MindMap Gallery 液体制剂知识图谱
此思维导图使用EdrawMind绘制,全面展示了液体制剂的相关知识。它涵盖了液体制剂的概述、表面活性剂、增加药物溶解度的方法、液体制剂的辅料等多个方面。每个主要分支下又细分了多个子主题,详细阐述了液体制剂的分类、特点、应用以及相关的化学和物理原理。通过这张图,可以系统地理解和掌握液体制剂的相关知识,适用于药学领域的学习者和从业者。
Edited at 2023-02-06 10:15:29液体制剂
概述
液体制剂是指药物分散在适宜液体分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂
液体制剂的特点
液体制剂的优点
与固体制剂比较,液体制剂中的药物分散度大、吸收快,能迅速地发挥药效。
可减少药物的刺激性,如碘化物、水杨酸钠制成溶液剂可避免口服时由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激作用。
分剂量准确,服用方便,特别适合婴幼儿和老年患者
给药途径多,可以内服、外用,如用于皮肤、黏膜和人体腔道。
液体制剂的缺点
与固体制剂相比,液体制剂也存在一些问题,如贮存不方便,化学稳定性差;非均相液体制剂的物理稳定性难以保证。此外,液体制剂易发生霉变、酸败以及非水溶剂可产生毒副作用等。
液体制剂的分类
按分散系统分类
均相液体制剂
药物以分子或离子状态分散在分散介质中形成的透明溶液,是热力学稳定体系又分为
低分子溶液剂
也称溶液剂,由低分子药物形成的液体制剂
高分子溶液剂
又称亲水胶体溶液,由高分子化合物形成的液体制剂,其分子小于100nm
非均相液体制剂
按给药途径分类
内服液体制剂
外服液体制剂
液体制剂的质量要求
均相液体制剂应是澄明溶液,非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀。
口服的液体制剂应口感适宜,外用的液体制剂应无刺激性。
液体制剂应剂量准确、性质稳定,安全无毒,并具有一定的防腐能力,在保存和使用过程中不应发生霉变。
液体制剂包装容器应大小和形状适宜,方便患者使用和携带。
液体制剂的辅料
药用溶剂的种类和性质
药物溶剂的种类
极性溶剂
水
水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。 水的化学活性较有机溶剂强,能引起某些药物的水解,也容易霉变。
甘油
无水甘油有吸水性,对皮肤粘膜具有一定的刺激性,但含水10%的甘油则无刺激性,且对皮肤粘膜有保湿滋润延长局部药效等作用,含甘油30%以上具有防腐作用
二甲基亚砜DMSO
本品溶解范围广,一些难溶于水、乙醇、甘油、丙二醇的药物,往往可溶于本品,故有“万能溶剂”之称。 本品对皮肤有轻度刺激,但能促进药物透过皮肤和粘膜的吸收。当二甲基亚砜浓度为60%时,冰点为-80%,具有良好的防冻作用
半极性溶剂
乙醇
乙醇是常用的溶剂,可与水、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合。 含乙醇20%以上即具有防腐作用,40%以上则能抑制某些药物的水解。 但乙醇本身具有一定的生理活性,且具有易挥发、易燃烧等缺点。为防止乙醇挥发制剂应密闭保存。
丙二醇PG
药用丙二醇一般为1,2-丙二醇,毒性小,无刺激性,可作为口服,肌内注射的溶剂。丙二醇与水以一定比例混合,可延缓某些药物的水解,增加稳定性。丙二醇的水溶液可促进药物透过皮肤和粘膜吸收。
聚乙二醇PEG
分子量超过1000为半固体或固体,1000以下为液体。液体制剂常用低聚合度的PEG300-600,为无色透明的液体,可与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂任意比例混溶。本平对易水解的药物具有一定的稳定作用,用于外用制剂时有与甘油类似的保湿作用。
非极性溶剂
脂肪油
常用的非极性溶剂,能溶解油溶性药物,本品不能与水混溶,多用于外用液体制剂,如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品易氧化、酸败,遇碱易发生皂化反应而变质。
液体石蜡
饱和烷烃化合物 接触空气能被氧化。 本品分为轻质和重质两种,前者多用于外用制剂,后者多用于软膏剂和糊剂。
乙酸乙酯
在空气中氧化暴露易氧化,故使用时常加入抗氧剂
肉豆蔻酸异丙酯
药用溶剂的性质
介电常数
溶剂的介电常数是指将相反电荷在溶液中分开的能力,它反应溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂极性大,介电常数小的溶剂极性小。在极性溶剂中,极性大的溶质溶解度大(相似相溶)
溶解度参数
溶解度参数是指同种分子间的内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。溶解参数越大,极性越大。
液体制剂的常用附加剂
增溶剂
某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在水中的溶解度增大并形成溶液的过程称为增溶剂
助溶剂
一些难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等,以增加其在水中的溶解度而不降低药物的生物活性,此现象称为助溶。加入的第三种物质多为低分子化合物,称为助溶剂。
如难溶于水的碘可用碘化钾作助溶剂,与之形成络合物(KI2)使碘在水中的溶解度从1:2950增加到5%;咖啡因用苯甲酸钠作助溶剂形成苯甲酸钠咖啡因复盐,溶解度从1:50提高到1:1.2;茶碱用乙二胺助溶形成分子缔合物氨茶碱,溶解度从5%提高到20%
潜溶剂
当混合溶剂中的各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单一溶剂中的溶解度都大,而且出现极大值,这种现象称为潜溶。该混合溶剂称为潜溶剂
防腐剂
防腐剂是指能够抑制微生物生长繁殖的物质
防腐措施
减少或防止环境污染
严格控制溶剂和辅料的质量标准
添加防腐剂
防腐剂的质量要求
理化性质与抗微生物性质稳定,不与制剂成分相互作用,不受温度、ph的影响
在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性,内服应无特殊臭味
能够溶于制剂并达到抑菌的有效浓度
抑菌谱广,对大多数微生物有较强的抑制作用等。
常用的防腐剂
羟苯烷基酯类:即对羟基苯甲酸酯类,商品名为尼泊金类,在酸性、中性溶液中有效,其在酸性溶液中作用较强,在弱碱性溶液中较弱,这是因为酚羟基解离所致(起防腐作用的是未解离的分子)
本类防腐剂混合使用有协同作用,通常是羟苯乙酯与羟苯丙酯(1:1)或羟苯乙酯与羟苯丁酯(4:1)合用,用量一般为0.01%-0.25%。
本品与聚山梨酯类、聚乙二醇等配伍时产生络合作用,虽然能增加其在水中的溶解度,但因游离浓度减少而使抑菌效力降低,所以在含聚山梨酯类或聚乙二醇的药液中不宜选用本类防腐剂。本品适用于内服液体制剂。
矫味剂
甜味剂
芳香剂
胶浆剂
泡腾剂
着色剂
着色剂能改善制剂的外观颜色,可用来识别制剂的品种、区分应用方法和减少患者对服药的排斥感,提高患者的顺应性。
天然色素
人工合成色素
其他附加剂
乳剂
混悬剂
混悬剂是指难溶性固体原料药物以微粒状态分散于液体分散介质中形成的非均相的液体制剂。混悬剂中的药物微粒粒径一般为0.5~10微米。
适合制备成混悬剂的情况
将难溶性药物制成液体制剂时
药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时
两种溶液混合时,药物的溶解度降低而析出固体药物时
为了使用药物产生缓释作用时
为了安全起见,剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
混悬剂的质量要求
药物本身化学性质稳定,在使用或贮存期间含量符合要求
根据用途不同,混悬剂中的微粒大小应有不同要求
粒子的沉降速度应很慢,沉降后不应有结块现象,轻摇后应迅速均匀分散
混悬剂应有一定的黏度
外用混悬剂应容易涂布
在使用的时候应无不适感或刺激性
混悬剂的物理稳定性
混悬粒子的沉降速度
由strokes定律可以看出,微粒的沉降速度与微粒半径的平方、微粒与分散介质的密度差成正比,与分散介质的黏度成反比。
减小微粒半径,使固体药物微粉化,细小微粒由于布朗运动而沉降缓慢,可长时间悬浮在分散介质中,保持混悬状态
加入高分子助悬剂,增加分散介质的黏度,减小微粒与分散介质间的密度差,疏水性药物微粒因吸附助悬剂分子还可以增加亲水性。
微粒的荷电和水化
絮凝和反絮凝
絮凝
降低电位,减小微粒间电荷的排斥力
混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态有以下特点:微粒沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大且疏松,经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。一般控制电位为20~25mV使其恰好能产生絮凝作用。
反絮凝
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使电位升高到50~60mV,使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝,加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂与絮凝剂所用的电解质相同。
微粒长大
分散相的浓度和温度
高分子溶液剂与溶胶剂
高分子溶液剂(均相,属于热力学稳定体系)
但二者分散相质点大小1~100nm, 都属于胶体分散体系
高分子溶液的性质
和珅年年来搅局
荷电性
渗透压
黏度与分子量
聚结特性
胶凝性
高分子溶液的制备
先进行有限溶胀后进行无限溶胀
溶胶剂(非均相,属于热力学不稳定体系)
溶胶剂是指疏水性固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系,又称疏水胶体
溶胶剂的构造和性质
溶胶剂的双电层构造
溶胶剂的性质
光学性质
丁达尔效应
电学性质
双电层结构(是其稳定性的主要因素)。在电场的作用下胶粒或分散介质产生移动,产生电位差,这种现象称为界面动电现象。溶胶的电泳现象就是界面动电现象所引起的。
动力学性质
布朗运动
稳定性
溶胶剂属于热力学不稳定体系,主要表现为聚结不稳定性和动力不稳定性
溶胶剂的制备
分散法
机械分散法
胶溶法
超声分散法
凝聚法
物理凝聚法
化学凝聚法
增加药物溶解度的方法
溶解度是反映药物溶解度的重要指标,是指在一定温度下(气体在一定温度和压力下),药物在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大量。)
影响药物溶解度的因素
温度
取决于溶解过程时吸热还是放热
药物分子结构与溶剂
药物在溶剂中的溶解度是药物分子和溶剂分子之间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力,则药物溶解度小,反之则溶解度大,即相似相溶。
粒子大小
晶型
pH
同离子效应
增加药物溶解度的方法
加入增溶剂
加入助溶剂
可可豆碱难溶于水,加入水杨酸钠可增大其在水中溶解度;
阿司匹林与枸橼酸钠(或酒石酸钠)经复分解反应生成溶解度更大的乙酰水杨酸钠;
难溶于水的碘加入适量碘化钾,可配成含碘5%的水溶液等。
使用潜溶剂
甲硝锉在水中的溶解度为10%(W/V),若使用水-乙醇混合溶剂,溶解度提高五倍
苯巴比妥难溶于水,制成纳盐虽能溶于水,但因水解而沉淀变色,若用聚乙二醇与水的混合溶剂,溶解度增加而且稳定,而制成注射剂使用。
制成可溶性盐
引入亲水基团
其他方法
选择合适的晶型:无定型>无水型>水合物
表面活性剂
使液体表面张力降低的性质称为表面活性,表面活性剂是指一类具有很强的表面活性,加入少量就能使液体的表面张力显著降低的物质。
表面活性剂的分类
离子型表面活性剂
阴离子型表面活性剂
高级脂肪酸盐
属于肥皂类,本品具有一定刺激性,一般只用于外用制剂。
硫酸酯盐
硫酸化油
高级脂肪醇硫酸酯类
十二烷基硫酸钠(月桂醇硫酸钠)常用作O/W型乳剂的乳化剂
十六烷基硫酸钠(鲸蜡醇硫酸钠)
十八烷基硫酸钠(硬脂醇硫酸钠)
本品的乳化性能很强,且较肥皂类表面活性剂稳定,但对黏膜有一定的刺激性,主要在外用软膏剂中用作乳化剂。
磺酸盐
因为磺酸盐不是酯,在酸性条件下不水解,所以在酸性水溶液中及遇热时较稳定。其渗透力强、易起泡、去污力好,为优良的洗涤剂。
牛磺胆酸钠等胆盐亦属于此类表面活性剂,胆盐在消化道中大量分泌,可以作为胃肠道中脂类物质的乳化剂和增溶剂,胆盐能促进某些药物的口服吸收。
阳离子型表面活性剂
该类表面活性剂的阳离子亲水基团与疏水基团相连,荷正电,又称为阳性皂。医药上常用季铵型阳离子表面活性剂水溶性好,在酸性和碱性溶液中均较稳定,虽具有增溶、乳化、分散等作用,但因毒性大,一般不用于药物制剂的辅料,主要用于外用消毒、灭菌等。
常用的阳离子吧型表面活性剂有苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)、杜米芬(消毒宁)以及消毒净等
两性离子型表面活性剂
ph在等电点以上则呈阴离子型表面活性剂的性质,有很好的起泡、去污作用。在等电点以下则呈阳离子型表面活性剂的性质,具有很强的杀菌性。
天然的两性离子型表面活性剂
常用的为卵磷脂,它是目前制备静脉注射用乳剂的常用乳化剂,也是制备脂质体的主要辅料。
合成的两性离子型表面活性剂
非离子型表面活性剂
多元醇型
脂肪酸山梨坦,即脱水山梨醇脂肪酸酯,商品名为司盘
司盘20
月桂山梨坦
司盘60
硬脂山梨坦
司盘80
单油酸山梨坦
亲油性强,用作W/O型乳剂乳化剂或O/W乳剂的辅助乳化剂
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,即聚山梨酯,商品名为吐温
吐温20
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯
吐温60
聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯
吐温80
聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
吐温85
聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯
水溶性表面活性剂,常用作增溶剂和O/W型乳剂的乳化剂
聚乙二醇
聚氧乙烯脂肪醇醚
聚氧乙烯脂肪酸酯
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物
也称作泊洛沙姆,商品名为普朗尼克
普朗尼克188作为一种O/W型乳剂的乳化剂,毒性小、刺激性小、不易引起过敏反应,可用于制备静脉注射用乳剂。
表面活性剂的性质
表面活性
形成胶束
表面活性剂在界面上的吸附达到饱和后,增加的表面活性剂分子进入进入溶液内部,分子缔合后成为亲水基团向外,疏水基团向内的胶态聚集体,称胶团或胶束。
表面活性剂在溶液中形成胶束的最低浓度是临界胶束浓度CMC
亲水基相同的表面活性剂同系物,疏水基团越大,则越易缔合形成胶束,CMC越小。
温度对表面活性剂溶解特性的影响
krafft点
离子型表面活性剂的特征值
在温度较低时,离子型表面活性剂在水中溶解度随温度升高而缓慢增加,但当温度升高至某一温度之后,溶解度急剧增加,该温度称为Krafft点,其对应的溶解度即为该温度的临界胶束浓度(krafft点是表面活性剂应用的温度下限。)
起昙和昙点
聚氧乙烯型非离子型表面活性剂的溶解度,开始可随温度升高而增大,当温度升高至某一值时,溶解度急剧下降,表面活性剂析出,溶液出现浑浊,甚至出现分层,这种由清变浊的现象叫做起昙,此时的温度称为浊点或昙点。
司盘没有昙点,吐温有,但是某些含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂如泊洛沙姆在常压下观察不到起昙现象
亲水亲油平衡值HLB
表面活性剂分子中亲水基团与亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值 HLB值(数大亲水小亲油)
离子型表面活性剂HLB值1-40,非离子型表面活性剂HLB值0-20.表面活性剂的HLB值越大,亲水性越强;HLB值越低,亲油性越强。
亲水亲友平衡值 数大亲水小亲油 15以上可增溶 7到9作润湿剂 8前8后各不同 油包水来水包油
表面活性剂的生物学性质
对药物吸收的影响
表面活性剂与蛋白质的相互作用
表面活性剂的毒性与溶血性
一般以阳离子表面活性剂的毒性最大,其次为阴离子,而非离子的毒性最小,两性离子型小于阳离子型。表面活性剂的毒性与使用途径有关,静脉给药的毒性大于口服给药的毒性。
阴离子型和阳离子型表面活性剂均具有较强的溶血作用,非离子型也有溶血作用,但较轻微
表面活性剂的刺激性
表面活性剂在药剂学中的应用
增溶作用
当表面活性剂的浓度达到CMC后形成胶束,一些难溶性药物在胶束中的溶解度增加,这种作用称为增溶,起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。
具有相同非极性基团的各类表面活性剂对烃类与极性有机物的增溶次序:非离子型>阳离子型表面活性剂>阴离子表面活性剂(因为非离子型表面活性剂的CMC小,而离子型表面活性剂除了CMC较大以外,形成的胶束结构也较为松散。)
乳化作用
一般来说,HLB值为8~16的表面活性剂可用作O/W型乳剂的乳化剂,HLB值为3~8的表面活性剂可用作W/O型乳剂的乳化剂。实际应用中还经常使用复合乳化剂,其效果往往好于单一乳化剂。
润湿作用
促进液体在固体表面铺展或渗透的作用称为润湿。非离子型表面活性剂有较好地润湿效果,且碳氢链较长对固体药物的吸附作用更强,而阳离子表面活性剂的润湿效果较差。
起泡和消泡作用
去污作用
去污剂的最适HLB值为13~16去污能力以非离子型表面活性剂最强,其次是阴离子型表面活性剂。
常用的去污剂有油酸钠或其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠和烷基硫酸钠等。
消毒和杀菌作用
大多数阳离子型、两性离子型表面活性剂均可用作消毒剂,少数阴离子型表面活性剂也有类似的作用。如苯扎溴铵为一种常见的广谱杀菌剂,皮肤消毒可用0.5%的醇溶液,局部湿敷和器械消毒则分别用0.02%和0.05%的水溶液。
低分子溶液剂
低分子溶液剂是指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成均相的可供内服或外用的液体制剂。
溶液剂
溶液剂是指原料药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂
溶液剂的制备方法
溶解法
将药物直接溶于溶剂,制备过程包括药物的称量、溶解、过滤、质量检查、包装等步骤
稀释法
先将药物制成高浓度溶液。再用溶剂稀释至所需浓度即得。
芳香水剂
芳香水剂是指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液,称为浓芳香水剂。芳香挥发性药物多数为挥发油。
糖浆剂
糖浆剂是指含有原料药物的浓蔗糖水溶液,供口服用。纯蔗糖的饱和水溶液浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g),称为单糖浆或糖浆。
糖浆剂的质量要求
糖浆剂的含糖量应不低于45%(g/ml)
糖浆剂中可添加适宜的附加剂。羟苯酯类的用量不得超过0.05%,山梨酸和苯甲酸的用量不超过0.3%。单糖浆和矫味糖浆,除了提供制备含药糖浆外,还可用作矫味剂和助悬剂。药物糖浆用于疾病的治疗。
糖浆剂的制备方法
溶解法
热溶法
将蔗糖溶于沸纯化水中,继续加热使其全溶。降温后加入其他药物,搅拌溶解、过滤,再通过过滤器加纯化水至全量,分装,即得。
冷溶法
将蔗糖溶于冷纯化水或含药的溶液中制备糖浆剂的方法。但制备时间较长并容易污染微生物
混合法
将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。这种方法适用于制备含药糖浆剂。混合法的优点是方法简便、灵活,可大量配制。一般含药糖浆的含糖量较低要注意防腐。
理想的溶剂应满足
化学性质稳定,不与药物发生化学反应,不影响主药的含量测定
对药物具有较好的溶解性和分散性
无刺激性、毒性小、价格低廉,并具备一定的防腐能力