毒物の動的な変化を定量的に分析できる

体内での吸収、分配、代謝、排泄のプロセスが同時に行われます。

実際には、これは吸収、分配率、除去率の代数値です。

時間-体積曲線に影響を与える主な要因

非静脈内曝露の時間対線量曲線

毒物への曝露から毒性の発現までの時間は、毒物の吸収と分布のプロセスを反映しています。

曝露後最大濃度に達するまでの時間

ピーク濃度が最小有害濃度を超えると、毒性作用が発生します。

有害な濃度を維持する時間は吸収率と排泄率に関係します

体内の毒素は有害な濃度以下に減少しましたが、まだ体から完全に除去されていません。長さは除去率に関係します。

シトクロム P-450 酵素系 (cytochromep450 酵素系) またはモノオキシゲナーゼ (モノオキシゲナーゼ) とも呼ばれます。

細胞の小胞体に存在し、平滑小胞体でより活性が高くなります。

タイプ

シトクロムP-450酵素系による酸化反応の特徴

シトクロム P-450 によって触媒される酸化反応の種類

ミクロソームのフラビン含有モノオキシゲナーゼ (FMO)

アルコール脱水素酵素 (ADH): 細胞質に存在し、肝臓、腎臓、肺に分布する亜鉛含有酵素

アルデヒドデヒドロゲナーゼ (ALDH): NAD を補因子として使用してアセトアルデヒドを酢酸に酸化します。

ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ

モリブドザイム

モノアミンオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼ

ペルオキシダーゼによって触媒される外因性化学物質の生体内変換には、ヒドロペルオキシドの還元と、脂質ヒドロペルオキシドを生成する他の基質の酸化（共酸化と呼ばれるプロセス）が含まれます。さまざまな組織や細胞に存在します。

エステル毒はエステラーゼによって加水分解されてアルコールと酸を生成します。

アミドはアミダーゼの触媒作用により酸とアミンに加水分解されます。

チオエステルはカルボン酸とチオールに分解されます。

血液や組織に豊富に含まれています。

触媒作用はエポキシドと水のトランス付加物からなり、水和生成物はトランス配置のオルトジオールです。

これは最も一般的に行われる第 II 相反応であり、UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ (UDPGT) によって触媒され、毒物の代謝 (解毒と活性化) において重要な役割を果たします。

ドナーは 3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホリル硫酸 (PAPS) で、硫酸転移酵素の作用により発がんに関連する硫酸エステルを生成します。

ROH PAPS → ROSO3H PAP

アセチル-CoAから第一級アミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基へのアセチル基の酵素的または非酵素的転移を伴う毒

肝臓はN-アセチル化の主要な臓器です

芳香族およびヒドラジンの一級アミノ基のアセチル化は、毒物の主要な生体内変化経路である

内因性基質のメチル化は正常な細胞制御に重要です

メチル化は有毒物質が結合する主な方法ではない

S-アデニンメチオニンから供給されるメチル基（SAM）

N-、O-、S-メチル化に分けられる

組み合わせによって形成された生成物の水溶性が低下し、一般に解毒効果が得られます。

意味

意義

GST 基板の共通点

AA と組み合わせると、カルボン酸と芳香族ヒドロキシルアミンの 2 種類の毒が存在します。

ATP、酢酸、補酵素A、およびグリコシドAA、グルチンAA、タウリンなどのアミノ酸の関与が必要です

毒は、特定の毒代謝酵素の合成と活性を増加させます。

単官能性誘導剤

二機能性誘導物質: TCDD はフェーズ I 酵素とフェーズ II 酵素を誘導します。

毒物は 1 つの経路のみで代謝され、代謝されて解毒されると、毒性の減少が引き起こされます。

代謝は複数の経路を介して行われますが、誘導されるのは 1 つの経路だけであり、誘導によって毒性が増強または低減される可能性があります。

誘導されたアイソザイムが化学物質の代謝に関与していない場合、誘導は化学物質の代謝に影響を与えません。

誘導により、酵素反応の立体化学的特異性が変化する可能性があります。

阻害剤は酵素の活性中心に結合します。

異なる毒が競合して同じ酵素活性中心を阻害する

酵素を破壊する

酵素合成を減らす

アロステリー

補因子の欠如

臭素化ベンゼンエポキシドの約 75% は GSH と結合し、硫化ブロモフェニル酸の形で排泄されます。

上記の形態では 45% のみが排泄されます。 GSH が枯渇すると、結合していないブロモベンゼン エポキシドと高分子の間の反応が促進され、毒性効果が生じます。