MindMap Gallery 毒理学基础第四章
毒理学基础第四章毒作用机制思维导图,如组蛋白是真核生物细胞染色体中与DNA 结合的一类小分子碱性蛋白质,是核小体的重要组成部分。
Edited at 2023-10-30 10:41:10Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Einhundert Jahre Einsamkeit ist das Meisterwerk von Gabriel Garcia Marquez. Die Lektüre dieses Buches beginnt mit der Klärung der Beziehungen zwischen den Figuren. Im Mittelpunkt steht die Familie Buendía, deren Wohlstand und Niedergang, interne Beziehungen und politische Kämpfe, Selbstvermischung und Wiedergeburt im Laufe von hundert Jahren erzählt werden.
Projektmanagement ist der Prozess der Anwendung von Fachwissen, Fähigkeiten, Werkzeugen und Methoden auf die Projektaktivitäten, so dass das Projekt die festgelegten Anforderungen und Erwartungen im Rahmen der begrenzten Ressourcen erreichen oder übertreffen kann. Dieses Diagramm bietet einen umfassenden Überblick über die 8 Komponenten des Projektmanagementprozesses und kann als generische Vorlage verwendet werden.
毒作用机制
毒物的ADME过程
毒物在体内转运和转化
毒物的吸收和进入体循环前的消除
毒物吸收率与其在吸收表面的浓度有关,主要取决于暴露速率及化学物的溶解度
不同接触途径的吸收速率由高至低依次为静脉注射、吸入、肌内注射、腹腔注射、皮下注射、经口、皮内注射
从血液循环进入靶部位
促进毒物分布到靶部位的机制
毛细血管内皮的多孔性
专一化的膜转运
细胞器内蓄积
可逆性细胞内的结合
妨碍毒物分布到靶部位的机制
血浆蛋白的结合
专一化屏障
贮存部位的分布
与细胞内结合蛋白结合
从细胞内排出
排泄与重吸收
排泄是指毒物及其代谢产物从血液中消除并返回环境的过程,是物理机制
从乳汁排泄
从胆汁胶团和磷脂囊泡结合从胆汁排泄
从肠道排泄
增毒与解毒作用
增毒作用
毒物在体内经生物学转化形成的终毒物的过程
亲电子剂
插入一个氢原子
共轭双键形成
化学键异裂产生阳离子亲电子剂
自由基
是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段,常见的自由基有:羟自由基NO· )、超氧阴离子自由基( O2-• )、过氧自由基( ROO• )、氯离子自由基( Cl• )和一氧化氮分子自由基(NO•
通过接受一个电子形成自由基
亲核毒物在过氧化物酶催化作用下丢失一个电子而形成自由基
电子向分子转移引起的还原性键均裂过程也可产生自由基
亲核物的形成
是毒物增毒中作用较少见的机制
苦杏仁、丙烯腈环、硝普钠经转化可形成氰化物
二卤甲烷经过氧化脱卤形成CO
由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成硒化氢
活性氧化还原反应物
解毒作用
消除或阻止终毒物生成的生物转化过程
无功能基团毒物的解毒
亲核物的解毒
亲电子剂的解毒
自由基的解毒
蛋白质毒素的解毒
解毒过程失效
毒物接触剂量超过机体解毒能力
偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活
某些结合反应可被逆转
解毒过程有时产生潜在有害副产物
靶分子的反应
终毒物与靶分子反应类型
非共价结合:非极性交互作用或非共价结合键能相对较低,通常是可逆的
共价结合
软亲电子剂容易与软亲核物(二者均具有较低的电荷半径比)反应,而硬亲电子剂容易与硬亲核物(较高的电荷半径比)反应
中性自由基:如HO• NO2 和 Cl3C
去氢反应
自由基迅速引起内源性分子去氢并生成新的内源性自由基
电子转移
酶促反应
少数病毒通过酶促反应作用于靶蛋白
终毒物对靶分子的有害影响
毒物对靶分子的影响主要包括两种机制
引起靶分子功能失调
破坏靶分子结构
靶分子功能失调
某些毒物模拟内源性配体,活化靶分子,更多时候则是抑制
毒素与蛋白作用通过改变其结构构型使蛋白质功能受损
毒物可以干扰DNA 的模版功能
靶分子的结构破坏
毒物通过与内源性分子形成化合物,发生交联和断裂引起内源性分子初级结构改变
某些靶分子在毒物的作用下发生自发性降解
毒物可以使DNA 链断裂
新抗原形成
毒物毒作用的表现遗传机制
DNA甲基化
DNA甲基化是 DNA 一种天然修饰方式
DNA甲基化异常与外源化学物毒性作用
重金属
多环芳烃
环境内分泌干扰物
其他环境化学物
组蛋白修饰
组蛋白是真核生物细胞染色体中与DNA 结合的一类小分子碱性蛋白质,是核小体的重要组成部分
组蛋白修饰异常与外源化学物毒性作用
环境重金属
有机污染物
电离辐射
染色质重塑
当基因活化和转录时染色质发生去凝集、核小体变成开放式疏松结构,是转录因子更易接近并与核小体DNA 结合,从而对基因转录进行调控
染色质重塑异常与外源化学物毒性作用
非编码RNA
指不编码蛋白质的
miRNA
IncRNA
circRNA
非编码RNA 表达异常与外源化学物毒性作用
miRNA表达改变
表达谱改变
早起改变
剂量— 反应关系
相对特异性
双重作用
IncRNA与 circRNA 表达改变
非编码RNA对靶基因调控作用
修复障碍
损伤修复机制
分子修复
蛋白质修复
脂质修复
DNA修复
细胞修复
组织修复
细胞凋亡
细胞增殖
细胞外基质的代替
修复障碍及其引起的毒作用
修复障碍
修复障碍引起的毒性
炎症
细胞与介质
ROS和 RNS
坏死
纤维化
致癌作用
细胞调节功能障碍
热应激
应激原—热休克蛋白HSP—多种应激原能导致蛋 白质变性
氧化应激
其应激原主要为自由基、活性氧(ROS)或活性 氮(RNS)
ROS和RNS是机体防御系统的重要的一环
体内多种免疫细胞具有杀伤肿瘤细胞的作用
ROS和RNS直接或间接参与体内解毒作用
ROS参与细胞信号传导和基因表达的调控作用
ROs通过下列机制使细胞凋亡
线粒体机制
过量ROS通过激活内质网应激信号通路,启动细 胞凋亡程序
缺氧应激
细胞和组织为适应低氧压力而诱导血管生成、铁 代谢和糖代谢相关基因表达,以维持细胞增殖和 存活
Ca2 、NO、CO都在低氧信号转导过程中发挥 重要作用
关键分子是缺氧诱导因子1
内质网应激
内质网受损,需要加工和包装的蛋白质合成增加 时引起内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR); PERK通路;IRE1通路;ATF6通路
遗传毒性应激
遗传毒性致癌剂和致突变物
紫外线和放射性核素
大多数化疗物质
正常生命过程中产生的某些代谢产物
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK说)途径是主要信 号传导途径之一
细胞调节功能障碍
基因表达调节障碍
基因转导调节障碍
信号转导调节障碍
细胞外信号产生的调节障碍
细胞瞬息活动的调节障碍
电可兴奋细胞的调节障碍
神经递质浓度
受体功能
细胞内信号转导
信号终止过程
其他细胞活动的调节障碍
细胞稳态失调
ATP耗竭
细胞内Ca2 持续升高
ROS与RNS过度产生一些毒物
细胞稳态失调各要素的相互关系及其后果